Estudo da Plazomicina Comparada à Colistina em Pacientes com Infecção por Enterobactérias Resistentes a Carbapenem (CRE) (CARE)
Um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado e aberto para avaliar a eficácia e a segurança da plazomicina em comparação com a colistina em pacientes com infecção por enterobactérias resistentes a carbapenem (CRE)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Principais Critérios de Inclusão:
- Coorte 1: Escore APACHE II entre 15 e 30, inclusive; Coorte 2: pacientes BSI, HABP, VABP com pontuação APACHE II ≤30 (pacientes cUTI e AP não precisam ter sua pontuação APACHE II calculada)
- Cultura positiva que foi coletada ≤ 96 horas antes da randomização, indicando uma infecção CRE ou uma alta probabilidade de infecção CRE
- Diagnóstico de BSI definido por pelo menos um dos seguintes: febre, hipotermia, hipotensão arterial de início recente, contagem elevada de glóbulos brancos periféricos (WBC), aumento de neutrófilos imaturos (formas de banda) ou leucopenia
- Ou, diagnóstico de HABP definido como sinais e sintomas clínicos consistentes com pneumonia adquiridos após pelo menos 48 horas de internação contínua em uma unidade de tratamento agudo ou crônico, ou adquiridos dentro de 7 dias após receber alta de uma hospitalização de duração ≥3 dias
- Ou, diagnóstico de BPVA definido por sinais e sintomas clínicos consistentes com pneumonia adquirida após pelo menos 48 horas de ventilação mecânica contínua
- Ou, diagnóstico de cUTI ou AP definido por sinais e sintomas clínicos consistentes com cUTI ou AP avaliados dentro de 24 horas antes da inscrição
Principais Critérios de Exclusão:
- Coortes 1 e 2 Pacientes com BSI, HABP e VABP: receberam mais de 72 horas de terapia antibacteriana potencialmente eficaz; Coorte 2: pacientes com cUTI e AP: receberam qualquer terapia antibacteriana potencialmente eficaz nas 48 horas anteriores à inscrição
- Coorte 1 apenas: conhecimento de que a infecção por CRE índice é resistente à colistina antes da randomização
- Evidência clínica objetiva para qualquer uma das seguintes síndromes clínicas que necessitem de terapia de estudo por mais de 14 dias: infecção endovascular incluindo endocardite, osteomielite, infecção de prótese articular, meningite e/ou outras infecções do sistema nervoso central
- Evidência clínica objetiva de envolvimento infeccioso de material intravascular potencialmente devido ao patógeno qualificador do estudo e não destinado a ser removido dentro de 4 dias corridos a partir da cultura positiva inicial
- Pacientes HABP ou VABP apenas: doença pulmonar que impede a avaliação da resposta terapêutica, incluindo obstrução brônquica conhecida ou história de pneumonia pós-obstrutiva, traqueobronquite, câncer pulmonar primário ou malignidades metastáticas para o pulmão, bronquiectasia, tuberculose ativa conhecida ou suspeita
- Apenas pacientes com ITU ou AP: abscesso renal, prostatite bacteriana crônica, orquite ou epididimite, doença renal policística, um rim funcional, refluxo vesicoureteral, transplante renal, cistectomia ou cirurgia de alça ileal, ITU fúngica ou obstrução completa e permanente do trato urinário
- Pacientes com insuficiência renal aguda no momento da randomização
- Pacientes recebendo hemodiálise intermitente (DIC) no momento da triagem
- Paciente do sexo feminino grávida ou amamentando
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Plazomicina em Combinação com Meropenem ou Tigeciclina
Coorte 1: Os pacientes receberam terapia de plazomicina de 15 miligramas por killograma (mg/kg) (mais meropenem ou tigeciclina) como uma infusão intravenosa (IV) de 30 minutos uma vez ao dia por 7 a 14 dias.
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Comparador Ativo: Colistina em Combinação com Meropenem ou Tigeciclina
Coorte 1: Os pacientes receberam uma dose de ataque IV de 5 mg/kg (máximo de 300 mg) colistina (mais meropenem ou tigeciclina) seguida por uma dose de manutenção de 5 mg/kg/d dividida em cada 8 horas (q8h) ou a cada 12 horas (q12h ) por 7 a 14 dias.
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Outros nomes:
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Experimental: Plazomicina em combinação com antibiótico adjuvante
Coorte 2: Os pacientes receberam 15 mg/kg como uma infusão IV de 30 minutos uma vez ao dia.
Pacientes com BSI, HABP ou VABP receberam plazomicina e qualquer antibioticoterapia suplementar, de acordo com a escolha do investigador, por 7 a 14 dias.
