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Une étude du PF-06463922, un inhibiteur d'ALK/ROS1 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé présentant des altérations moléculaires spécifiques

16 juillet 2024 mis à jour par: Pfizer

ÉTUDE DE PHASE 1/2 DU PF-06463922 (UN INHIBITEUR DE LA TYROSINE KINASE ALK/ROS1) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D'UN CANCER DU POUMON NON À PETITES CELLULES AVANCÉ PORTANT DES MODIFICATIONS MOLÉCULAIRES SPÉCIFIQUES

Essai de phase 1 et 2 pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, les résultats rapportés par les patients et l'efficacité du PF-06463922 chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ALK + et les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ROS1+.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

364

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Accès étendu

Approuvé en vente au public. Voir enregistrement d'accès étendu.

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Cologne, Allemagne, 50937
        • Universitaetsklinik Koeln
  • Australie
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Australie, 2050
        • Chris O'Brien LifeHouse
      • Sydney, New South Wales, Australie, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney Local Health District [rpa], New South Wales, Australie, 2050
        • Chris O'Brien LifeHouse
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australie, 3000
        • Peter Maccallum Cancer Centre
      • Parkville, Victoria, Australie, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Belgique
      • Edegem, Belgique, 2650
        • University Hospital Antwerp
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Z 4E6
        • British Columbia Cancer Agency-Vancouver Centre
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 03080
        • Seoul National University Hospital / Department of Internal Medicine
  • Espagne
      • Barcelona, Espagne, 08028
        • Hospital Universitario Quiron Dexeus
      • Barcelona, Espagne, 08035
        • Hospital Universitari de la Vall D'Hebron Edificio General. Planta Baja. UITM. Servicio de Oncologia
    • Madrid
      • Pozuelo de Alarcón, Madrid, Espagne, 28223
        • Hospital Universitario Quiron Madrid
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Espagne, 31008
        • Clinica Universidad de Navarra
  • France
      • Grenoble Cedex 9, France, 38043
        • CHU Grenoble/ Hôpital Albert Michallon
      • Rennes Cedex 9, France, 35033
        • CHU De Rennes - Hôpital Pontchaillou
      • Rennes Cedex 9, France, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou - CIC Inserm
      • Toulouse Cedex 9, France, 31059
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT-O)
      • Villejuif, France, 94805
        • Institut Gustave Roussy- Pharmacie-Unite Essais Cliniques
      • Villejuif Cedex, France, 94805
        • Institut Gustave Roussy (comite poumon-pneumologie)
  • Hong Kong
      • Shatin, Hong Kong
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
  • Italie
      • Aviano (PN), Italie, 33081
        • Struttura Operativa Complessa Oncologia
      • Milano, Italie, 20132
        • Dipartimento di Oncologia Medica, UO Medicina 1Q A, Unita' Nuovi Farmaci e Terapie Innovative
      • Milano, Italie, 20141
        • Unita di Farmacologia Clinica e Nuovi Farmaci
      • Perugia, Italie, 06132
        • Oncologia Medica
  • Japon
      • Fukuoka, Japon, 811-1395
        • National Hospital Organization Kyushu Cancer Center
      • Koto-ku, Tokyo, Japon, 135-8550
        • The Cancer Institute Hospital of JFCR
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japon, 464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
      • Nagoya, Aichi, Japon, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japon, 277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Ehime
      • Matsuyama, Ehime, Japon, 791-0280
        • National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
    • Hokkaido
      • Sapporo, Hokkaido, Japon, 060-8648
        • Hokkaido University Hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Japon, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Japon, 589-8511
        • Kindai University Hospital
    • Shizuoka
      • Sunto-gun, Shizuoka, Japon, 411-8777
        • Shizuoka Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Japon, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • Singapour
      • Singapore, Singapour, 119074
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapour, 169610
        • National Cancer Center
      • Singapore, Singapour, 119082
        • National University Hospital Medical Centre
      • Singapore, Singapour, 168583
        • National Cancer Center
  • Suisse
      • Lausanne, Suisse, 1011
        • Hospital of Lausanne (CHUV)
      • Winterthur, Suisse, 8401
        • Kantonsspital Winterthur
  • Taïwan
      • Taipei, Taïwan, 100
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Taïwan, 10002
        • National Taiwan University Hospital
  • États-Unis
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, États-Unis, 72703
        • Highlands Oncology Group/Research
      • Rogers, Arkansas, États-Unis, 72758
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Orange, California, États-Unis, 92868-3201
        • UC Irvine Medical Center
      • Orange, California, États-Unis, 92868-3201
        • Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion (AOP)
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Inpatient Pavilion (AIP)
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavillion (AOP)
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
        • Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06504
        • MDZ: Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, États-Unis, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, États-Unis, 48201
        • Karmanos Center Institute
      • Farmington Hills, Michigan, États-Unis, 48334
        • Karmanos Cancer Institute
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, États-Unis, 63141
        • Siteman Cancer Center-West County
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
      • New York, New York, États-Unis, 10022
        • Rockefeller Patient Pavilion - Memorial Sloan Kettering
      • Rochester, New York, États-Unis, 14621
        • Rochester Regional Health System
      • Syracuse, New York, États-Unis, 13210
        • Suny Upstate Medical University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43221
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
        • The Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
        • Tennessee Oncology PLLC
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute (Pharmacy)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration

  • Preuve d'un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC métastatique (stade IV, AJCC v7.0) qui porte un réarrangement ALK, tel que déterminé par le test FISH approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) (Abbott Molecular Inc) ou par immunohistochimie (IHC) (Ventana Inc), ou un réarrangement ROS1 tel que déterminé par FISH ou RT PCR ou Next Generation Sequencing (NGS) via un test de diagnostic local (LDT). Tous les patients (ALK positif et ROS1 positif) doivent avoir un échantillon de tissu d'archives disponible et collecté avant l'inscription.
  • Exigences relatives au statut de la maladie :

Phase 1 : les patients atteints de CPNPC ALK-positif et de ROS1-positif doivent soit être naïfs de traitement dans le cadre avancé, soit avoir eu une progression de la maladie après au moins 1 traitement(s) antérieur(s) par inhibiteur de ALK/ROS1.

Phase 2:

Les patients atteints de CPNPC ALK-positif doivent être ou avoir eu :

  • Naïf de traitement (c'est-à-dire, aucune chimiothérapie antérieure dans le cadre d'une maladie métastatique et aucun traitement antérieur par inhibiteur de l'ALK autorisé).
  • Progression de la maladie après crizotinib seul. Aucune chimiothérapie antérieure n'est autorisée dans le cadre d'une maladie métastatique.
  • Progression de la maladie après crizotinib et 1 ou 2 régimes de chimiothérapie antérieurs dans le cadre d'une maladie métastatique.
  • Progression de la maladie après 1 traitement antérieur par un inhibiteur de l'ALK autre que le crizotinib. Les patients peuvent avoir eu un certain nombre de régimes de chimiothérapie antérieurs dans n'importe quel contexte pathologique.
  • Progression de la maladie après 2 traitements antérieurs par inhibiteur de l'ALK. Les patients peuvent avoir eu un certain nombre de régimes de chimiothérapie antérieurs dans n'importe quel contexte pathologique.
  • Progression de la maladie après 3 traitements antérieurs par inhibiteur de l'ALK. Les patients peuvent avoir eu un certain nombre de régimes de chimiothérapie antérieurs dans n'importe quel contexte pathologique.

