Badanie plazomycyny w porównaniu z kolistyną u pacjentów z zakażeniem wywołanym przez oporne na karbapenemy Enterobacteriaceae (CRE) (CARE)

Eksperymentalny: Plazomycyna w połączeniu z meropenemem lub tygecykliną

Kohorta 1: Pacjenci otrzymywali plazomycynę w dawce 15 miligramów na kilogram (mg/kg) (plus meropenem lub tygecyklina) w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego (IV) raz dziennie przez 7 do 14 dni.

Lek: plazomycyna

Lek: meropenem

Lek: tygecyklina

Aktywny komparator: Kolistyna w połączeniu z meropenemem lub tygecykliną

Kohorta 1: Pacjenci otrzymywali dożylnie dawkę nasycającą 5 mg/kg (maksymalnie 300 mg) kolistyny ​​(wraz z meropenemem lub tygecykliną), a następnie dawkę podtrzymującą 5 mg/kg mc./dobę podzieloną co 8 godzin (co 8 godzin) lub co 12 godzin (co 12 godzin) ) przez 7 do 14 dni.

Lek: meropenem

Lek: tygecyklina

Lek: kolistyna

Inne nazwy:

• kolistymetat sodowy

Eksperymentalny: Plazomycyna w połączeniu z dodatkowym antybiotykiem

Kohorta 2: Pacjenci otrzymywali 15 mg/kg mc. w 30-minutowej infuzji dożylnej raz na dobę. Pacjenci z BSI, HABP lub VABP otrzymywali plazomycynę i dowolną antybiotykoterapię uzupełniającą, zgodnie z wyborem badacza, przez 7 do 14 dni. Pacjenci z cUTI lub AP otrzymywali plazomycynę w monoterapii tylko przez 4 do 7 dni z opcją przejścia na terapię doustną w 5. dniu lub później.

Lek: plazomycyna

Lek: antybiotyk wybrany przez badacza

Odsetek pacjentów ze śmiertelnością całkowitą (ACM) w dniu 28 lub istotnymi powikłaniami związanymi z chorobą (SDRC) w zmodyfikowanej mikrobiologicznej populacji zgodnej z zamiarem leczenia (mMITT) w kohorcie 1

ACM w dniu 28: potwierdzona data zgonu w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku, niezależnie od związku przyczynowego. SDRC dla wszystkich pacjentów: obecność 1 lub więcej z następujących powikłań w ciągu 7 dni od randomizacji: nowy lub nasilenie zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), nowy ropień płuca, nowy ropniak, nowy początek wstrząsu septycznego, nowe Enterobacteriaceae oporne na karbapenemy ( CRE) (tylko pacjenci z HABP/VABP); utrzymująca się bakteriemia w dniu badania ≥5 (tylko pacjenci z BSI).

Uwaga: Chociaż ogólnie oczekuje się, że wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zostaną przedstawione dla wszystkich ramion uwzględnionych na początku badania, wyniki dla Kohorty 2 nie zostały tutaj przedstawione, ponieważ ta Kohorta nie była częścią pierwszorzędowych ani kluczowych drugorzędowych punktów końcowych zgodnie z protokołem i statystycznymi plan analizy (SAP).

Odsetek pacjentów z ACM w dniu 28 w populacji mMITT w kohorcie 1

ACM w dniu 28: potwierdzona data zgonu w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku, niezależnie od związku przyczynowego.

Uwaga: Chociaż ogólnie oczekuje się, że wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zostaną przedstawione dla wszystkich grup uwzględnionych na początku badania, wyniki dla Kohorty 2 nie są tu prezentowane, ponieważ ta Kohorta nie była częścią pierwszorzędowych ani kluczowych drugorzędowych punktów końcowych zgodnie z protokołem i SAP .

Odsetek pacjentów z rozstrzygniętym wyleczeniem klinicznym podczas wizyty testu wyleczenia (TOC) w populacji mMITT w kohorcie 1

Odpowiedź kliniczną (CR) oceniano na końcu leczenia (EOT) u wszystkich pacjentów oraz w TOC u tych pacjentów, którzy uzyskali kliniczne wyleczenie lub mieli nieokreślony wynik podczas ostatniej wizyty. Ocena CR w TOC nie była potrzebna w przypadku pacjentów, u których doszło do niepowodzenia klinicznego podczas wcześniejszej wizyty. Wyniki kliniczne zarówno EOT, jak i TOC zostały niezależnie ocenione przez zewnętrzną komisję. Ocenę zaburzały choroby współistniejące i występowanie dodatkowych infekcji; w związku z tym na orzeczenie CR wyjściowego zakażenia CRE miały wpływ mylące oznaki i objawy niepowiązanych infekcji lub stanów. Trudność w ocenie CR przemawia za większym poleganiem u tych pacjentów na bardziej obiektywnym pierwszorzędowym punkcie końcowym opartym na śmiertelności.

Uwaga: Chociaż ogólnie oczekuje się, że wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zostaną przedstawione dla wszystkich ramion uwzględnionych na początku badania, wyniki dla Kohorty 2 nie są tu prezentowane, ponieważ ta Kohorta nie była częścią punktów końcowych zgodnie z protokołem i SAP.

Czas do śmierci do dnia 28 w populacji mMITT w kohorcie 1

Czas do zgonu do dnia 28 definiuje się jako dni od pierwszej dawki badanego leku do zgonu z dowolnej przyczyny w dniu 28 lub wcześniej. Pacjenci, którzy żyli w dniu 28, zostali ocenzurowani w dniu 28. Każdy pacjent, którego stan przeżycia nie był znany w dniu 28, został ocenzurowany w ostatnim znanym dniu życia.

