Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En studie av PF-06463922 en ALK/ROS1-hemmer hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft med spesifikke molekylære endringer

16. juli 2024 oppdatert av: Pfizer

FASE 1/2 STUDIE AV PF-06463922 (EN ALK/ROS1 TYROSIN KINASEHEMMER) HOS PASIENTER MED AVANSERT IKKE-SMÅCELLET LUNGEKREFT SOM HAR SPESIFIKKE MOLEKYLE ENDRINGER

Fase 1 og 2 studie for å studere sikkerhet, farmakokinetikk, farmakodynamikk, pasientrapporterte utfall og effekt av PF-06463922 hos ALK+ avanserte ikke-småcellet lungekreftpasienter og ROS1+ avanserte ikke-småcellet lungekreftpasienter.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

364

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Utvidet tilgang

Godkjent for salg til publikum. Se utvidet tilgangspost.

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney Local Health District [rpa], New South Wales, Australia, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3000
        • Peter MacCallum Cancer Centre
      • Parkville, Victoria, Australia, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Belgia
      • Edegem, Belgia, 2650
        • University Hospital Antwerp
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Z 4E6
        • British Columbia Cancer Agency-Vancouver Centre
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Forente stater
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Forente stater, 72703
        • Highlands Oncology Group/Research
      • Rogers, Arkansas, Forente stater, 72758
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Orange, California, Forente stater, 92868-3201
        • UC Irvine Medical Center
      • Orange, California, Forente stater, 92868-3201
        • Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • University Of Colorado Cancer Center
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion (AOP)
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Inpatient Pavilion (AIP)
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavillion (AOP)
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Forente stater, 06510
        • Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
      • New Haven, Connecticut, Forente stater, 06504
        • MDZ: Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forente stater, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Forente stater, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, Forente stater, 48201
        • Karmanos Center Institute
      • Farmington Hills, Michigan, Forente stater, 48334
        • Karmanos Cancer Institute
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, Forente stater, 63141
        • Siteman Cancer Center-West County
      • Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Forente stater, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Forente stater, 10022
        • Rockefeller Patient Pavilion - Memorial Sloan Kettering
      • Rochester, New York, Forente stater, 14621
        • Rochester Regional Health System
      • Syracuse, New York, Forente stater, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43221
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43205
        • The Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37203
        • Tennessee Oncology PLLC
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute (Pharmacy)
  • Frankrike
      • Grenoble Cedex 9, Frankrike, 38043
        • CHU Grenoble/ Hôpital Albert Michallon
      • Rennes Cedex 9, Frankrike, 35033
        • CHU de Rennes - Hopital Pontchaillou
      • Rennes Cedex 9, Frankrike, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou - CIC Inserm
      • Toulouse Cedex 9, Frankrike, 31059
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT-O)
      • Villejuif, Frankrike, 94805
        • Institut Gustave Roussy- Pharmacie-Unite Essais Cliniques
      • Villejuif Cedex, Frankrike, 94805
        • Institut Gustave Roussy (comite poumon-pneumologie)
  • Hong Kong
      • Shatin, Hong Kong
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
  • Italia
      • Aviano (PN), Italia, 33081
        • Struttura Operativa Complessa Oncologia
      • Milano, Italia, 20132
        • Dipartimento di Oncologia Medica, UO Medicina 1Q A, Unita' Nuovi Farmaci e Terapie Innovative
      • Milano, Italia, 20141
        • Unita di Farmacologia Clinica e Nuovi Farmaci
      • Perugia, Italia, 06132
        • Oncologia Medica
  • Japan
      • Fukuoka, Japan, 811-1395
        • National Hospital Organization Kyushu Cancer Center
      • Koto-ku, Tokyo, Japan, 135-8550
        • The Cancer Institute Hospital of JFCR
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japan, 464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
      • Nagoya, Aichi, Japan, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japan, 277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Ehime
      • Matsuyama, Ehime, Japan, 791-0280
        • National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
    • Hokkaido
      • Sapporo, Hokkaido, Japan, 060-8648
        • Hokkaido University Hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Japan, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Japan, 589-8511
        • Kindai University Hospital
    • Shizuoka
      • Sunto-gun, Shizuoka, Japan, 411-8777
        • Shizuoka Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Japan, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • Korea, Republikken
      • Seoul, Korea, Republikken, 03080
        • Seoul National University Hospital / Department of Internal Medicine
  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 119074
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapore, 169610
        • National Cancer Center
      • Singapore, Singapore, 119082
        • National University Hospital Medical Centre
      • Singapore, Singapore, 168583
        • National Cancer Center
  • Spania
      • Barcelona, Spania, 08028
        • Hospital Universitario Quiron Dexeus
      • Barcelona, Spania, 08035
        • Hospital Universitari de la Vall D'Hebron Edificio General. Planta Baja. UITM. Servicio de Oncologia
    • Madrid
      • Pozuelo de Alarcón, Madrid, Spania, 28223
        • Hospital Universitario Quiron Madrid
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spania, 31008
        • Clinica Universidad de Navarra
  • Sveits
      • Lausanne, Sveits, 1011
        • Hospital of Lausanne (CHUV)
      • Winterthur, Sveits, 8401
        • Kantonsspital Winterthur
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 100
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • National Taiwan University Hospital
  • Tyskland
      • Cologne, Tyskland, 50937
        • Universitaetsklinik Koeln