Les patients atteints de CPNPC ROS1-positif peuvent être :

  • Naïf de traitement (c'est-à-dire, aucune chimiothérapie antérieure dans le cadre d'une maladie métastatique et aucun traitement antérieur par inhibiteur des ROS).

  • N'importe quel nombre de thérapies antérieures (c.-à-d., chimiothérapie et/ou thérapies d'inhibiteur de ROS).

    • Exigences tumorales :

Tous les patients doivent avoir au moins une lésion extracrânienne cible mesurable selon RECIST v1.1. De plus, les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC (y compris les patients asymptomatiques au moyen de doses stables ou décroissantes de stéroïdes au cours des 2 dernières semaines précédant l'entrée dans l'étude) seront éligibles. Les patients atteints de maladie leptoméningée (ML) ou de méningite carcinomateuse (CM) sont éligibles.

  • Moelle osseuse, fonction pancréatique, fonction rénale et fonction hépatique adéquates.
  • Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer Critères d'exclusion
  • Radiothérapie (sauf palliatif pour soulager la douleur osseuse) dans les 2 semaines suivant l'entrée à l'étude. La radiothérapie du cerveau entier doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.
  • Traitement anticancéreux systémique terminé dans un délai minimum de 5 demi-vies après l'entrée dans l'étude.
  • Traitement antérieur avec un anticorps ou un médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anticorps anti-cytotoxiques T lymphocytes Associated Antigen 4 (anti-CTLA-4).
  • Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus connu de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active ou <3 mois avant l'inscription) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association ≥ II), deuxième degré ou troisième degré Bloc AV de degré (sauf si stimulé) ou tout bloc AV avec PR > 220 msec. Dysrythmies cardiaques continues de grade NCI CTCAE ≥ 2, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade, bradycardie définie comme <50 bpm (sauf si le patient est par ailleurs en bonne santé, comme les coureurs de fond, etc.), ECG à lecture automatique avec QTc> 470 msec, ou syndrome du QT long congénital.
  • Antécédents de fibrose interstitielle étendue, disséminée, bilatérale ou présence de fibrose interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle de grade 3 ou 4, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de fibrose pulmonaire.
  • Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus comme étant des inhibiteurs, des inducteurs et des substrats puissants ou modérés du CYP3A4 ; les médicaments qui sont des substrats du CYP2C9 ; les médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP2B6 ; les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2C19 ; les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2C8 ; et des médicaments qui sont des substrats de la P-gp.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: PF-06463922
Médicament: PF-06463922
Voie orale, dose initiale de 10 mg une fois par jour, augmentation de la dose en phase 1 jusqu'à ce que la dose recommandée en phase 2 soit déterminée, administration quotidienne continue, cycles de 21 jours
Autre: Crizotinib
Les patients atteints de CPNPC ALK+ naïfs de traitement peuvent être éligibles pour recevoir le crizotinib après PF-06463922 en tant que sous-étude de l'étude principale.
Médicament: Crizotinib
Oral, dose initiale de 250 mg deux fois par jour, administration quotidienne continue tous les 21 jours
Autres noms:
  • Xalkori