Os pacientes com cUTI ou AP receberam monoterapia com plazomicina apenas por 4 a 7 dias, com a opção de mudar para terapia oral no ou após o dia 5.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de pacientes com mortalidade por todas as causas (ACM) no dia 28 ou complicação significativa relacionada à doença (SDRC) na população microbiológica modificada com intenção de tratar (mMITT) na coorte 1
Prazo: Até o dia 28 para ACM, até 7 dias para SDRCs em todos os pacientes, no ou após o dia 5 apenas para pacientes com BSI.
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ACM no dia 28: data confirmada da morte dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo, independentemente da causalidade. SDRCs para todos os pacientes: presença de 1 ou mais das seguintes complicações dentro de 7 dias após a randomização: síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) novo ou agravamento, novo abscesso pulmonar, novo empiema, novo início de choque séptico, novas Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem ( CRE) (somente pacientes HABP/VABP); bacteremia persistente no Dia do estudo ≥5 (somente pacientes com BSI). Nota: Embora geralmente se espere que os resultados para endpoints primários e secundários sejam apresentados para todos os braços incluídos na linha de base, os resultados da Coorte 2 não são apresentados aqui, pois esta Coorte não fazia parte dos endpoints primários ou secundários principais de acordo com o protocolo e estatísticas plano de análise (SAP). |
Até o dia 28 para ACM, até 7 dias para SDRCs em todos os pacientes, no ou após o dia 5 apenas para pacientes com BSI.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de pacientes com MCA no dia 28 na população mMITT na coorte 1
Prazo: Até o dia 28
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ACM no dia 28: data confirmada da morte dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo, independentemente da causalidade. Observação: Embora geralmente se espere que os resultados para endpoints primários e secundários sejam apresentados para todos os braços incluídos na linha de base, os resultados da Coorte 2 não são apresentados aqui, pois esta Coorte não fazia parte dos endpoints primários ou secundários principais de acordo com o protocolo e SAP . |
Até o dia 28
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Porcentagem de Pacientes com Cura Clínica Adjudicada na Visita de Teste de Cura (TOC) na População mMITT na Coorte 1
Prazo: Até TOC (dia 23)
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A resposta clínica (CR) foi avaliada no final do tratamento (EOT) em todos os pacientes e no TOC para aqueles com cura clínica ou resultado indeterminado na visita mais recente. A avaliação da RC no TOC não foi necessária para aqueles que tiveram falha clínica em uma visita anterior. Os resultados clínicos em EOT e TOC foram julgados independentemente por um comitê externo. A avaliação foi confundida por comorbidades e ocorrência de infecções adicionais; assim, o julgamento de RC da infecção CRE de linha de base foi influenciado por sinais e sintomas de confusão de infecções ou condições não relacionadas. A dificuldade de avaliar a RC sustenta uma maior confiança no desfecho primário mais objetivo baseado na mortalidade nesses pacientes. Observação: Embora geralmente se espere que os resultados para endpoints primários e secundários sejam apresentados para todos os braços incluídos na linha de base, os resultados da Coorte 2 não são apresentados aqui, pois esta Coorte não fazia parte dos endpoints de acordo com o protocolo e SAP. |
Até TOC (dia 23)
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Tempo até a morte até o dia 28 na população mMITT na coorte 1
Prazo: Até o dia 28
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O tempo até a morte até o dia 28 é definido como dias desde a primeira dose do medicamento do estudo até a morte por qualquer causa no ou antes do dia 28. Os pacientes que estavam vivos no dia 28 foram censurados no dia 28. Qualquer paciente cujo status de sobrevivência não fosse conhecido no dia 28 foi censurado na última data conhecida viva. Observação: Embora geralmente se espere que os resultados para endpoints primários e secundários sejam apresentados para todos os braços incluídos na linha de base, os resultados da Coorte 2 não são apresentados aqui, pois esta Coorte não fazia parte dos endpoints primários ou secundários principais de acordo com o protocolo e SAP . |
Até o dia 28
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Porcentagem de pacientes com MCA no dia 14 na população mMITT na coorte 1
Prazo: Dia 14
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ACM no dia 14 foi definida como uma data confirmada de morte dentro de 14 dias da primeira dose do medicamento do estudo, independentemente da causalidade. Observação: Embora geralmente se espere que os resultados para endpoints primários e secundários sejam apresentados para todos os braços incluídos na linha de base, os resultados da Coorte 2 não são apresentados aqui, pois esta Coorte não fazia parte dos endpoints primários ou secundários principais de acordo com o protocolo e SAP . |
Dia 14
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Porcentagem de pacientes com ajuste de dose devido ao gerenciamento de medicamentos terapêuticos (TDM)
Prazo: Até o dia 14
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Após a dose inicial de plazomicina, as doses subsequentes foram ajustadas, conforme orientação, com o uso de TDM no dia 1, 4 e 8, conforme necessário. Nota: Embora geralmente se espere que os resultados para endpoints primários e secundários sejam apresentados para todos os braços incluídos na linha de base, os resultados para a Coorte 1: colistina não são apresentados aqui, pois a coleta de TDM não se aplica e não foi coletada para pacientes na colistina braço, pois apenas os níveis de plazomicina foram medidos. |
Até o dia 14
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Porcentagem de pacientes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs)
Prazo: Até o dia 67
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Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desfavorável associada ao uso de um medicamento em humanos, seja ou não considerado relacionado ao medicamento.
