Veiligheid van Xeomin voor spasticiteit van de onderste ledematen bij patiënten met multiple sclerose

Algehele opzet: Dertig patiënten met MS, mannelijk of vrouwelijk, in de leeftijd van 18-70 jaar, ofwel recidiverend ofwel progressief, zullen worden geëvalueerd in een prospectief behandelingsonderzoek waarin het looppatroon voor en na injecties met Xeomin wordt vergeleken.

Patiëntenpopulatie: De geïncludeerde patiënten moeten functioneel significante equinovarus-spasticiteit hebben in voornamelijk één onderste extremiteit; functioneel significante spasticiteit wordt gedefinieerd als spasticiteit die het lopen belemmert tijdens observatie of tijdens een wandeling van 7,5 meter, vallen veroorzaakt of leidt tot secundaire orthopedische complicaties zoals genu recurvatum of pijn in de lage rug of heup. De patiënten moeten ambulant zijn, met een stabiele ziekte.

Dosisselectie: Een dosis van 200 eenheden tot 400 eenheden Xeomin zal worden geïnjecteerd door EMG-geleide techniek in de juiste spieren in het aangedane been. Deze spieren kunnen gastrocnemius en soleus, tibialis posterior of andere spieren omvatten, zoals bepaald door de onderzoeker. De toegediende dosis wordt bepaald door de geblindeerde injector op basis van de bepaling van de spiermassa en de mate van spasticiteit. Site zal onderwerpen op een 1:1 manier randomiseren door gebruik te maken van een niet-geblindeerde site-afgevaardigde.

Naleving van wet- en regelgeving: Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de voorschriften van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), de International Conference on Harmonization (ICH) E6 Guideline for Good Clinical Practice (GCP) en toepasselijke lokale, staats- en federale wetten.

Studiebeoordelingen: nadat geïnformeerde toestemming is verkregen en screeningmetingen zijn voltooid, zullen de patiënten na 4 weken terugkomen voor injectie voor primaire en secundaire evaluaties van de werkzaamheid. Aanvullende evaluaties na 6 en 12 weken zullen worden uitgevoerd om de duur van het effect van Xeomin te bepalen voor secundaire werkzaamheidsevaluaties.

Gelijktijdige therapie omvat elk recept of vrij verkrijgbare preparaten die door de patiënt worden ingenomen op elk moment vanaf de screening tot en met het laatste studiebezoek. Alle gelijktijdige medicatie moet aan de onderzoeker worden gemeld en geregistreerd.

Patiënten die deelnemen aan de studie mogen alle medicatie gebruiken, met uitzondering van de volgende

• Methylprednisolon binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening
• Injectie van botulinumtoxine in de afgelopen 6 maanden (180 dagen)

Tijdens het onderzoek mogen patiënten elke behandeling krijgen die de onderzoeker nodig acht voor de behandeling van de ziekte. Patiënten die een start van uitgesloten therapieën nodig hebben, zullen echter uit de studie worden gehaald en de gegevens zullen niet voor statistische doeleinden worden gebruikt.

Studiebeoordelingen:

Patiënten moeten het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen voordat er screeningevaluaties of metingen worden uitgevoerd. Patiënten moeten voldoen aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria om gerandomiseerd te worden. Informatie over toestemming gegeven patiënten die vervolgens niet worden gerandomiseerd, wordt bewaard in de regelgevende map.

VEILIGHEIDSMAATREGELEN

Veiligheidsbeoordelingen zullen bestaan ​​uit het monitoren en vastleggen van ongewenste voorvallen (AE's) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's). Alle SAE's zullen binnen 48 werkuren na kennisgeving van een dergelijke SAE aan de FDA Med Watch worden gerapporteerd. Voor dit protocol wordt een ernstige SAE gedefinieerd als elke AE die aan een van de volgende criteria voldoet:

• Dodelijk (d.w.z. de AE ​​veroorzaakt of leidt daadwerkelijk tot de dood)
• Levensbedreigend (d.w.z. de AE ​​volgens de onderzoeker, waardoor de patiënt onmiddellijk het risico loopt te overlijden)
• Ziekenhuisopname vereist of verlengt
• Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid (d.w.z. de AE ​​resulteert in een substantiële verstoring van het vermogen van de patiënt om normale levensfuncties uit te voeren)
• Een aangeboren afwijking/geboorteafwijking bij een pasgeborene/zuigeling geboren uit een moeder die is blootgesteld aan het onderzoeksproduct
• Beschouwd als een belangrijke medische gebeurtenis door de onderzoeker (kan bijvoorbeeld de patiënt in gevaar brengen of kan medische/chirurgische interventie vereisen om een ​​van de hierboven genoemde uitkomsten te voorkomen)