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT) du cycle 1 en phase 1
Délai: Cycle 1 (21 jours)
DLT : l'un des événements indésirables (EI) suivants attribuables au PF-06463922 : (1) hématologique : neutropénie de grade 4 pendant > 7 jours ; neutropénie fébrile; infection neutropénique de grade >=3 ; thrombocytopénie de grade >=3 avec saignement ; thrombocytopénie de grade 4 ; (2) non hématologique : pancréatite de grade >=3 ; toxicités de grade >=3 (à l'exclusion des anomalies biologiques de grade >=3 ne nécessitant pas de modifications de dose) persistant après un traitement optimal avec un traitement médical standard ; grade symptomatique >=3 intervalle QT corrigé pour l'allongement de la fréquence cardiaque (QTc), ou allongement de grade asymptomatique >=3 qui avait été confirmé par des tests répétés, une réévaluation par une personne qualifiée, persistait après correction des causes réversibles ; Diminution >=20 % par rapport à la valeur initiale de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ; (3) autre : échec de délivrance d'au moins 16 des 21 doses totales quotidiennes prescrites en raison de toxicités attribuables au médicament à l'étude ; échec de redémarrage du traitement après un délai de 21 jours (1 cycle) en raison d'une toxicité attribuable au médicament à l'étude.
Cycle 1 (21 jours)
Pourcentage de participants avec une réponse objective globale et intracrânienne (phase 2)
Délai: 3 ans
La réponse objective (OR) fait référence à une réponse complète (CR) ou partielle (PR) confirmée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. La RO intracrânienne fait référence à une RC ou une RP confirmée en considérant uniquement les lésions cérébrales. La CR a été définie comme la disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 millilitre (mm) sur le formulaire électronique de rapport de cas des lésions cibles (eCRF). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de son axe court à <10 mm. Le PR a été défini comme une diminution de 30 pour cent (%) ou plus de la somme des dimensions des lésions (SLD) des lésions cibles, en prenant comme référence le SLD de base. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
3 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Probabilité que le premier événement soit une progression du système nerveux central (SNC), une progression non du SNC ou un décès (phase 1)
Délai: 3 années
La probabilité que le premier événement soit une progression du SNC, une progression non du SNC ou un décès a été évaluée avec une approche de risque concurrent en estimant les fonctions d'incidence cumulées (intervalle : 0-1) par rapport à l'ensemble d'analyse. Le délai avant que le premier événement ne devienne un événement concurrent (soit « progression du SNC », « progression non liée au SNC » ou « Décès ») a été défini comme le temps écoulé entre la première dose et la date de cet événement spécifique. Les participants dont on ne savait pas qu'ils avaient l'un des événements concurrents ont été censurés à la date à laquelle ils ont été évalués pour la dernière fois pour le statut de la maladie pour la SSP. Les participants qui ont présenté un type d'événement ont été comptés comme une cause concurrente d'échec pour l'analyse des autres types d'événements. Pour chaque type d'événement, la fonction d'incidence cumulée correspondant au point temporel le plus proche précédant 1 an est présentée. Les résultats sont basés sur un examen central indépendant.
3 années
Survie globale (SG) (Phase 1)
Délai: 3 années
La SG a été définie comme le temps écoulé entre la première dose et la date du décès quelle qu'en soit la cause. Pour les participants encore en vie au moment de l'analyse, l'heure de la SG a été censurée à la dernière date à laquelle les participants étaient connus pour être en vie. Les estimations de la SG et son intervalle de confiance à 95 % ont été déterminés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier.
3 années
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de PF-06463922 après des doses orales uniques (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
La concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de PF-06463922 a été observée directement à partir des données.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de PF-06463922 après plusieurs doses orales (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID).
La concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de PF-06463922 a été observée directement à partir des données.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID).
Temps pour Cmax (Tmax) de PF-06463922 après des doses orales uniques (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
Le Tmax de PF-06463922 a été observé directement à partir des données en tant que moment de la première occurrence.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
Temps pour Cmax (Tmax) de PF-06463922 après plusieurs doses orales (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID).
Le Tmax de PF-06463922 a été observé directement à partir des données en tant que moment de la première occurrence.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID).
Aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps zéro au temps Tau (ASCtau) du PF-06463922 après des doses orales uniques (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose le jour -7 pour tous les autres groupes.
Tau fait référence à l'intervalle de dosage, et il est égal à 12 ou 24 heures pour le dosage BID ou QD, respectivement. L'ASCtau a été déterminée à l'aide de la méthode linéaire/log trapézoïdale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose le jour -7 pour tous les autres groupes.
Aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps zéro au temps Tau (ASCtau) du PF-06463922 après plusieurs doses orales (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID)
Tau fait référence à l'intervalle de dosage, et il est égal à 12 ou 24 heures pour le dosage BID ou QD, respectivement. L'ASCtau a été déterminée à l'aide de la méthode linéaire/log trapézoïdale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID)
Aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps zéro extrapolé au temps infini (AUCinf) du PF-06463922 après des doses orales uniques (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
L'ASCinf a été calculée comme AUClast + (Clast*/kel), où AUClast était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 au moment de la dernière concentration quantifiable, Clast* était la concentration plasmatique prévue au dernier moment quantifiable estimée à partir de l'analyse de régression log-linéaire, et kel était la constante de vitesse pour la phase terminale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
Clairance orale apparente (CL/F) du PF-06463922 après des doses orales uniques (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
La clairance d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La CL/F a été calculée en tant que dose/ASCinf, où l'ASCinf était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 extrapolé au temps infini.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
Clairance orale apparente (CL/F) du PF-06463922 après plusieurs doses orales (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID)
La clairance d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La CL/F a été calculée en tant que dose/ASCinf, où l'ASCinf était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 extrapolé au temps infini.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID)
Rapport d'accumulation observé (Rac) du PF-06463922 après plusieurs doses orales (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID)
Rac a été calculée comme ASCtau au jour 15/ASCtau au jour -7 ou ASCtau au jour 1, où l'ASCtau était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 au temps tau (12 et 24 heures pour les schémas posologiques BID et QD, respectivement).
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID)
Demi-vie terminale du PF-06463922 après des doses orales uniques (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
La demi-vie plasmatique terminale a été définie comme le temps mesuré pour que la concentration plasmatique diminue de moitié et calculée en loge(2)/kel, où kel était la constante de vitesse pour la phase terminale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 1 pour les groupes 25 mg QD et 150 mg QD ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 pour tous les autres groupes.
Rapport d'accumulation à l'état d'équilibre (Rss) du PF-06463922 après plusieurs doses orales (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID)
Rss a été calculé comme ASCtau au jour 15/ASCinf au jour -7, où l'ASCtau était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 au temps tau (12 et 24 heures pour les schémas posologiques BID et QD, respectivement), et l'ASCinf était la aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 extrapolé au temps infini.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 heures après la dose du cycle 1 jour 15 (échantillons de 24 heures non collectés pour les groupes BID)
Clairance rénale (CLr) du PF-06463922 (Phase 1)
Délai: 0-4 heures, 4-12 heures et 12-24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
La clairance rénale a été calculée comme Aetau/ASCtau, où Aetau était la quantité cumulée de médicament récupérée inchangée dans l'urine jusqu'à l'intervalle de dosage tau (24 heures pour le schéma posologique QD), et l'ASCtau était la zone sous le profil concentration plasmatique-temps à partir du temps 0 au temps tau (24 heures pour le schéma posologique QD).
0-4 heures, 4-12 heures et 12-24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
Pourcentage de PF-06463922 récupéré inchangé dans l'urine jusqu'à l'intervalle de dosage (AEtau%) (phase 1)