Um EA (também referido como uma experiência adversa) pode ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (por exemplo, um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento e não implica qualquer julgamento sobre a causalidade.
Os eventos adversos também incluem a exacerbação ou piora de uma condição presente na triagem que não seja a infecção índice para a qual o paciente foi incluído no estudo.
Um TEAE é qualquer EA que apareceu recentemente, aumentou em frequência ou piorou em gravidade após o início do medicamento do estudo.
A população de segurança incluiu todos os pacientes randomizados que receberam qualquer quantidade do medicamento do estudo.
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Até o dia 67
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Farmacocinética do plasma (PK): Área sob a curva de 0 a 24 horas (AUC 0-24h)
Prazo: 48 horas
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As amostras de PK foram coletadas nos Dias 1 e 4 usando um esquema de amostragem esparso, e os dados de concentração-tempo dessas amostras de PK foram agrupados com dados de amostras coletadas para TDM.
Os dados agrupados foram analisados por modelagem farmacocinética populacional, que descreveu a farmacocinética durante todo o tratamento com plazomicina.
O protocolo permitiu ajustes de dose com base na depuração de creatinina; portanto, vários regimes de dosagem foram usados no estudo, incluindo regimes com intervalos de dosagem de 12, 24 e 48 horas.
Para permitir uma soma combinada de exposições em regimes de dosagem, os parâmetros de exposição PK para o estudo foram resumidos para as primeiras 48 horas de tratamento.
Assim, embora as exposições sejam resumidas nas primeiras 48 horas, os resultados relatados consideraram os dados do paciente durante o tratamento com plazomicina.
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48 horas
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Farmacocinética plasmática (PK): Concentração máxima observada do medicamento no plasma (Cmax)
Prazo: 48 horas
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As amostras de PK foram coletadas nos Dias 1 e 4 usando um esquema de amostragem esparso, e os dados de concentração-tempo dessas amostras de PK foram agrupados com dados de amostras coletadas para TDM.
Os dados agrupados foram analisados por modelagem farmacocinética populacional, que descreveu a farmacocinética durante todo o tratamento com plazomicina.
O protocolo permitiu ajustes de dose com base na depuração de creatinina; portanto, vários regimes de dosagem foram usados no estudo, incluindo regimes com intervalos de dosagem de 12, 24 e 48 horas.
Para permitir uma soma combinada de exposições em regimes de dosagem, os parâmetros de exposição PK para o estudo foram resumidos para as primeiras 48 horas de tratamento.
Assim, embora as exposições sejam resumidas nas primeiras 48 horas, os resultados relatados consideraram os dados do paciente durante o tratamento com plazomicina.
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48 horas
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Farmacocinética plasmática (PK): Concentração mínima de droga plasmática observada (Cmin)
Prazo: 48 horas
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As amostras de PK foram coletadas nos Dias 1 e 4 usando um esquema de amostragem esparso, e os dados de concentração-tempo dessas amostras de PK foram agrupados com dados de amostras coletadas para TDM.
Os dados agrupados foram analisados por modelagem farmacocinética populacional, que descreveu a farmacocinética durante todo o tratamento com plazomicina.
O protocolo permitiu ajustes de dose com base na depuração de creatinina; portanto, vários regimes de dosagem foram usados no estudo, incluindo regimes com intervalos de dosagem de 12, 24 e 48 horas.
Para permitir uma soma combinada de exposições em regimes de dosagem, os parâmetros de exposição PK para o estudo foram resumidos para as primeiras 48 horas de tratamento.
Assim, embora as exposições sejam resumidas nas primeiras 48 horas, os resultados relatados consideraram os dados do paciente durante o tratamento com plazomicina.
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48 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Lynn E Connolly, MD, PhD, Achaogen, Inc.
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Infecções do Trato Respiratório
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
- Inflamação
- Atributos da doença
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Nefrite
- Nefrite Intersticial
- Pielite
- Sepse
- Infecções
- Doenças Transmissíveis
- Pneumonia
- Infecções do trato urinário
- Pneumonia Bacteriana
- Pielonefrite
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da Síntese de Proteínas
- Agentes antibacterianos
- Tigeciclina
- Meropenem
- Colistina
Outros números de identificação do estudo
- ACHN-490-007
- 2013-001997-18 (Número EudraCT)
- U1111-1151-2686 (Outro identificador: WHO)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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