Het FDA-rapportagesysteem voor ongewenste voorvallen Med Watch is een rapportagesysteem voor gezondheidswerkers

STATISTISCHE METHODEN EN BEPALING VAN DE STEEKPROEFGROOTTE Een gedetailleerde beschrijving van de statistische methodiek zal worden gegeven in het statistisch analyseplan (SAP) dat kan afwijken van de analyse beschreven in het protocol; substantiële afwijkingen van het protocol zullen echter worden beschreven in een protocolamendement.

Beschrijving van eindpunten

• Primair eindpunt Gemiddelde verandering van injectiebezoek tot week 6 in de gewijzigde Ashworth-score tussen Xeomin versus placebogroep

• Secundaire eindpunten

  • Gemiddelde verandering van injectiebezoek tot week 6 op Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) Fysieke en psychologische scores tussen Xeomin versus placebogroep
  • Gemiddelde verandering van injectiebezoek tot week 6 in T25FW tussen Xeomin versus Placebo-groep.
  • Patiënt globale indruk van verandering (PGIC) tussen Xeomin versus placebogroep
  • Klinische globale indruk van verandering tussen Xeomin versus placebogroep
  • Gemiddelde verandering van injectiebezoek tot week 6 op Likert-pijnschaal tussen Xeomin versus placebogroep
  • Gemiddelde verandering van injectiebezoek tot week 6 in MSWS-12 tussen Xeomin versus placebogroep.

Demografie en basislijn ziektekenmerken

• Demografische en basislijnkenmerken zullen beschrijvend worden gepresenteerd (d.w.z. gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, bereik) en geanalyseerd met geschikte statistische methoden, rekening houdend met de distributie en het type gegevens.

Doeltreffendheid

• Analysepopulatie De Intent-to-Treat-populatie wordt gedefinieerd als alle proefpersonen die ten minste 1 dosis onderzoeksbehandeling krijgen en die de werkzaamheid beoordelen.
• Algemene analysemethoden Er zullen beschrijvende statistieken worden verstrekt voor alle werkzaamheidseindpunten. Een tweezijdige test, p-waarde en betrouwbaarheidsinterval zullen worden gepresenteerd voor analyse in het algemeen.
• Primaire eindpuntanalyse Het primaire eindpunt is de gemiddelde verandering van het injectiebezoek tot week 6 in de gewijzigde Ashworth-score. Er zal een T-test met twee steekproeven worden gebruikt om het behandelingsverschil tussen de Xeomin- en de placebogroep te vergelijken. Als de gegevens niet normaal verdeeld zijn, wordt de rangsomtest van Wilcoxon gebruikt voor de analyse.
• Secundaire eindpuntanalyse Procentuele verandering van injectiebezoek tot week 6 wordt berekend voor het primaire eindpunt. Het zal op dezelfde manier worden geanalyseerd als dat voor het primaire eindpunt. Voor secundaire eindpunten MSIS 29, T25FW, Likert-pijnschaal en MSWS-12 zal een vergelijkbare statistische benadering worden gebruikt als beschreven voor het primaire eindpunt om de gemiddelde veranderingen vanaf het injectiebezoek tot week 6 in elk van de schalen tussen behandelingsgroepen te beoordelen.

Patiënt globale impressie van verandering (PGIC) en klinische globale impressie van verandering zullen worden geanalyseerd met behulp van de Wilcoxon's rank sum test.

Veiligheid

• Analysepopulatie De veiligheidspopulatie wordt gedefinieerd als alle proefpersonen die ten minste 1 dosis onderzoeksbehandeling krijgen.

Bijwerkingen worden vermeld. Ernstige AE zal ook worden vermeld.

Overwegingen bij de grootte van de steekproef Op basis van observationeel onderzoek hadden patiënten die Xeomin gebruikten een verbetering van 50% op de Ashworth-schaal. Een steekproef van 15 patiënten per groep levert 80% power om een ​​behandelingsverschil van 50% te detecteren met een tweezijdig significantieniveau van 0,05 met behulp van een chikwadraattoets.