Uno studio sulla plazomicina rispetto alla colistina nei pazienti con infezione dovuta a enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi (CRE) (CARE)
Uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto per valutare l'efficacia e la sicurezza della plazomicina rispetto alla colistina nei pazienti con infezione dovuta a enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi (CRE)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criteri chiave di inclusione:
- Coorte 1: punteggio APACHE II compreso tra 15 e 30 inclusi; Coorte 2: pazienti con BSI, HABP, VABP con un punteggio APACHE II ≤30 (i pazienti con cUTI e AP non devono calcolare il punteggio APACHE II)
- Coltura positiva raccolta ≤96 ore prima della randomizzazione che indica un'infezione da CRE o un'alta probabilità di un'infezione da CRE
- Diagnosi di BSI come definita da almeno uno dei seguenti: febbre, ipotermia, ipotensione arteriosa di nuova insorgenza, conta totale dei globuli bianchi periferici (WBC) elevata, aumento dei neutrofili immaturi (forme a banda) o leucopenia
- Oppure, diagnosi di HABP definita come segni e sintomi clinici coerenti con polmonite acquisita dopo almeno 48 ore di degenza continua in una struttura ospedaliera per acuti o cronici, o acquisita entro 7 giorni dalla dimissione da un ricovero di durata ≥3 giorni
- Oppure, diagnosi di VABP definita da segni e sintomi clinici compatibili con polmonite acquisita dopo almeno 48 ore di ventilazione meccanica continua
- Oppure, diagnosi di cUTI o AP definita da segni e sintomi clinici coerenti con cUTI o AP valutati entro 24 ore prima dell'arruolamento
Criteri chiave di esclusione:
- Coorti 1 e 2 Pazienti BSI, HABP e VABP: ricezione di più di 72 ore di terapia antibatterica potenzialmente efficace; Coorte 2: pazienti con cUTI e AP: ricezione di qualsiasi terapia antibatterica potenzialmente efficace nelle 48 ore precedenti l'arruolamento
- Solo coorte 1: conoscenza che l'infezione indice CRE è resistente alla colistina prima della randomizzazione
- Evidenze cliniche obiettive per una qualsiasi delle seguenti sindromi cliniche che richiedono la terapia in studio per più di 14 giorni: infezione endovascolare inclusa endocardite, osteomielite, infezione della protesi articolare, meningite e/o altre infezioni del sistema nervoso centrale
- Evidenza clinica obiettiva di coinvolgimento infettivo del materiale intravascolare potenzialmente dovuto al patogeno qualificante dello studio e non destinato a essere rimosso entro 4 giorni di calendario dalla coltura positiva iniziale
- Solo pazienti HABP o VABP: malattie polmonari che precludono la valutazione della risposta terapeutica inclusa ostruzione bronchiale nota o una storia di polmonite post-ostruttiva, tracheobronchite, carcinoma polmonare primitivo o neoplasie metastatiche al polmone, bronchiectasie, tubercolosi attiva nota o sospetta
- Solo pazienti cUTI o AP: ascesso renale, prostatite batterica cronica, orchite o epididimite, malattia del rene policistico, un rene funzionante, reflusso vescico-ureterale, trapianto renale, cistectomia o chirurgia dell'ansa ileale, UTI fungina o ostruzione completa e permanente delle vie urinarie
- Pazienti con insufficienza renale acuta al momento della randomizzazione
- Pazienti sottoposti a emodialisi intermittente (IHD) al momento dello screening
- Paziente donna incinta o che allatta
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Plazomicina in combinazione con Meropenem o Tigeciclina
Coorte 1: i pazienti hanno ricevuto 15 milligrammi per killogrammo (mg/kg) di terapia con plazomicina (più meropenem o tigeciclina) come infusione endovenosa (IV) di 30 minuti una volta al giorno per 7-14 giorni.
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Comparatore attivo: Colistina in combinazione con Meropenem o Tigeciclina
Coorte 1: i pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 5 mg/kg EV (massimo 300 mg) di colistina (più meropenem o tigeciclina) seguita da una dose di mantenimento di 5 mg/kg/die suddivisa in ogni 8 ore (q8h) o ogni 12 ore (q12h ) da 7 a 14 giorni.
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Altri nomi:
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Sperimentale: Plazomicina in combinazione con antibiotico aggiuntivo
Coorte 2: i pazienti hanno ricevuto 15 mg/kg come infusione endovenosa di 30 minuti una volta al giorno.
I pazienti con BSI, HABP o VABP hanno ricevuto plazomicina e qualsiasi terapia antibiotica supplementare, secondo la scelta dello sperimentatore, per 7-14 giorni.
I pazienti con cUTI o AP hanno ricevuto plazomicina in monoterapia solo per 4-7 giorni con la possibilità di passare alla terapia orale il giorno 5 o dopo.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di pazienti con mortalità per tutte le cause (ACM) al giorno 28 o complicanza significativa correlata alla malattia (SDRC) nella popolazione microbiologica intentata a trattare (mMITT) nella coorte 1
Lasso di tempo: Fino al giorno 28 per ACM, fino a 7 giorni per SDRC in tutti i pazienti, a partire dal giorno 5 solo per i pazienti con BSI.