Délai: 0-4 heures, 4-12 heures et 12-24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
L'intervalle de dosage était de 24 heures pour le schéma posologique QD. Aetau% a été calculé comme 100*Ae24/dose, où Ae24 était la quantité cumulée de médicament retrouvée inchangée dans l'urine jusqu'à 24 heures après la dose.
0-4 heures, 4-12 heures et 12-24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de midazolam (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
La Cmax du midazolam a été observée directement à partir des données. Seuls les participants des groupes 25 mg et 150 mg QD ont reçu du midazolam. Les données du jour -7 reflétaient l'évaluation PK avant l'administration du PF-06463922, et les données du cycle 1 du jour 15 reflétaient l'évaluation PK après l'administration de plusieurs doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Temps pour Cmax (Tmax) du Midazolam (Phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Le Tmax du midazolam a été observé directement à partir des données en tant que moment de la première occurrence. Seuls les participants des groupes 25 mg et 150 mg QD ont reçu du midazolam. Les données du jour -7 reflètent l'évaluation PK avant l'administration du PF-06463922, et les données du cycle 1 du jour 15 reflètent l'évaluation PK après l'administration de plusieurs doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Aire sous le profil concentration plasmatique-temps de l'instant zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (AUClast) du midazolam (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
L'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 au moment de la dernière concentration quantifiable (AUClast) du midazolam a été déterminée à l'aide de la méthode linéaire/log trapézoïdale. Seuls les participants des groupes 25 mg et 150 mg QD ont reçu du midazolam. Les données du jour -7 reflètent l'évaluation PK avant l'administration du PF-06463922, et les données du cycle 1 du jour 15 reflètent l'évaluation PK après l'administration de plusieurs doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps zéro extrapolé au temps infini (AUCinf) du midazolam (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
L'ASCinf a été calculée comme AUClast + (Clast*/kel), où AUClast était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 au moment de la dernière concentration quantifiable, Clast* était la concentration plasmatique prévue au dernier moment quantifiable estimée à partir de l'analyse de régression log-linéaire, et kel était la constante de vitesse pour la phase terminale. Seuls les participants des groupes 25 mg et 150 mg QD ont reçu du midazolam. Les données du jour -7 reflètent l'évaluation PK avant l'administration du PF-06463922, et les données du cycle 1 du jour 15 reflètent l'évaluation PK après l'administration de plusieurs doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Clairance orale apparente (CL/F) du midazolam (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
La clairance d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La CL/F a été calculée en tant que dose/ASCinf, où l'ASCinf était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 extrapolé au temps infini. Seuls les participants des groupes 25 mg et 150 mg QD ont reçu du midazolam. Les données du jour -7 reflètent l'évaluation PK avant l'administration du PF-06463922, et les données du cycle 1 du jour 15 reflètent l'évaluation PK après l'administration de plusieurs doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Volume apparent de distribution (Vz/F) du midazolam (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Vz/F a été défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament, et calculé comme dose/(AUCinf*kel), où AUCinf était l'aire sous la profil concentration plasmatique-temps du temps 0 extrapolé au temps infini, kel était la constante de vitesse pour la phase terminale. Seuls les participants des groupes 25 mg et 150 mg QD ont reçu du midazolam. Les données du jour -7 reflètent l'évaluation PK avant l'administration du PF-06463922, et les données du cycle 1 du jour 15 reflètent l'évaluation PK après l'administration de plusieurs doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Demi-vie terminale du midazolam (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
La demi-vie plasmatique terminale a été définie comme le temps mesuré pour que la concentration plasmatique diminue de moitié et calculée en loge(2)/kel, où kel était la constante de vitesse pour la phase terminale. Seuls les participants des groupes 25 mg et 150 mg QD ont reçu du midazolam. Les données du jour -7 reflètent l'évaluation PK avant l'administration du PF-06463922, et les données du cycle 1 du jour 15 reflètent l'évaluation PK après l'administration de plusieurs doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après dose au Cycle 1 Jour 15
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du PF-06463922 (phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
La concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de PF-06463922 a été observée directement à partir des données.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose au jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
Temps pour Cmax (Tmax) de PF-06463922 (Phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le Jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
Le Tmax de PF-06463922 a été observé directement à partir des données en tant que moment de la première occurrence.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le Jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
Zone sous le profil concentration plasmatique-temps du temps zéro extrapolé au temps infini (AUCinf) du PF-06463922 (phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le jour -7
L'ASCinf a été calculée comme AUClast + (Clast*/kel), où AUClast était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 au moment de la dernière concentration quantifiable, Clast* était la concentration plasmatique prévue au dernier moment quantifiable estimée à partir de l'analyse de régression log-linéaire, et kel était la constante de vitesse pour la phase terminale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le jour -7
Zone sous le profil concentration plasmatique-temps du temps zéro au temps Tau (AUCtau) du PF-06463922 (phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose le jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
Tau fait référence à l'intervalle de dosage, et il équivaut à 24 heures pour le dosage QD qui a été adopté dans la phase 2. L'ASCtau a été déterminée à l'aide de la méthode linéaire/log trapézoïdale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose le jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
Clairance orale apparente (CL/F) du PF-06463922 (Phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le Jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
La clairance d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux. La CL/F a été calculée en tant que dose/ASCinf, où l'ASCinf était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 extrapolé au temps infini.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le Jour -7 et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1 jour 15
Volume apparent de distribution (Vz/F) du PF-06463922 (Phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le jour -7
Vz/F a été défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament, et calculé comme dose/(AUCinf*kel), où AUCinf était l'aire sous la profil concentration plasmatique-temps du temps 0 extrapolé au temps infini, kel était la constante de vitesse pour la phase terminale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le jour -7
Demi-vie terminale du PF-06463922 (phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le jour -7
La demi-vie plasmatique terminale a été définie comme le temps mesuré pour que la concentration plasmatique diminue de moitié et calculée en loge(2)/kel, où kel était la constante de vitesse pour la phase terminale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après la dose le jour -7
Rapport d'accumulation observé (Rac) du PF-06463922 après plusieurs doses orales (phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 15
Rac a été calculée comme ASCtau jour 15/ASCtau jour -7, où ASCtau était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 au temps tau (24 heures pour le schéma posologique QD qui a été adopté dans la phase 2).
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 15
Rapport d'accumulation à l'état d'équilibre (Rss) du PF-06463922 après plusieurs doses orales (phase 2)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 15
Rss a été calculé comme le jour 15 ASCtau/jour -7 ASCinf, où l'ASCtau était l'aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 au temps tau (24 heures pour le schéma posologique QD qui a été adopté en phase 2), et l'ASCinf était la aire sous le profil concentration plasmatique-temps du temps 0 extrapolé au temps infini.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après la dose du Cycle 1 Jour 15
Changement par rapport au départ dans les scores totaux pour le test de détection (évaluation de la fonction cognitive) (phase 2)
