Une étude de la plazomicine par rapport à la colistine chez des patients infectés par des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) (CARE)
Une étude de phase 3, multicentrique, randomisée et ouverte pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la plazomicine par rapport à la colistine chez les patients atteints d'une infection due à des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion clés :
- Cohorte 1 : score APACHE II compris entre 15 et 30 inclus ; Cohorte 2 : patients BSI, HABP, VABP avec un score APACHE II ≤ 30 (les patients cUTI et AP n'ont pas besoin de faire calculer leur score APACHE II)
- Culture positive qui a été recueillie ≤ 96 heures avant la randomisation indiquant une infection à CRE ou une forte probabilité d'une infection à CRE
- Diagnostic de BSI tel que défini par au moins l'un des éléments suivants : fièvre, hypothermie, nouvelle apparition d'hypotension artérielle, augmentation du nombre total de globules blancs périphériques (WBC), augmentation des neutrophiles immatures (formes en bande) ou leucopénie
- Ou, diagnostic de HABP défini comme des signes cliniques et des symptômes compatibles avec une pneumonie acquis après au moins 48 heures de séjour continu dans un établissement de soins aigus ou chroniques, ou acquis dans les 7 jours suivant la sortie d'une hospitalisation d'une durée ≥ 3 jours
- Ou, diagnostic de VABP défini par des signes cliniques et des symptômes compatibles avec une pneumonie acquise après au moins 48 heures de ventilation mécanique continue
- Ou, diagnostic de cUTI ou AP défini par des signes et symptômes cliniques compatibles avec cUTI ou AP évalués dans les 24 heures précédant l'inscription
Critères d'exclusion clés :
- Cohortes 1 et 2 Patients BSI, HABP et VABP : réception de plus de 72 heures de traitement antibactérien potentiellement efficace ; Cohorte 2 : patients atteints d'UTI et de PA : réception de tout traitement antibactérien potentiellement efficace dans les 48 heures précédant l'inscription
- Cohorte 1 uniquement : connaissance que l'infection index CRE est résistante à la colistine avant la randomisation
- Preuve clinique objective pour l'un des syndromes cliniques suivants nécessitant un traitement à l'étude pendant plus de 14 jours : infection endovasculaire, y compris endocardite, ostéomyélite, infection de prothèse articulaire, méningite et/ou autres infections du système nerveux central
- Preuve clinique objective de l'implication infectieuse du matériel intravasculaire potentiellement due à l'agent pathogène éligible à l'étude et non destinée à être retirée dans les 4 jours calendaires suivant la culture positive initiale
- Patients HABP ou VABP uniquement : maladie pulmonaire qui empêche l'évaluation de la réponse thérapeutique, y compris une obstruction bronchique connue ou des antécédents de pneumonie post-obstructive, de trachéobronchite, de cancer du poumon primitif ou de tumeurs malignes métastatiques au poumon, de bronchectasie, de tuberculose active connue ou suspectée
- Patients cIU ou AP uniquement : abcès rénal, prostatite bactérienne chronique, orchite ou épididymite, polykystose rénale, un rein fonctionnel, reflux vésico-urétéral, transplantation rénale, cystectomie ou chirurgie de l'anse iléale, infection urinaire fongique ou obstruction complète et permanente des voies urinaires
- Patients en insuffisance rénale aiguë au moment de la randomisation
- Patients recevant une hémodialyse intermittente (IHD) au moment du dépistage
- Patiente enceinte ou allaitante
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Plazomicine en association avec le méropénem ou la tigécycline
Cohorte 1 : Les patients ont reçu 15 milligrammes par killogramme (mg/kg) de plazomicine (plus méropénème ou tigécycline) en perfusion intraveineuse (IV) de 30 minutes une fois par jour pendant 7 à 14 jours.
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Comparateur actif: Colistine en association avec le méropénem ou la tigécycline
Cohorte 1 : Les patients ont reçu une dose de charge de 5 mg/kg IV (300 mg maximum) de colistine (plus méropénem ou tigécycline) suivie d'une dose d'entretien de 5 mg/kg/j répartie en toutes les 8 heures (q8h) ou toutes les 12 heures (q12h ) pendant 7 à 14 jours.
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Autres noms:
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Expérimental: Plazomicine en association avec un antibiotique d'appoint
Cohorte 2 : Les patients ont reçu 15 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes une fois par jour.
Les patients BSI, HABP ou VABP ont reçu de la plazomicine et toute antibiothérapie supplémentaire, selon le choix de l'investigateur, pendant 7 à 14 jours.
Les patients atteints d'IUc ou de PA n'ont reçu une monothérapie à la plazomicine que pendant 4 à 7 jours avec la possibilité de passer à un traitement par voie orale le jour 5 ou après.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients présentant une mortalité toutes causes confondues (ACM) au jour 28 ou une complication significative liée à la maladie (SDRC) dans la population en intention de traiter modifiée microbiologique (mMITT) dans la cohorte 1
Délai: Jusqu'au jour 28 pour l'ACM, jusqu'à 7 jours pour les SDRC chez tous les patients, le jour 5 ou après pour les patients BSI uniquement.