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ACM al giorno 28: data di morte confermata entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio, indipendentemente dal nesso di causalità. SDRC per tutti i pazienti: presenza di 1 o più delle seguenti complicanze entro 7 giorni dalla randomizzazione: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) nuova o in peggioramento, nuovo ascesso polmonare, nuovo empiema, nuova insorgenza di shock settico, nuove Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi ( CRE) (solo pazienti HABP/VABP); batteriemia persistente nel giorno dello studio ≥5 (solo pazienti con BSI). Nota: sebbene sia generalmente previsto che i risultati per gli endpoint primari e secondari saranno presentati per tutti i bracci inclusi al basale, i risultati per la coorte 2 non sono presentati qui poiché questa coorte non faceva parte degli endpoint primari o secondari chiave per il protocollo e statistiche piano di analisi (SAP). |
Fino al giorno 28 per ACM, fino a 7 giorni per SDRC in tutti i pazienti, a partire dal giorno 5 solo per i pazienti con BSI.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di pazienti con ACM al giorno 28 nella popolazione mMITT nella coorte 1
Lasso di tempo: Fino al giorno 28
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ACM al giorno 28: data di morte confermata entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio, indipendentemente dal nesso di causalità. Nota: sebbene sia generalmente previsto che i risultati per gli endpoint primari e secondari saranno presentati per tutti i bracci inclusi al basale, i risultati per la coorte 2 non sono presentati qui poiché questa coorte non faceva parte degli endpoint primari o secondari chiave per il protocollo e SAP . |
Fino al giorno 28
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Percentuale di pazienti con guarigione clinica giudicata alla visita del test di cura (TOC) nella popolazione mMITT nella coorte 1
Lasso di tempo: Fino al TOC (giorno 23)
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La risposta clinica (CR) è stata valutata alla fine del trattamento (EOT) in tutti i pazienti e al TOC per coloro che erano una cura clinica o avevano un esito indeterminato alla visita più recente. La valutazione della CR al TOC non era necessaria per coloro che avevano avuto un fallimento clinico in una visita precedente. Gli esiti clinici sia all'EOT che al TOC sono stati giudicati in modo indipendente da un comitato esterno. La valutazione è stata confusa dalle comorbidità e dal verificarsi di ulteriori infezioni; pertanto, la valutazione della CR dell'infezione da CRE al basale è stata influenzata da segni e sintomi confondenti di infezioni o condizioni non correlate. La difficoltà di valutare la CR supporta una maggiore dipendenza dall'endpoint primario più oggettivo basato sulla mortalità in questi pazienti. Nota: sebbene sia generalmente previsto che i risultati per gli endpoint primari e secondari vengano presentati per tutti i bracci inclusi al basale, i risultati per la coorte 2 non sono presentati qui poiché questa coorte non faceva parte degli endpoint per protocollo e SAP. |
Fino al TOC (giorno 23)
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Tempo alla morte fino al giorno 28 nella popolazione mMITT nella coorte 1
Lasso di tempo: Fino al giorno 28
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Il tempo alla morte fino al giorno 28 è definito come giorni dalla prima dose del farmaco in studio alla morte per qualsiasi causa entro il giorno 28. I pazienti che erano vivi al giorno 28 sono stati censurati il giorno 28. Qualsiasi paziente il cui stato di sopravvivenza non era noto al giorno 28 è stato censurato nell'ultima data nota in vita. Nota: sebbene sia generalmente previsto che i risultati per gli endpoint primari e secondari saranno presentati per tutti i bracci inclusi al basale, i risultati per la coorte 2 non sono presentati qui poiché questa coorte non faceva parte degli endpoint primari o secondari chiave per il protocollo e SAP . |
Fino al giorno 28
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Percentuale di pazienti con ACM al giorno 14 nella popolazione mMITT nella coorte 1
Lasso di tempo: Giorno 14
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L'ACM al giorno 14 è stata definita come una data di morte confermata entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio, indipendentemente dalla causalità. Nota: sebbene sia generalmente previsto che i risultati per gli endpoint primari e secondari saranno presentati per tutti i bracci inclusi al basale, i risultati per la coorte 2 non sono presentati qui poiché questa coorte non faceva parte degli endpoint primari o secondari chiave per il protocollo e SAP . |
Giorno 14
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Percentuale di pazienti con aggiustamento della dose dovuto alla gestione terapeutica dei farmaci (TDM)
Lasso di tempo: Fino al giorno 14
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Dopo la dose iniziale di plazomicina, le dosi successive sono state aggiustate, come indicato, con l'uso di TDM nei giorni 1, 4 e 8 secondo necessità. Nota: sebbene sia generalmente previsto che i risultati per gli endpoint primari e secondari vengano presentati per tutti i bracci inclusi al basale, i risultati per Coorte 1: Colistina non sono presentati qui poiché la raccolta TDM non si applica e non è stata raccolta per i pazienti nel gruppo colistina braccio, poiché sono stati misurati solo i livelli di plazomicina. |
Fino al giorno 14
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Percentuale di pazienti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)
Lasso di tempo: Fino al giorno 67
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Un evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico sfavorevole associato all'uso di un farmaco negli esseri umani, indipendentemente dal fatto che sia considerato o meno correlato al farmaco.