Délai: Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Le test de détection est une mesure de la fonction psychomotrice et utilise un paradigme de temps de réaction simple bien validé avec des stimuli de cartes à jouer. Dans ce test, les instructions à l'écran demandent : "La carte a-t-elle été retournée ?". Une carte à jouer est présentée face cachée au centre de l'écran. La carte se retourne pour être face visible. Dès que la carte est retournée, le participant doit appuyer sur "Oui". Le participant est encouragé à travailler aussi vite que possible et à être aussi précis que possible. La vitesse et la précision de chaque réponse sont enregistrées et la moyenne des temps de réaction transformés log10 pour les réponses correctes est calculée. Les valeurs inférieures de la variation moyenne des moindres carrés par rapport à la ligne de base indiquent une baisse des performances. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de -0,00 ou moins indique une baisse statistiquement significative des performances par rapport à la ligne de base à ce cycle.
Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Changement par rapport au départ dans les scores totaux pour le test d'identification (évaluation de la fonction cognitive) (phase 2)
Délai: Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Le test d'identification est une mesure de l'attention visuelle et utilise un paradigme de temps de réaction de choix bien validé avec des stimuli de cartes à jouer. Dans cette tâche, les cartes à jouer sont toutes des jokers rouges ou noirs. Les instructions à l'écran demandent : "La carte est-elle rouge ?". Une carte à jouer est présentée face cachée au centre de l'écran. La carte se retourne pour être face visible. Dès qu'elle est retournée, le participant doit décider si la carte est rouge ou non. S'il est rouge, le participant doit appuyer sur "Oui", et s'il n'est pas rouge, le participant doit appuyer sur "Non". Le participant est encouragé à travailler aussi rapidement et précisément que possible. La vitesse et la précision de chaque réponse sont enregistrées et la moyenne des temps de réaction transformés log10 pour les réponses correctes est calculée. Les valeurs inférieures de la variation moyenne des moindres carrés par rapport à la ligne de base indiquent une baisse des performances. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de -0,00 ou moins indique une baisse statistiquement significative des performances par rapport à la ligne de base à ce cycle.
Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Changement par rapport à la ligne de base des scores totaux pour un test de dos (évaluation de la fonction cognitive) (phase 2)
Délai: Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Le One Back Test est une mesure de la mémoire de travail et utilise un paradigme n back bien validé avec des cartes à jouer. Dans cette tâche, les instructions à l'écran demandent : "La carte précédente est-elle la même ?". Une carte à jouer est présentée au centre de l'écran. Le participant doit décider si la carte est la même que la carte précédente. Si c'est la même chose, le participant doit appuyer sur "Oui", et sinon appuyer sur "Non". Le participant est encouragé à travailler aussi rapidement et précisément que possible. La vitesse et la précision de chaque réponse sont enregistrées, la moyenne des temps de réaction transformés log10 pour les réponses correctes est utilisée pour démontrer la vitesse de performance, et la transformation arcsinus de la racine carrée de la proportion de réponses correctes est utilisée pour démontrer la précision. Les valeurs inférieures de la variation moyenne des moindres carrés par rapport à la ligne de base indiquent une baisse des performances. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de -0,00 ou moins indique une baisse statistiquement significative des performances par rapport à la ligne de base à ce cycle.
Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Changement par rapport à la ligne de base des scores totaux pour le test de la liste de courses internationale (évaluation de la fonction cognitive) (phase 2)
Délai: Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
La tâche de la liste de courses internationale est une mesure de l'apprentissage verbal et utilise un paradigme d'apprentissage de liste bien validé administré à l'aide d'un ordinateur. Hautes fréquences, haute imagerie, noms concrets (articles d'une liste de courses) ont été lus au participant au rythme d'un mot toutes les 2 secondes. Une fois les 12 mots lus, le participant devait rappeler le plus de mots possible le plus rapidement possible. Les mots rappelés par le participant étaient marqués sur l'écran de l'ordinateur. Lorsque le participant ne pouvait plus se souvenir de mots, la même liste était relue. Les mots rappelés par le participant ont été enregistrés. Cela a ensuite été répété une troisième fois. Le nombre total de réponses correctes sur 3 essais consécutifs à une seule évaluation a été enregistré. Les valeurs inférieures de la variation moyenne des moindres carrés par rapport à la ligne de base indiquent une baisse des performances. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de -0,00 ou moins indique une baisse statistiquement significative des performances par rapport à la ligne de base à ce cycle.
Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Changement par rapport à la ligne de base des scores totaux pour le rappel différé du test de liste d'achats internationaux (évaluation de la fonction cognitive) (phase 2)
Délai: Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Ce test a été effectué de la même manière que le test de la liste de courses internationale, à l'exception que la condition de rappel différé obligeait le participant à rappeler les mots de la liste 15 30 minutes plus tard sans que la liste soit relue. Lors de la condition de reconnaissance, le personnel qualifié lisait un article de la liste de courses qui figurait ou non sur la liste d'origine et le participant devait répondre soit par l'affirmative (si l'article figurait sur la liste d'origine), soit par la négative (s'il ne l'était pas) . Nombre total de réponses correctes faites en se souvenant de la liste de mots après qu'un délai a été enregistré. Les valeurs inférieures de la variation moyenne des moindres carrés par rapport à la ligne de base indiquent une baisse des performances. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de -0,00 ou moins indique une baisse statistiquement significative des performances par rapport à la ligne de base à ce cycle.
Au départ, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de tous les autres cycles à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Pourcentage de participants avec une réponse objective globale et intracrânienne (phase 1)
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à la RC ou la PR (maximum de 8 ans environ)
La réponse objective (OR) fait référence au CR ou PR confirmé selon RECIST version 1.1. La RO intracrânienne fait référence à une RC ou une RP confirmée en considérant uniquement les lésions cérébrales. La CR a été définie comme la disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 mm sur l'eCRF des lésions cibles). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de son axe court à <10 mm. La PR a été définie comme une diminution de 30 % ou plus du SLD des lésions cibles, en prenant comme référence le SLD de base. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
Du début du traitement à l'étude jusqu'à la RC ou la PR (maximum de 8 ans environ)
Délai de réponse tumorale (TTR) et TTR intracrânien (phase 1)
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation de la réponse tumorale objective (CR ou PR) (maximum de 8 ans environ)
Le délai de réponse tumorale (TTR) a été défini comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la première documentation d'une réponse tumorale objective (CR ou PR). Pour les participants dont la réponse objective s'est déroulée de PR à CR, le début de la PR a été considéré comme le début de la réponse. La CR a été définie comme la disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 mm sur l'eCRF des lésions cibles). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de son axe court à <10 mm. La PR a été définie comme une diminution de 30 % ou plus du SLD des lésions cibles, en prenant comme référence le SLD de base. Le TTR n’a été calculé que pour le sous-groupe de participants ayant une réponse tumorale objective confirmée. Le TTR intracrânien n'a été calculé que pour les participants ayant une réponse objective intracrânienne confirmée. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
Du début du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation de la réponse tumorale objective (CR ou PR) (maximum de 8 ans environ)
Nombre de participants avec durée de réponse (DOR) et DOR intracrânienne (phase 1)
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation de la MP ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité (maximum de 8 ans environ)
Durée de réponse (DOR) : temps écoulé entre la première documentation de la réponse tumorale objective (CR/PR) et la première documentation de la progression de la maladie (PD) ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. DOR : calculé pour le sous-groupe de participants avec une réponse tumorale objective confirmée. DOR intracrânien : calculé pour les participants ayant une réponse objective intracrânienne confirmée. CR : disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 mm sur l'eCRF de la lésion cible). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de l'axe court à <10 mm. PR : diminution de 30 % ou plus du SLD de la lésion cible, en prenant comme référence le SLD de base. PD : augmentation de 20 % ou plus de la SLD des lésions cibles par rapport à la ligne de base ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. De plus, démontrez également une augmentation absolue d'au moins 5 mm (> = 5 mm) par rapport à la ligne de base ou au plus petit SLD (nadir) enregistré depuis la première dose.
Du début du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation de la MP ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité (maximum de 8 ans environ)