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MCA au jour 28 : date confirmée du décès dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude, quelle que soit la causalité. SDRC pour tous les patients : présence d'une ou plusieurs des complications suivantes dans les 7 jours suivant la randomisation : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) nouveau ou aggravé, nouvel abcès pulmonaire, nouvel empyème, nouvelle apparition d'un choc septique, nouvelles entérobactéries résistantes aux carbapénèmes ( CRE) (patients HABP/VABP uniquement) ; bactériémie persistante au jour de l'étude ≥5 (patients BSI uniquement). Remarque : Bien qu'il soit généralement prévu que les résultats pour les critères d'évaluation primaires et secondaires seront présentés pour tous les bras inclus au départ, les résultats de la cohorte 2 ne sont pas présentés ici car cette cohorte ne faisait pas partie des critères d'évaluation primaires ou secondaires clés selon le protocole et les statistiques. plan d'analyse (PAS). |
Jusqu'au jour 28 pour l'ACM, jusqu'à 7 jours pour les SDRC chez tous les patients, le jour 5 ou après pour les patients BSI uniquement.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients atteints d'ACM au jour 28 dans la population mMITT de la cohorte 1
Délai: Jusqu'au jour 28
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MCA au jour 28 : date confirmée du décès dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude, quelle que soit la causalité. Remarque : Bien qu'il soit généralement prévu que les résultats pour les critères d'évaluation primaires et secondaires seront présentés pour tous les bras inclus au départ, les résultats de la cohorte 2 ne sont pas présentés ici car cette cohorte ne faisait pas partie des critères d'évaluation primaires ou secondaires clés selon le protocole et le PAS. . |
Jusqu'au jour 28
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Pourcentage de patients dont la guérison clinique a été jugée lors de la visite de test de guérison (TOC) dans la population mMITT de la cohorte 1
Délai: Jusqu'au TOC (jour 23)
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La réponse clinique (CR) a été évaluée à la fin du traitement (EOT) chez tous les patients et au TOC pour ceux qui étaient en guérison clinique ou avaient un résultat indéterminé lors de la visite la plus récente. L'évaluation de la RC au COT n'était pas nécessaire pour ceux qui présentaient un échec clinique lors d'une visite antérieure. Les résultats cliniques à la fois à l'EOT et au TOC ont été évalués de manière indépendante par un comité externe. L'évaluation était faussée par les comorbidités et la survenue d'infections supplémentaires ; ainsi, l'évaluation de la CR de l'infection CRE de base a été influencée par des signes et symptômes confondants d'infections ou d'affections non liées. La difficulté d'évaluer la RC justifie une plus grande confiance dans le critère d'évaluation primaire plus objectif basé sur la mortalité chez ces patients. Remarque : Bien qu'il soit généralement attendu que les résultats pour les critères d'évaluation primaires et secondaires soient présentés pour tous les bras inclus au départ, les résultats de la cohorte 2 ne sont pas présentés ici car cette cohorte ne faisait pas partie des critères d'évaluation selon le protocole et le PAS. |
Jusqu'au TOC (jour 23)
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Délai avant le décès jusqu'au jour 28 dans la population mMITT de la cohorte 1
Délai: Jusqu'au jour 28
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Le délai avant le décès jusqu'au jour 28 est défini comme le nombre de jours entre la première dose du médicament à l'étude et le décès, quelle qu'en soit la cause, le jour 28 ou avant. Les patients vivants au jour 28 ont été censurés au jour 28. Tout patient dont l'état de survie n'était pas connu au jour 28 a été censuré à la dernière date de vie connue. Remarque : Bien qu'il soit généralement prévu que les résultats pour les critères d'évaluation primaires et secondaires seront présentés pour tous les bras inclus au départ, les résultats de la cohorte 2 ne sont pas présentés ici car cette cohorte ne faisait pas partie des critères d'évaluation primaires ou secondaires clés selon le protocole et le PAS. . |
Jusqu'au jour 28
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Pourcentage de patients atteints d'ACM au jour 14 dans la population mMITT de la cohorte 1
Délai: Jour 14
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L'ACM au jour 14 a été définie comme une date de décès confirmée dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude, quelle que soit la causalité. Remarque : Bien qu'il soit généralement prévu que les résultats pour les critères d'évaluation primaires et secondaires seront présentés pour tous les bras inclus au départ, les résultats de la cohorte 2 ne sont pas présentés ici car cette cohorte ne faisait pas partie des critères d'évaluation primaires ou secondaires clés selon le protocole et le PAS. . |
Jour 14
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Pourcentage de patients dont la dose a été ajustée en raison de la gestion thérapeutique des médicaments (GDT)
Délai: Jusqu'au jour 14
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Après la dose initiale de plazomicine, les doses suivantes ont été ajustées, comme indiqué, avec l'utilisation de TDM aux jours 1, 4 et 8, selon les besoins. Remarque : Bien qu'il soit généralement attendu que les résultats pour les critères d'évaluation primaires et secondaires soient présentés pour tous les bras inclus au départ, les résultats de la Cohorte 1 : Colistine ne sont pas présentés ici car la collecte TDM ne s'applique pas et n'a pas été collectée pour les patients de la colistine bras, car seuls les niveaux de plazomicine ont été mesurés. |
Jusqu'au jour 14
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Pourcentage de patients présentant des événements indésirables liés au traitement (EIAT)
Délai: Jusqu'au jour 67
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Un événement indésirable (EI) est tout événement médical indésirable associé à l'utilisation d'un médicament chez l'homme, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament.
