En undersøgelse af Plazomicin sammenlignet med Colistin hos patienter med infektion på grund af Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) (CARE)

Eksperimentel: Plazomicin i kombination med Meropenem eller Tigecyclin

Kohorte 1: Patienterne fik 15 milligram pr. killogram (mg/kg) plazomicinbehandling (plus meropenem eller tigecyclin) som en 30-minutters intravenøs (IV) infusion én gang dagligt i 7 til 14 dage.

Medicin: plazomicin

Medicin: meropenem

Medicin: tigecyklin

Aktiv komparator: Colistin i kombination med Meropenem eller Tigecyclin

Kohorte 1: Patienterne modtog en 5 mg/kg IV-belastningsdosis (300 mg maksimum) colistin (plus meropenem eller tigecyclin) efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 5 mg/kg/d fordelt på hver 8. time (q8h) eller hver 12. time (q12h ) i 7 til 14 dage.

Medicin: meropenem

Medicin: tigecyklin

Medicin: colistin

Andre navne:

• colistimethatnatrium

Eksperimentel: Plazomicin i kombination med tillægsantibiotikum

Kohorte 2: Patienterne fik 15 mg/kg som en 30 minutters IV-infusion én gang dagligt. BSI-, HABP- eller VABP-patienter modtog plazomicin og enhver supplerende antibiotikabehandling, ifølge Investigators valg, i 7 til 14 dage. cUTI- eller AP-patienter fik kun plazomicin-monoterapi i 4 til 7 dage med mulighed for at skifte til oral behandling på eller efter dag 5.

Medicin: plazomicin

Medicin: antibiotikum efter investigators valg

Procentdel af patienter med dødelighed af alle årsager (ACM) på dag 28 eller signifikant sygdomsrelateret komplikation (SDRC) i den mikrobiologisk modificerede intention til behandling (mMITT)-population i kohorte 1

ACM på dag 28: bekræftet dødsdato inden for 28 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet, uanset årsagssammenhæng. SDRC'er for alle patienter: tilstedeværelse af 1 eller flere af følgende komplikationer inden for 7 dage efter randomisering: nyt eller forværret akut respiratory distress syndrome (ARDS), ny lungeabsces, ny empyem, ny indtræden af ​​septisk shock, nye carbapenem-resistente Enterobacteriaceae ( CRE) (kun HABP/VABP-patienter); vedvarende bakteriæmi på undersøgelsesdag ≥5 (kun BSI-patienter).

Bemærk: Selvom det generelt forventes, at resultater for primære og sekundære endepunkter vil blive præsenteret for alle arme inkluderet ved baseline, er resultaterne for kohorte 2 ikke præsenteret her, da denne kohorte ikke var en del af de primære eller vigtige sekundære endepunkter i henhold til protokollen og statistisk analyseplan (SAP).

Procentdel af patienter med ACM på dag 28 i mMITT-populationen i kohorte 1

ACM på dag 28: bekræftet dødsdato inden for 28 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet, uanset årsagssammenhæng.

Bemærk: Selvom det generelt forventes, at resultater for primære og sekundære endepunkter vil blive præsenteret for alle arme inkluderet ved baseline, er resultaterne for kohorte 2 ikke præsenteret her, da denne kohorte ikke var en del af de primære eller vigtige sekundære endepunkter i henhold til protokollen og SAP .

Procentdel af patienter med bedømt klinisk helbredelse ved test af helbredelse (TOC) besøg i mMITT-populationen i kohorte 1

Klinisk respons (CR) blev vurderet ved afslutning af behandlingen (EOT) hos alle patienter og ved TOC for dem, der var en klinisk kur eller havde et ubestemt resultat ved det seneste besøg. Vurdering af CR ved TOC var ikke nødvendig for dem, der var et klinisk svigt ved et tidligere besøg. Kliniske resultater på både EOT og TOC blev uafhængigt bedømt af en ekstern komité. Vurderingen blev forvirret af følgesygdomme og forekomsten af ​​yderligere infektioner; bedømmelse af CR af baseline CRE-infektionen blev således påvirket af forvirrende tegn og symptomer på ikke-relaterede infektioner eller tilstande. Vanskeligheden ved at vurdere CR understøtter større afhængighed af det mere objektive mortalitetsbaserede primære endepunkt hos disse patienter.

Bemærk: Selvom det generelt forventes, at resultater for primære og sekundære endepunkter vil blive præsenteret for alle arme inkluderet ved baseline, præsenteres resultater for kohorte 2 ikke her, da denne kohorte ikke var en del af endepunkterne i henhold til protokollen og SAP.

Tid til død til og med dag 28 i mMITT-populationen i kohorte 1

Tid til død til og med dag 28 er defineret som dage fra første dosis af forsøgslægemidlet til død af enhver årsag på eller før dag 28. Patienter, der var i live på dag 28, blev censureret på dag 28. Enhver patient, hvis overlevelsesstatus ikke var kendt på dag 28, blev censureret på den sidst kendte dato i live.

Bemærk: Selvom det generelt forventes, at resultater for primære og sekundære endepunkter vil blive præsenteret for alle arme inkluderet ved baseline, er resultaterne for kohorte 2 ikke præsenteret her, da denne kohorte ikke var en del af de primære eller vigtige sekundære endepunkter i henhold til protokollen og SAP .