Pourcentage de participants parvenant à contrôler la maladie et à contrôler la maladie intracrânienne à 12 et 24 semaines (phase 1)
Délai: 12 et 24 semaines
La réponse tumorale a été évaluée selon RECIST version 1.1 et le contrôle de la maladie : CR confirmée, PR confirmée ou maladie stable (SD). L'évaluation intracrânienne n'a été réalisée que pour les métastases du SNC des participants. La CR a été définie comme la disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 mm sur l'eCRF des lésions cibles). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de son axe court à <10 mm. La RP a été définie comme une diminution de 30 % ou plus de la SLD des lésions cibles, en prenant comme référence la SLD de base. Maladie évolutive : augmentation de 20 % ou plus de la SLD des lésions cibles par rapport à la ligne de base ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. En plus d'une augmentation relative de 20 %, le SLD doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm (>=5 mm) par rapport à la ligne de base ou au plus petit SLD (nadir) enregistré depuis la première dose. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
12 et 24 semaines
Survie sans progression (SSP) (Phase 1)
Délai: Du début du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation de la MP ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité (maximum de 8 ans environ)
La SSP a été définie comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la première documentation d'une MP objective ou jusqu'au décès au cours de l'étude, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. La maladie évolutive était définie par une augmentation de 20 % ou plus de la SLD des lésions cibles par rapport à la valeur initiale ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. En plus de l'augmentation relative de 20 %, la SLD doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm (>= 5 mm) par rapport à la ligne de base ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
Du début du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation de la MP ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité (maximum de 8 ans environ)
Volume apparent de distribution (Vz/F) du PF-06463922 après des doses orales uniques (phase 1)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1, jour 1 pour les groupes 25 mg une fois par jour et 150 mg une fois par jour ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après l'administration au jour -7 pour tous les autres groupes.
Vz/F a été défini comme le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément distribuée pour produire la concentration plasmatique souhaitée d'un médicament, et calculé comme dose/(AUCinf*kel), où AUCinf était la surface sous la profil de concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps 0 extrapolé au temps infini, kel était la constante de vitesse pour la phase terminale.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 et 24 heures après l'administration du cycle 1, jour 1 pour les groupes 25 mg une fois par jour et 150 mg une fois par jour ; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 et 120 heures après l'administration au jour -7 pour tous les autres groupes.
Nombre de participants présentant une mutation ALK basée sur l'analyse plasmatique de l'ANC (phase 1)
Délai: Dépistage (jusqu'à 28 jours)
Des échantillons d'acide nucléique (CNA) circulant dans le plasma ont été analysés pour détecter les mutations du domaine ALK kinase par la technologie BEAMing de réaction en chaîne par polymérase numérique (PCR). Le nombre de participants présentant une ou plusieurs mutations ALK est présenté.
Dépistage (jusqu'à 28 jours)
Nombre de participants présentant une mutation ALK basée sur l'analyse des tissus tumoraux (phase 1)
Délai: Dépistage (jusqu'à 28 jours)
Les tissus tumoraux provenant d'échantillons de tissus archivés et/ou d'une biopsie de novo ont été analysés pour détecter les mutations du domaine ALK kinase. Le nombre de participants présentant une ou plusieurs mutations ALK est présenté.
Dépistage (jusqu'à 28 jours)
Nombre de participants qui se sont améliorés, détériorés ou sont restés stables dans l'EORTC QLQ-C30 (phase 1)
Délai: Du début du traitement à l’étude jusqu’à la fin du traitement (maximum de 8 ans environ)
Le questionnaire de base sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ) -C30 (version 3.0) comprend 30 questions évaluant 5 domaines fonctionnels (physique, rôle, émotionnel, cognitif et social), ainsi que la qualité de vie globale (QdV). , les symptômes liés à la maladie/au traitement (fatigue, nausées/vomissements, douleur, dyspnée, insomnie, perte d'appétit, constipation et diarrhée) et l'impact financier perçu de la maladie. Chaque échelle a été transformée dans une plage de 0 à 100 à l'aide de l'algorithme EORTC standard. Pour la qualité de vie globale et les échelles fonctionnelles, un score plus élevé indique de meilleures performances, et une amélioration a été définie comme une augmentation d'au moins 10 points, une aggravation a été définie comme une diminution d'au moins 10 points. Pour les échelles de symptômes, un score plus élevé indique des symptômes plus graves, et une amélioration a été définie comme une diminution d'au moins 10 points, une aggravation a été définie comme une augmentation d'au moins 10 points. Toutes les échelles qui ne s'étaient ni améliorées ni détériorées étaient considérées comme stables.
Du début du traitement à l’étude jusqu’à la fin du traitement (maximum de 8 ans environ)
Nombre de participants qui se sont améliorés, détériorés ou sont restés stables dans l'EORTC QLQ-LC13 (phase 1)
Délai: Du début du traitement à l’étude jusqu’à la fin du traitement (maximum de 8 ans environ)
EORTC QLQ-LC13 est le module sur le cancer du poumon de l'EORTC QLQ-C30 et comprend des questions spécifiques aux symptômes associés à la maladie (dyspnée, toux, hémoptysie et douleur spécifique au site), aux symptômes liés au traitement (mal de bouche, dysphagie, neuropathie et alopécie). et l'utilisation d'analgésiques chez les patients atteints d'un cancer du poumon. L'échelle a été transformée dans une plage de 0 à 100 à l'aide de l'algorithme EORTC standard. Un score plus élevé indique des symptômes plus graves, et une amélioration a été définie comme une diminution d'au moins 10 points, une aggravation a été définie comme une augmentation d'au moins 10 points. Toutes les échelles qui ne s'étaient ni améliorées ni détériorées étaient considérées comme stables.
Du début du traitement à l’étude jusqu’à la fin du traitement (maximum de 8 ans environ)
Changement par rapport à la ligne de base du score du mini-examen de l'état mental (MMSE) (phase 1)
Délai: Base de référence, jour 1 du cycle 1-52 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Au cours de la phase 1, le MMSE a été collecté pour évaluer l'état mental. Le MMSE est un questionnaire de 30 items qui teste 5 domaines de la fonction cognitive : l'orientation, l'enregistrement, l'attention et le calcul, le rappel et le langage. Le score maximum est de 30 et le score minimum est de 0. Le score le plus élevé indique l'absence de déficience cognitive, le score le plus bas indique une déficience cognitive grave. Le MMSE a été supprimé en vertu de l'amendement 6 du protocole de l'étude et n'est pas requis pour la phase 2, car l'outil n'a pas été considéré comme significatif pour l'évaluation de la fonction cognitive.
Base de référence, jour 1 du cycle 1-52 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Délai de réponse tumorale (TTR) et TTR intracrânien (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude à la première documentation de la réponse tumorale objective (RC ou PR) (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Le délai de réponse tumorale (TTR) a été défini comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la première documentation d'une réponse tumorale objective (CR ou PR). Pour les participants dont la réponse objective s'est déroulée de PR à CR, le début de la PR a été considéré comme le début de la réponse. Le TTR n’a été calculé que pour le sous-groupe de participants ayant une réponse tumorale objective confirmée. Le TTR intracrânien n'a été calculé que pour les participants ayant une réponse objective intracrânienne confirmée. La CR a été définie comme la disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 mm sur l'eCRF des lésions cibles). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de son axe court à <10 mm. La PR a été définie comme une diminution de 30 % ou plus du SLD des lésions cibles, en prenant comme référence le SLD de base. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
De la première dose du traitement à l'étude à la première documentation de la réponse tumorale objective (RC ou PR) (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Durée de réponse (DOR) et DOR intracrânienne (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation de la maladie de Parkinson ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI).
Durée de réponse (DOR) : temps écoulé entre la première documentation d'une réponse tumorale objective (CR/PR) et la première documentation de la MP ou du décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. DOR : calculé pour le sous-groupe de participants avec une réponse tumorale objective confirmée. DOR intracrânien : calculé pour les participants ayant une réponse objective intracrânienne confirmée. CR : disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 mm sur l'eCRF de la lésion cible). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de l'axe court à <10 mm. PR : diminution de 30 % ou plus du SLD de la lésion cible, en prenant comme référence le SLD de base. PD : augmentation de 20 % ou plus de la SLD des lésions cibles par rapport à la ligne de base ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. De plus, démontrez également une augmentation absolue d'au moins 5 mm (> = 5 mm) par rapport à la ligne de base ou au plus petit SLD (nadir) enregistré depuis la première dose.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation de la maladie de Parkinson ou jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI).