Un EI (également appelé expérience indésirable) peut être tout signe défavorable et non intentionnel (par exemple, un résultat de laboratoire anormal), un symptôme ou une maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, et il n'implique aucun jugement sur la causalité.
Les événements indésirables comprennent également l'exacerbation ou l'aggravation d'une affection présente lors du dépistage autre que l'infection index pour laquelle le patient a été inscrit à l'étude.
Un TEAE est tout EI qui est apparu récemment, dont la fréquence a augmenté ou dont la gravité s'est aggravée après l'initiation du médicament à l'étude.
La population d'innocuité comprenait tous les patients randomisés ayant reçu n'importe quelle quantité de médicament à l'étude.
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Jusqu'au jour 67
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Pharmacocinétique plasmatique (PK) : Aire sous la courbe de 0 à 24 heures (AUC 0-24h)
Délai: 48 heures
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Les échantillons PK ont été prélevés les jours 1 et 4 à l'aide d'un schéma d'échantillonnage clairsemé, et les données concentration-temps de ces échantillons PK ont été regroupées avec les données des échantillons prélevés pour le TDM.
Les données regroupées ont été analysées par modélisation PK de population, qui décrivait la PK tout au long du traitement à la plazomicine.
Le protocole permettait des ajustements de dose en fonction de la clairance de la créatinine ; par conséquent, divers schémas posologiques ont été utilisés dans l'étude, y compris des schémas posologiques avec des intervalles de dosage de 12, 24 et 48 heures.
Pour permettre une somme combinée des expositions à travers les schémas posologiques, les paramètres d'exposition PK pour l'étude ont été résumés pour les 48 premières heures de traitement.
Ainsi, alors que les expositions sont résumées pour les 48 premières heures, les résultats rapportés ont pris en compte les données des patients au cours du traitement par la plazomicine.
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48 heures
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Pharmacocinétique plasmatique (PK) : Concentration plasmatique maximale observée de médicament (Cmax)
Délai: 48 heures
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Les échantillons PK ont été prélevés les jours 1 et 4 à l'aide d'un schéma d'échantillonnage clairsemé, et les données concentration-temps de ces échantillons PK ont été regroupées avec les données des échantillons prélevés pour le TDM.
Les données regroupées ont été analysées par modélisation PK de population, qui décrivait la PK tout au long du traitement à la plazomicine.
Le protocole permettait des ajustements de dose en fonction de la clairance de la créatinine ; par conséquent, divers schémas posologiques ont été utilisés dans l'étude, y compris des schémas posologiques avec des intervalles de dosage de 12, 24 et 48 heures.
Pour permettre une somme combinée des expositions à travers les schémas posologiques, les paramètres d'exposition PK pour l'étude ont été résumés pour les 48 premières heures de traitement.
Ainsi, alors que les expositions sont résumées pour les 48 premières heures, les résultats rapportés ont pris en compte les données des patients au cours du traitement par la plazomicine.
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48 heures
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Pharmacocinétique plasmatique (PK) : Concentration plasmatique minimale observée de médicament (Cmin)
Délai: 48 heures
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Les échantillons PK ont été prélevés les jours 1 et 4 à l'aide d'un schéma d'échantillonnage clairsemé, et les données concentration-temps de ces échantillons PK ont été regroupées avec les données des échantillons prélevés pour le TDM.
Les données regroupées ont été analysées par modélisation PK de population, qui décrivait la PK tout au long du traitement à la plazomicine.
Le protocole permettait des ajustements de dose en fonction de la clairance de la créatinine ; par conséquent, divers schémas posologiques ont été utilisés dans l'étude, y compris des schémas posologiques avec des intervalles de dosage de 12, 24 et 48 heures.
Pour permettre une somme combinée des expositions à travers les schémas posologiques, les paramètres d'exposition PK pour l'étude ont été résumés pour les 48 premières heures de traitement.
Ainsi, alors que les expositions sont résumées pour les 48 premières heures, les résultats rapportés ont pris en compte les données des patients au cours du traitement par la plazomicine.
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48 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Lynn E Connolly, MD, PhD, Achaogen, Inc.
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Infections des voies respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Maladies rénales
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- Syndrome de réponse inflammatoire systémique
- Inflammation
- Attributs de la maladie
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- Infections
- Maladies transmissibles
- Pneumonie
- Infections des voies urinaires
- Pneumonie bactérienne
- Pyélonéphrite
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de la synthèse des protéines
- Agents antibactériens
- Tigécycline
- Méropénem
- Colistine
Autres numéros d'identification d'étude
- ACHN-490-007
- 2013-001997-18 (Numéro EudraCT)
- U1111-1151-2686 (Autre identifiant: WHO)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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