Seguridad de Xeomin para la espasticidad de las extremidades inferiores en pacientes con esclerosis múltiple

Diseño general: Treinta pacientes con EM, hombres o mujeres, de 18 a 70 años de edad, ya sea de tipo recurrente o progresivo, se evaluarán en un ensayo de tratamiento prospectivo que compare la marcha antes y después de las inyecciones de Xeomin.

Población de pacientes: Los pacientes incluidos deben tener espasticidad equinovaro funcionalmente significativa principalmente en una extremidad inferior; la espasticidad funcionalmente significativa se define como la espasticidad que afecta la marcha durante la observación o durante una caminata de 25 pies, que causa caídas o que conduce a complicaciones ortopédicas secundarias, como genu recurvatum o dolor en la parte baja de la espalda o la cadera. Los pacientes deben ser ambulatorios, con enfermedad estable.

Selección de dosis: Se inyectará una dosis de 200 unidades a 400 unidades de Xeomin mediante una técnica guiada por EMG en los músculos correspondientes de la pierna afectada. Estos músculos pueden incluir gastrocnemio y sóleo, tibial posterior u otros músculos según lo determine el examinador. La dosis administrada será determinada por el inyector cegado en función de la determinación de la masa muscular y el grado de espasticidad Cegamiento: los investigadores estarán cegados a la medicación utilizada durante el estudio. El sitio aleatorizará a los sujetos de forma 1:1 mediante el uso de un delegado de sitio no cegado.

Cumplimiento de leyes y reglamentos: este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los reglamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. las leyes federales.

Evaluaciones del estudio: después de obtener el consentimiento informado y completar las mediciones de detección, los pacientes regresarán a las 4 semanas para recibir la inyección para las evaluaciones de eficacia primaria y secundaria. Se realizarán evaluaciones adicionales a las 6 y 12 semanas para determinar la duración del efecto de Xeomin para evaluaciones de eficacia secundaria.

La terapia concomitante incluye cualquier medicamento recetado o de venta libre que tome el paciente en cualquier momento desde la selección hasta la última visita del estudio. Todos los medicamentos concomitantes deben informarse al investigador y registrarse.

A los pacientes inscritos en el estudio se les permitirá tomar todos los medicamentos con la excepción de los siguientes

• Metilprednisolona dentro de los 30 días anteriores a la selección
• Inyección de cualquier toxina botulínica en los últimos 6 meses (180 días)

Durante el estudio, los pacientes podrán recibir cualquier tratamiento que el investigador considere necesario para el control de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes que requieran el inicio de terapias excluidas serán descontinuados del estudio y los datos no se utilizarán con fines estadísticos.

Evaluaciones de estudio:

Los pacientes deben firmar un formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación o medición de detección. Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión para ser aleatorizados. La información sobre los pacientes que hayan dado su consentimiento y que no sean aleatorizados posteriormente se mantendrá en la carpeta reglamentaria.

MEDIDAS DE SEGURIDAD

Las evaluaciones de seguridad consistirán en monitorear y registrar eventos adversos (AA) y eventos adversos serios (SAE). Todos los SAE se informarán a FDA Med Watch dentro de las 48 horas hábiles posteriores a la notificación en el sitio de dicho SAE. Para este protocolo, un SAE grave se definirá como cualquier EA que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios:

• Fatal (es decir, el AE realmente causa o conduce a la muerte)
• Amenazante para la vida (es decir, el EA en la opinión del investigador, colocando al paciente en riesgo inmediato de muerte)
• Requiere o prolonga la hospitalización
• Da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa (es decir, el EA da como resultado una interrupción sustancial de la capacidad del paciente para llevar a cabo las funciones normales de la vida)
• Una anomalía congénita/defecto de nacimiento en un recién nacido/niño nacido de una madre expuesta al producto en investigación
• Considerado un evento médico importante por el investigador (p. ej., puede poner en peligro al paciente o puede requerir una intervención médica/quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados anteriormente)

El sistema de notificación de eventos adversos de la FDA Med Watch es un sistema de notificación para profesionales de la salud

MÉTODOS ESTADÍSTICOS Y DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Se proporcionará una descripción detallada de la metodología estadística en el plan de análisis estadístico (SAP) que puede desviarse del análisis descrito en el protocolo; sin embargo, cualquier desviación sustancial del protocolo se detallará en una enmienda al protocolo.

Descripción de puntos finales

• Criterio de valoración principal Cambio medio desde la visita de inyección hasta la semana 6 en la puntuación de Ashworth modificada entre el grupo de Xeomin y el de placebo

• Criterios de valoración secundarios

  • Cambio medio desde la visita de inyección hasta la semana 6 en la escala de impacto de la esclerosis múltiple (MSIS-29) Puntuaciones físicas y psicológicas entre el grupo de Xeomin y el de placebo
  • Cambio medio desde la visita de inyección hasta la semana 6 en T25FW entre el grupo de Xeomin y el de placebo.
  • Impresión global del cambio del paciente (PGIC) entre el grupo de Xeomin y el de placebo
  • Impresión clínica global del cambio entre el grupo de Xeomin y el de placebo
  • Cambio medio desde la visita de inyección hasta la semana 6 en la escala de dolor de Likert entre el grupo de Xeomin y el de placebo
  • Cambio medio desde la visita de inyección hasta la semana 6 en MSWS-12 entre el grupo de Xeomin y el de placebo.

Demografía y características basales de la enfermedad

• Las características demográficas y de referencia se presentarán de forma descriptiva (es decir, la media, la desviación estándar, la mediana, el rango) y se analizarán con los métodos estadísticos adecuados según la distribución y el tipo de datos.

Eficacia

• Población de análisis La población por intención de tratar se define como todos los sujetos que reciben al menos 1 dosis del tratamiento del estudio y que proporcionan una evaluación de la eficacia.
• Métodos generales de análisis Se proporcionarán estadísticas descriptivas para todos los criterios de valoración de la eficacia. Se presentará una prueba bilateral, un valor de p y un intervalo de confianza para el análisis en general.
• Análisis del criterio de valoración principal El criterio de valoración principal es el cambio medio desde la visita de inyección hasta la semana 6 en la puntuación de Ashworth modificada. Se utilizará una prueba T de dos muestras para comparar la diferencia de tratamiento entre Xeomin y el grupo placebo. Si los datos no se distribuyen normalmente, se utilizará la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para el análisis.
• Análisis de criterios de valoración secundarios Se calculará el cambio porcentual desde la visita de inyección hasta la semana 6 para el criterio de valoración principal. Se analizará de manera similar al criterio de valoración principal. Para los criterios de valoración secundarios MSIS 29, T25FW, escala de dolor de Likert y MSWS-12, se utilizará un enfoque estadístico similar al descrito para el criterio de valoración principal para evaluar los cambios medios desde la visita de inyección hasta la semana 6 en cada una de las escalas entre los grupos de tratamiento.

La impresión global de cambio del paciente (PGIC) y la impresión clínica global de cambio se analizarán mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Seguridad

• Población de análisis La población de seguridad se define como todos los sujetos que reciben al menos 1 dosis del tratamiento del estudio.

Se enumerarán los eventos adversos. Los EA graves también se incluirán en la lista.

Consideraciones sobre el tamaño de la muestra Según un estudio observacional, los pacientes que usaron Xeomin tuvieron una mejora del 50 % en la escala de Ashworth. Un tamaño de muestra de 15 pacientes por grupo proporcionará una potencia del 80 % para detectar una diferencia de tratamiento del 50 % con un nivel de significancia bilateral de 0,05 utilizando una prueba de chi-cuadrado.