Procentdel af patienter med ACM på dag 14 i mMITT-populationen i kohorte 1

ACM på dag 14 blev defineret som en bekræftet dødsdato inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, uanset årsagssammenhæng.

Bemærk: Selvom det generelt forventes, at resultater for primære og sekundære endepunkter vil blive præsenteret for alle arme inkluderet ved baseline, er resultaterne for kohorte 2 ikke præsenteret her, da denne kohorte ikke var en del af de primære eller vigtige sekundære endepunkter i henhold til protokollen og SAP .

Procentdel af patienter med dosisjustering på grund af terapeutisk lægemiddelbehandling (TDM)

Efter den indledende plazomicindosis blev efterfølgende doser justeret som anvist med brug af TDM på dag 1, 4 og 8 efter behov.

Bemærk: Selvom det generelt forventes, at resultater for primære og sekundære endepunkter vil blive præsenteret for alle arme inkluderet ved baseline, er resultaterne for kohorte 1: Colistin ikke præsenteret her, da TDM-indsamling ikke gælder for og ikke blev indsamlet for patienter i colistin arm, da kun plazomicin-niveauer blev målt.

Procentdel af patienter med behandlingsfremkaldte bivirkninger (TEAE'er)

En uønsket hændelse (AE) er enhver uønsket medicinsk hændelse forbundet med brugen af ​​et lægemiddel hos mennesker, uanset om det anses for at være lægemiddelrelateret eller ej. En AE (også kaldet en uønsket oplevelse) kan være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (f.eks. et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel, og det indebærer ikke nogen bedømmelse af årsagssammenhæng. Uønskede hændelser omfatter også forværring eller forværring af en tilstand, der er til stede ved screening, som ikke er den indeksinfektion, som patienten var inkluderet i undersøgelsen for. En TEAE er enhver AE, der for nylig er dukket op, øget i frekvens eller forværret i sværhedsgrad efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Sikkerhedspopulationen inkluderede alle randomiserede patienter, som fik en hvilken som helst mængde af undersøgelseslægemidlet.

Plasmafarmakokinetik (PK): Areal under kurven fra 0 til 24 timer (AUC 0-24 timer)

PK-prøver blev indsamlet på dag 1 og 4 ved hjælp af et sparsomt prøveudtagningsskema, og koncentration-tidsdata fra disse PK-prøver blev samlet med data fra prøver indsamlet for TDM. De samlede data blev analyseret ved hjælp af populations-PK-modellering, som beskrev PK over hele forløbet af plazomicinbehandling. Protokollen tillod dosisjusteringer baseret på kreatininclearance; derfor blev der brugt forskellige dosisregimer i undersøgelsen, herunder regimer med doseringsintervaller på 12, 24 og 48 timer. For at muliggøre en kombineret opsummering af eksponeringer på tværs af dosisregimer blev farmakokinetiske eksponeringsparametre for undersøgelsen opsummeret for de første 48 timers behandling. Mens eksponeringer er opsummeret for de første 48 timer, betragtede de rapporterede resultater således patientdata i løbet af plazomicinbehandlingen.

Plasmafarmakokinetik (PK): Maksimal observeret plasmalægemiddelkoncentration (Cmax)

PK-prøver blev indsamlet på dag 1 og 4 ved hjælp af et sparsomt prøveudtagningsskema, og koncentration-tidsdata fra disse PK-prøver blev samlet med data fra prøver indsamlet for TDM. De samlede data blev analyseret ved hjælp af populations-PK-modellering, som beskrev PK over hele forløbet af plazomicinbehandling. Protokollen tillod dosisjusteringer baseret på kreatininclearance; derfor blev der brugt forskellige dosisregimer i undersøgelsen, herunder regimer med doseringsintervaller på 12, 24 og 48 timer. For at muliggøre en kombineret opsummering af eksponeringer på tværs af dosisregimer blev farmakokinetiske eksponeringsparametre for undersøgelsen opsummeret for de første 48 timers behandling. Mens eksponeringer er opsummeret for de første 48 timer, betragtede de rapporterede resultater således patientdata i løbet af plazomicinbehandlingen.

Plasmafarmakokinetik (PK): Minimum observeret plasmalægemiddelkoncentration (Cmin)

PK-prøver blev indsamlet på dag 1 og 4 ved hjælp af et sparsomt prøveudtagningsskema, og koncentration-tidsdata fra disse PK-prøver blev samlet med data fra prøver indsamlet for TDM. De samlede data blev analyseret ved hjælp af populations-PK-modellering, som beskrev PK over hele forløbet af plazomicinbehandling. Protokollen tillod dosisjusteringer baseret på kreatininclearance; derfor blev der brugt forskellige dosisregimer i undersøgelsen, herunder regimer med doseringsintervaller på 12, 24 og 48 timer. For at muliggøre en kombineret opsummering af eksponeringer på tværs af dosisregimer blev farmakokinetiske eksponeringsparametre for undersøgelsen opsummeret for de første 48 timers behandling. Mens eksponeringer er opsummeret for de første 48 timer, betragtede de rapporterede resultater således patientdata i løbet af plazomicinbehandlingen.