Pourcentage de participants parvenant à contrôler la maladie et à contrôler la maladie intracrânienne aux semaines 12 et 24 (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: Semaines 12 et 24
La réponse tumorale a été évaluée selon RECIST version 1.1 et le contrôle de la maladie a été défini comme une RC confirmée, une PR confirmée ou une maladie stable (SD). La CR a été définie comme la disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 mm sur l'eCRF des lésions cibles). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de son axe court à <10 mm. La PR a été définie comme une diminution de 30 % ou plus du SLD des lésions cibles, en prenant comme référence le SLD de base. SD = lorsque ni un retrait suffisant pour qualifier pour PR ni une augmentation suffisante pour qualifier pour PD ne sont observés, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres pendant l'étude. L'évaluation intracrânienne n'a été réalisée que pour les métastases du SNC des participants. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
Semaines 12 et 24
Temps de progression sur le dernier traitement antérieur (phase 2)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la date de progression (maximum de 7,5 ans pour la phase 2)
Le TTP du dernier traitement antérieur a été défini comme le temps écoulé entre la date de la première dose du dernier schéma thérapeutique antérieur et la date de progression. La maladie évolutive était définie par une augmentation de 20 % ou plus de la SLD des lésions cibles par rapport à la valeur initiale ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. En plus de l'augmentation relative de 20 %, la SLD doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm (>= 5 mm) par rapport à la ligne de base ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la date de progression (maximum de 7,5 ans pour la phase 2)
Délai jusqu'à progression tumorale (TTP) et TTP intracrânien (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude à la première documentation de la PD objective (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Le temps jusqu'à progression (TTP) a été défini comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la première documentation de la MP objective. Le TTP intracrânien a été défini comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la date de la première documentation d'une progression objective de la maladie intracrânienne, basée soit sur de nouvelles métastases cérébrales, soit sur la progression de métastases cérébrales existantes. La maladie évolutive était définie par une augmentation de 20 % ou plus de la SLD des lésions cibles par rapport à la valeur initiale ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. En plus de l'augmentation relative de 20 %, la SLD doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm (>= 5 mm) par rapport à la ligne de base ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
De la première dose du traitement à l'étude à la première documentation de la PD objective (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Probabilité que le premier événement soit une progression du système nerveux central (SNC), une progression sans SNC ou un décès (phase 2)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'au premier événement de progression du SNC (maximum de 7,5 ans pour la phase 2)
La probabilité que le premier événement soit une progression du SNC, une progression non-SNC ou un décès a été évaluée avec une approche de risque concurrent en estimant les fonctions d'incidence cumulée (plage : 0-1) par rapport à l'ensemble d'analyse. Temps jusqu'au premier événement étant un événement concurrent (soit « progression du SNC », « non-progression du SNC » ou « décès ») = temps écoulé entre la première dose et la date de cet événement spécifique. Les participants qui n'étaient pas connus pour avoir participé à l'un des événements concurrents ont été censurés à la date à laquelle ils ont été évalués pour la dernière fois concernant leur statut pathologique pour la SSP. Les participants ayant présenté un type d’événement ont été comptés comme cause d’échec concurrente pour l’analyse d’autres types d’événements. Pour chaque type d'événement, la fonction d'incidence cumulée correspondant au moment le plus proche précédant 1 an est présentée. PD : augmentation de 20 % ou plus du SLD de la lésion cible par rapport à la ligne de base ou au plus petit SLD (nadir) enregistré depuis la première dose. Le SLD doit démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm (> = 5 mm) par rapport à la ligne de base ou au plus petit SLD (nadir) enregistré depuis la première dose.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'au premier événement de progression du SNC (maximum de 7,5 ans pour la phase 2)
Survie sans progression (SSP) (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation d'une MP objective ou d'un décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI).
La SSP a été définie comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la première documentation d'une MP objective ou jusqu'au décès au cours de l'étude, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. La maladie évolutive était définie par une augmentation de 20 % ou plus de la SLD des lésions cibles par rapport à la valeur initiale ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. En plus de l'augmentation relative de 20 %, la SLD doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm (>= 5 mm) par rapport à la ligne de base ou à la plus petite SLD (nadir) enregistrée depuis la première dose. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la première documentation d'une MP objective ou d'un décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI).
Survie globale (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la date du décès (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
La SG a été définie comme le temps écoulé entre la première dose et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. Pour les participants encore en vie au moment de l’analyse, l’heure du système d’exploitation a été censurée à la dernière date à laquelle les participants étaient connus comme étant en vie. Les estimations de la SG et son intervalle de confiance à 95 % ont été déterminées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la date du décès (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants présentant une mutation ALK basée sur l'analyse plasmatique de l'ANC (phase 2)
Délai: Dépistage (jusqu'à 28 jours)
Des échantillons de plasma CNA ont été analysés pour détecter les mutations du domaine ALK kinase par séquençage de nouvelle génération (NGS). Le nombre de participants présentant une ou plusieurs mutations ALK est présenté.
Dépistage (jusqu'à 28 jours)
Nombre de participants présentant une mutation ALK basée sur l'analyse des tissus tumoraux (phase 2)
Délai: Dépistage (jusqu'à 28 jours)
Les tissus tumoraux provenant d'échantillons de tissus archivés et/ou d'une biopsie de novo ont été analysés pour détecter les mutations du domaine ALK kinase. Le nombre de participants présentant une ou plusieurs mutations ALK est présenté.
Dépistage (jusqu'à 28 jours)
Nombre de participants qui se sont améliorés, détériorés ou sont restés stables dans l'EORTC QLQ-C30 (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Le questionnaire de base sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ) -C30 (version 3.0) comprend 30 questions évaluant 5 domaines fonctionnels (physique, rôle, émotionnel, cognitif et social), ainsi que la qualité de vie globale (QdV). , les symptômes liés à la maladie/au traitement (fatigue, nausées/vomissements, douleur, dyspnée, insomnie, perte d'appétit, constipation et diarrhée) et l'impact financier perçu de la maladie. Chaque échelle a été transformée dans une plage de 0 à 100 à l'aide de l'algorithme EORTC standard. Pour la qualité de vie globale et les échelles fonctionnelles, un score plus élevé indique de meilleures performances, et une amélioration a été définie comme une augmentation d'au moins 10 points, une aggravation a été définie comme une diminution d'au moins 10 points. Pour les échelles de symptômes, un score plus élevé indique des symptômes plus graves, et une amélioration a été définie comme une diminution d'au moins 10 points, une aggravation a été définie comme une augmentation d'au moins 10 points. Toutes les échelles qui ne s'étaient ni améliorées ni détériorées étaient considérées comme stables.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants qui se sont améliorés, détériorés ou sont restés stables dans l'EORTC QLQ-LC13 (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
EORTC QLQ-LC13 est le module sur le cancer du poumon de l'EORTC QLQ-C30 et comprend des questions spécifiques aux symptômes associés à la maladie (dyspnée, toux, hémoptysie et douleur spécifique au site), aux symptômes liés au traitement (mal de bouche, dysphagie, neuropathie et alopécie). et l'utilisation d'analgésiques chez les patients atteints d'un cancer du poumon. L'échelle a été transformée dans une plage de 0 à 100 à l'aide de l'algorithme EORTC standard. Un score plus élevé indique des symptômes plus graves, et une amélioration a été définie comme une diminution d'au moins 10 points, une aggravation a été définie comme une augmentation d'au moins 10 points. Toutes les échelles qui ne s'étaient ni améliorées ni détériorées étaient considérées comme stables.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (phase 1, phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