Uwaga: Chociaż ogólnie oczekuje się, że wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zostaną przedstawione dla wszystkich grup uwzględnionych na początku badania, wyniki dla Kohorty 2 nie są tu prezentowane, ponieważ ta Kohorta nie była częścią pierwszorzędowych ani kluczowych drugorzędowych punktów końcowych zgodnie z protokołem i SAP .

Odsetek pacjentów z ACM w dniu 14 w populacji mMITT w kohorcie 1

ACM w dniu 14 zdefiniowano jako potwierdzoną datę zgonu w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku, niezależnie od związku przyczynowego.

Uwaga: Chociaż ogólnie oczekuje się, że wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zostaną przedstawione dla wszystkich grup uwzględnionych na początku badania, wyniki dla Kohorty 2 nie są tu prezentowane, ponieważ ta Kohorta nie była częścią pierwszorzędowych ani kluczowych drugorzędowych punktów końcowych zgodnie z protokołem i SAP .

Odsetek pacjentów, u których dostosowano dawkę w związku z postępowaniem terapeutycznym (TDM)

Po początkowej dawce plazomycyny kolejne dawki dostosowywano zgodnie z zaleceniami, stosując TDM w dniach 1, 4 i 8 w razie potrzeby.

Uwaga: Chociaż ogólnie oczekuje się, że wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zostaną przedstawione dla wszystkich ramion uwzględnionych na początku badania, wyniki dla Kohorty 1: Kolistyna nie zostały tu przedstawione, ponieważ gromadzenie danych dotyczących TDM nie dotyczy i nie zostało zebrane dla pacjentów w grupie otrzymującej kolistynę ramię, ponieważ mierzono tylko poziomy plazomycyny.

Odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE)

Zdarzenie niepożądane (AE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne związane ze stosowaniem leku u ludzi, niezależnie od tego, czy jest uważane za związane z lekiem, czy nie. AE (nazywane również zdarzeniem niepożądanym) może być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (np. nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem leku i nie implikuje żadnej oceny związku przyczynowego. Zdarzenia niepożądane obejmują również zaostrzenie lub pogorszenie stanu obecnego podczas badania przesiewowego, innego niż infekcja wskaźnikowa, z powodu której pacjent został włączony do badania. TEAE to każdy AE, który pojawił się na nowo, miał zwiększoną częstość lub nasilenie nasilenia po rozpoczęciu podawania badanego leku. Populacja bezpieczeństwa obejmowała wszystkich randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali dowolną ilość badanego leku.

Farmakokinetyka w osoczu (PK): pole pod krzywą od 0 do 24 godzin (AUC 0-24h)

Próbki PK pobrano w dniach 1 i 4 przy użyciu rzadkiego schematu pobierania próbek, a dane dotyczące stężenia w czasie z tych próbek PK połączono z danymi z próbek pobranych do TDM. Połączone dane przeanalizowano za pomocą modelowania farmakokinetyki populacyjnej, które opisywało farmakokinetykę przez cały cykl leczenia plazomycyną. Protokół umożliwiał dostosowanie dawki w oparciu o klirens kreatyniny; dlatego w badaniu stosowano różne schematy dawkowania, w tym schematy z przerwami między dawkami wynoszącymi 12, 24 i 48 godzin. Aby umożliwić łączne sumowanie ekspozycji w różnych schematach dawkowania, parametry ekspozycji PK dla badania podsumowano dla pierwszych 48 godzin leczenia. Tak więc, podczas gdy ekspozycje podsumowano dla pierwszych 48 godzin, zgłoszone wyniki uwzględniały dane pacjentów w trakcie leczenia plazomycyną.

Farmakokinetyka w osoczu (PK): maksymalne obserwowane stężenie leku w osoczu (Cmax)

Próbki PK pobrano w dniach 1 i 4, stosując schemat rzadkiego pobierania próbek, a dane dotyczące stężenia w czasie z tych próbek PK połączono z danymi z próbek pobranych do TDM. Połączone dane przeanalizowano za pomocą modelowania farmakokinetyki populacyjnej, które opisywało farmakokinetykę przez cały cykl leczenia plazomycyną. Protokół umożliwiał dostosowanie dawki w oparciu o klirens kreatyniny; dlatego w badaniu stosowano różne schematy dawkowania, w tym schematy z przerwami między dawkami wynoszącymi 12, 24 i 48 godzin. Aby umożliwić łączne sumowanie ekspozycji w różnych schematach dawkowania, parametry ekspozycji PK dla badania podsumowano dla pierwszych 48 godzin leczenia. Tak więc, podczas gdy ekspozycje podsumowano dla pierwszych 48 godzin, zgłoszone wyniki uwzględniały dane pacjentów w trakcie leczenia plazomycyną.

Farmakokinetyka w osoczu (PK): minimalne obserwowane stężenie leku w osoczu (Cmin)

Próbki PK pobrano w dniach 1 i 4 przy użyciu rzadkiego schematu pobierania próbek, a dane dotyczące stężenia w czasie z tych próbek PK połączono z danymi z próbek pobranych do TDM. Połączone dane przeanalizowano za pomocą modelowania farmakokinetyki populacyjnej, które opisywało farmakokinetykę przez cały cykl leczenia plazomycyną. Protokół umożliwiał dostosowanie dawki w oparciu o klirens kreatyniny; dlatego w badaniu stosowano różne schematy dawkowania, w tym schematy z przerwami między dawkami wynoszącymi 12, 24 i 48 godzin. Aby umożliwić łączne sumowanie ekspozycji w różnych schematach dawkowania, parametry ekspozycji PK dla badania podsumowano dla pierwszych 48 godzin leczenia. Tak więc, podczas gdy ekspozycje podsumowano dla pierwszych 48 godzin, zgłoszone wyniki uwzględniały dane pacjentów w trakcie leczenia plazomycyną.