Un evento avverso (noto anche come esperienza avversa) può essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (p. es., un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un farmaco e non implica alcun giudizio sulla causalità.
Gli eventi avversi includono anche l'esacerbazione o il peggioramento di una condizione presente allo screening diversa dall'infezione indice per la quale il paziente è stato arruolato nello studio.
Un TEAE è qualsiasi evento avverso comparso di recente, aumentato in frequenza o peggiorato in gravità dopo l'inizio del farmaco oggetto dello studio.
La popolazione di sicurezza comprendeva tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto qualsiasi quantità di farmaco in studio.
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Fino al giorno 67
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Farmacocinetica plasmatica (PK): area sotto la curva da 0 a 24 ore (AUC 0-24 ore)
Lasso di tempo: 48 ore
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I campioni PK sono stati raccolti nei giorni 1 e 4 utilizzando uno schema di campionamento sparso e i dati concentrazione-tempo di questi campioni PK sono stati raggruppati con i dati dei campioni raccolti per TDM.
I dati aggregati sono stati analizzati mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione, che descriveva la farmacocinetica durante l'intero corso del trattamento con plazomicina.
Il protocollo consentiva aggiustamenti della dose basati sulla clearance della creatinina; pertanto, nello studio sono stati utilizzati vari regimi posologici, inclusi regimi con intervalli di somministrazione di 12, 24 e 48 ore.
Per consentire una somma combinata delle esposizioni tra i regimi posologici, i parametri di esposizione farmacocinetica per lo studio sono stati riassunti per le prime 48 ore di trattamento.
Pertanto, mentre le esposizioni sono riassunte per le prime 48 ore, i risultati riportati hanno considerato i dati dei pazienti nel corso del trattamento con plazomicina.
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48 ore
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Farmacocinetica plasmatica (PK): concentrazione plasmatica massima del farmaco osservata (Cmax)
Lasso di tempo: 48 ore
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I campioni PK sono stati raccolti nei giorni 1 e 4 utilizzando uno schema di campionamento sparso e i dati concentrazione-tempo di questi campioni PK sono stati raggruppati con i dati dei campioni raccolti per TDM.
I dati aggregati sono stati analizzati mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione, che descriveva la farmacocinetica durante l'intero corso del trattamento con plazomicina.
Il protocollo consentiva aggiustamenti della dose basati sulla clearance della creatinina; pertanto, nello studio sono stati utilizzati vari regimi posologici, inclusi regimi con intervalli di somministrazione di 12, 24 e 48 ore.
Per consentire una somma combinata delle esposizioni tra i regimi posologici, i parametri di esposizione farmacocinetica per lo studio sono stati riassunti per le prime 48 ore di trattamento.
Pertanto, mentre le esposizioni sono riassunte per le prime 48 ore, i risultati riportati hanno considerato i dati dei pazienti nel corso del trattamento con plazomicina.
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48 ore
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Farmacocinetica plasmatica (PK): concentrazione plasmatica minima osservata del farmaco (Cmin)
Lasso di tempo: 48 ore
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I campioni PK sono stati raccolti nei giorni 1 e 4 utilizzando uno schema di campionamento sparso e i dati concentrazione-tempo di questi campioni PK sono stati raggruppati con i dati dei campioni raccolti per TDM.
I dati aggregati sono stati analizzati mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione, che descriveva la farmacocinetica durante l'intero corso del trattamento con plazomicina.
Il protocollo consentiva aggiustamenti della dose basati sulla clearance della creatinina; pertanto, nello studio sono stati utilizzati vari regimi posologici, inclusi regimi con intervalli di somministrazione di 12, 24 e 48 ore.
Per consentire una somma combinata delle esposizioni tra i regimi posologici, i parametri di esposizione farmacocinetica per lo studio sono stati riassunti per le prime 48 ore di trattamento.
Pertanto, mentre le esposizioni sono riassunte per le prime 48 ore, i risultati riportati hanno considerato i dati dei pazienti nel corso del trattamento con plazomicina.
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48 ore
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Lynn E Connolly, MD, PhD, Achaogen, Inc.
Pubblicazioni e link utili
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Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Infezioni delle vie respiratorie
- Malattie delle vie respiratorie
- Malattie polmonari
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Sindrome da risposta infiammatoria sistemica
- Infiammazione
- Attributi della malattia
- Infezioni batteriche
- Infezioni batteriche e micosi
- Nefrite
- Nefrite, interstiziale
- Pielite
- Sepsi
- Infezioni
- Malattie trasmissibili
- Polmonite
- Infezioni del tratto urinario
- Polmonite, batterica
- Pielonefrite
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Inibitori enzimatici
- Inibitori della sintesi proteica
- Agenti antibatterici
- Tigeciclina
- Meropenem
- Colistina
Altri numeri di identificazione dello studio
- ACHN-490-007
- 2013-001997-18 (Numero EudraCT)
- U1111-1151-2686 (Altro identificatore: WHO)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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