EI : tout événement médical indésirable survenu chez un participant à une enquête clinique ayant administré un produit ou un dispositif médical, quelle que soit la relation causale avec le traitement à l'étude. EI apparus pendant le traitement (TEAE) : EI survenus pour la première fois pendant la durée effective du traitement ou EI dont la gravité a augmenté au cours du traitement. EI graves (EIG) : tout événement médical indésirable, quelle que soit la dose, ayant entraîné la mort ; mettait la vie en danger (risque immédiat de décès) ; a nécessité une hospitalisation ou provoqué la prolongation d’une hospitalisation existante ; a entraîné une invalidité/une incapacité persistante ou importante (perturbation substantielle de la capacité à mener une vie normale). Les EI comprenaient les EIG et les EI non graves. La gravité a été classée selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03 du National Cancer Institute (NCI). Grade 1 : léger, Grade 2 : modéré, Grade 3 : grave, Grade 4 : conséquences potentiellement mortelles ; intervention urgente indiquée, grade 5 : décès lié à l'EI.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire (phase 1, phase 2 et sous-étude DDI) - Hématologie
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
L'évaluation hématologique comprenait l'hémoglobine, les plaquettes, les globules blancs, les neutrophiles absolus, les lymphocytes absolus, les monocytes absolus, les éosinophiles absolus et les basophiles absolus. Les paramètres hématologiques présentant des anomalies ont été signalés dans cette mesure de résultat.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire (phase 1, phase 2 et sous-étude DDI) - Chimie
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
L'évaluation chimique comprenait l'alanine aminotransférase (ALT), la phosphatase alcaline, l'aspartate aminotransférase (AST), la bilirubine sanguine, la créatine phosphokinase (CPK), la créatinine, la gamma-glutamyl transférase (GGT), le calcium, le sodium, le potassium, le magnésium, l'albumine, le glucose (non -à jeun), l'albumine, le phosphore ou le phosphate, l'amylase et la lipase sériques.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire (phase 1, phase 2 et sous-étude DDI) - Coagulation, lipides et analyse d'urine
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
L'évaluation de la coagulation comprenait le temps de céphaline activée, le rapport international normalisé (INR) et le temps de Quick. L'évaluation lipidique incluait le cholestérol et les triglycérides.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants dont les données sur les signes vitaux répondent aux critères prédéfinis (phase 1, phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
La pression artérielle (TA), y compris la TA systolique (PAS) et diastolique (DBP), et la fréquence cardiaque ont été enregistrées en position assise. Le poids corporel a également été mesuré.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants avec une diminution maximale par rapport à la ligne de base supérieure ou égale à 20 % de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) (phase 1, phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été déterminée par échocardiogramme. La ligne de base a été définie comme la mesure effectuée avant la première dose du traitement à l'étude.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants avec des valeurs absolues et un changement par rapport à la ligne de base dans QTcF répondant aux critères prédéfinis (phase 1, phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Des électrocardiogrammes (ECG) triples à 12 dérivations ont été réalisés à environ 2 minutes d'intervalle pour déterminer l'intervalle QTc moyen (intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque). L'intervalle QT a été corrigé en fonction de la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia pour fournir le QTcF. Les valeurs absolues et les changements par rapport à la ligne de base ont été résumés selon des critères prédéfinis. La ligne de base a été définie comme la dernière évaluation effectuée au moment ou avant la première dose du traitement à l'étude.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 8 ans pour la phase 1, maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ pour la sous-étude DDI)
Nombre de participants ayant des idées suicidaires et un comportement suicidaire (phase 2)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 7,5 ans pour la phase 2)
L'échelle Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) a été utilisée pour analyser les idées et les comportements suicidaires des participants. Il s'agit d'une méthode unique, simple et courte d'évaluation du comportement et des idées qui suit tous les événements suicidaires et fournit un résumé des tendances suicidaires. Il évalue le caractère mortel des tentatives et d'autres caractéristiques des idées (fréquence, durée, contrôlabilité, raisons des idées et moyens de dissuasion), qui sont toutes des facteurs prédictifs significatifs d'un suicide réussi. Un score maximum de 4 ou 5 indique des idées suicidaires maximales et un score minimum de « 0 » indique l'absence d'idées suicidaires.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement (maximum de 7,5 ans pour la phase 2)
Changement par rapport à la ligne de base des scores totaux pour l'inventaire de dépression de Beck (BDI)-II (évaluation de l'humeur) (phase 2)
Délai: Base de référence, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de chaque autre cycle à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Le Beck Depression Inventory (BDI)-II est une échelle d'auto-évaluation de 21 éléments, chaque élément étant évalué par les participants sur une échelle de 4 points (allant de 0 à 3, où 0 indiquait la dépression la plus faible et 3 indiquait une dépression sévère). L'échelle comprend des éléments capturant l'humeur (perte de plaisir, tristesse et irritabilité), les idées suicidaires et les signes cognitifs (pensées punitives, autocritique, aversion pour soi, pessimisme et mauvaise concentration) ainsi que des signes somatiques (appétit, sommeil, fatigue et libido). Les scores ont été obtenus en additionnant le total des points de la série de réponses. Des scores totaux plus élevés indiquent des symptômes dépressifs plus graves. Les seuils standardisés sont les suivants : 0-13 : dépression minime ; 14-19 : légère dépression ; 20-28 : dépression modérée ; 29-63 : dépression sévère.
Base de référence, jour 1 des cycles 2 à 5, jour 1 de chaque autre cycle à partir du cycle 6 et fin du traitement (jusqu'à 3 ans)
Nombre de participants avec des valeurs absolues et un changement par rapport à la ligne de base dans l'intervalle PR répondant aux critères prédéfinis (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ. pour la sous-étude DDI)
L'intervalle PR a été déterminé par mesure ECG. L'intervalle PR comportait les catégories suivantes : changement par rapport à la ligne de base >=25 pour cent, 40 à <60 millisecondes (msec), 60 à <80 msec et >=80 msec. La ligne de base a été définie comme la moyenne des mesures triples avant la première dose du médicament à l'étude.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ. pour la sous-étude DDI)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants ayant une réponse objective globale et intracrânienne (phase 2 et sous-étude DDI)
Délai: De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ. pour la sous-étude DDI)
La réponse objective (OR) fait référence à une réponse complète (CR) ou partielle (PR) confirmée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. La RO intracrânienne fait référence à une RC ou une RP confirmée en considérant uniquement les lésions cérébrales. La CR a été définie comme la disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires (où toutes les lésions cibles sont enregistrées avec une longueur de 0 millilitre (mm) sur l'eCRF des lésions cibles). Tout ganglion lymphatique pathologique (enregistré comme lésion cible) doit avoir une réduction de son axe court à <10 mm. Le PR a été défini comme une diminution de 30 pour cent (%) ou plus de la somme des dimensions des lésions (SLD) des lésions cibles, en prenant comme référence le SLD de base. Les résultats présentés ici étaient basés sur un examen central indépendant.
De la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin du traitement maximum de 7,5 ans pour la phase 2 et jusqu'à un maximum de 6 ans environ. pour la sous-étude DDI)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Pfizer

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

8 janvier 2014

Achèvement primaire (Réel)

15 mars 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

24 mai 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 octobre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 octobre 2013

Première publication (Estimé)

28 octobre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 août 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 juillet 2024

Dernière vérification

1 juillet 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • B7461001
  • 2013-002620-17 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Pfizer fournira un accès aux données personnelles anonymisées des participants et aux documents d'étude connexes (par ex. protocole, plan d'analyse statistique (PAS), rapport d'étude clinique (CSR)) sur demande de chercheurs qualifiés, et sous réserve de certains critères, conditions et exceptions. De plus amples détails sur les critères de partage des données de Pfizer et le processus de demande d'accès sont disponibles sur : https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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