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier

  • Bevis på histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk NSCLC (stadium IV, AJCC v7.0) som har en ALK-omorganisering, som bestemt av Food and Drug Administration (FDA) godkjent FISH-analyse (Abbott Molecular Inc) eller av immunhistokjemi (IHC) (Ventana Inc), eller en ROS1-omorganisering som bestemt av FISH eller RT PCR eller Next Generation Sequencing (NGS) via en lokal diagnostisk test (LDT). Alle pasienter (ALK-positive og ROS1-positive) må ha arkivvevsprøve tilgjengelig og samlet inn før registrering.
  • Sykdomsstatuskrav:

Fase 1: ALK-positive NSCLC og ROS1-positive pasienter må enten være behandlingsnaive i avansert setting eller ha hatt sykdomsprogresjon etter minst 1 tidligere behandling(er) med ALK/ROS1-hemmere.

Fase 2:

ALK-positive NSCLC-pasienter må enten være eller ha hatt:

  • Behandlingen er naiv (dvs. ingen tidligere kjemoterapi ved metastatisk sykdom og ingen tidligere ALK-hemmerbehandling tillatt).
  • Sykdomsprogresjon kun etter crizotinib. Ingen tidligere kjemoterapi er tillatt ved metastatisk sykdom.
  • Sykdomsprogresjon etter crizotinib og 1 eller 2 tidligere regimer med kjemoterapi ved metastatisk sykdom.
  • Sykdomsprogresjon etter 1 tidligere behandling med ALK-hemmere annet enn crizotinib. Pasienter kan ha hatt et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiregimer i alle sykdomsmiljøer.
  • Sykdomsprogresjon etter 2 tidligere behandlinger med ALK-hemmere. Pasienter kan ha hatt et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiregimer i alle sykdomsmiljøer.
  • Sykdomsprogresjon etter 3 tidligere behandlinger med ALK-hemmere. Pasienter kan ha hatt et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiregimer i alle sykdomsmiljøer.

ROS1-positive NSCLC-pasienter kan være:

  • Behandlingen er naiv (dvs. ingen tidligere kjemoterapi ved metastatisk sykdom og ingen tidligere ROS-hemmerbehandling).

  • Et hvilket som helst antall tidligere terapier (dvs. kjemoterapi og/eller ROS-hemmerbehandlinger).

    • Tumorkrav:

Alle pasienter må ha minst én målbar ekstrakraniell mållesjon i henhold til RECIST v1.1. I tillegg vil pasienter med asymptomatiske CNS-metastaser (inkludert pasienter som er asymptomatiske ved hjelp av stabile eller synkende doser av steroider innen de siste 2 ukene før studiestart) være kvalifisert. Pasienter som har leptomeningeal sykdom (LM) eller karsinomatøs meningitt (CM) er kvalifisert.

  • Tilstrekkelig benmarg, bukspyttkjertelfunksjon, nyrefunksjon og leverfunksjon.
  • Negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder eksklusjonskriterier
  • Strålebehandling (unntatt palliativ for å lindre bensmerter) innen 2 uker etter studiestart. Helhjernestråling må ha fullført minst 4 uker før studiestart.
  • Systemisk antikreftbehandling fullført innen minimum 5 halveringstid etter studiestart.
  • Tidligere behandling med et antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier, inkludert, men ikke begrenset til, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (anti-CTLA-4) antistoff.
  • Aktiv og klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon inkludert hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom.
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (det vil si aktiv eller <3 måneder før påmelding): cerebral vaskulær ulykke/slag, hjerteinfarkt, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), andregrads eller tredje- grad AV-blokk (med mindre pacet) eller hvilken som helst AV-blokk med PR >220 msek. Pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE Grade ≥2, ukontrollert atrieflimmer av enhver grad, bradykardi definert som <50 bpm (med mindre pasienten ellers er frisk som langdistanseløpere osv.), maskinavlest EKG med QTc >470 msek. eller medfødt lang QT-syndrom.
  • Anamnese med omfattende, spredt, bilateral eller tilstedeværelse av grad 3 eller 4 interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom, inkludert en historie med pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, obliterativ bronkiolitt og lungefibrose.
  • Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente sterke eller moderate CYP3A4-hemmere, induktorer og substrater; medikamenter som er CYP2C9-substrater; legemidler som er sensitive CYP2B6-substrater; legemidler som er sterke CYP2C19-hemmere; legemidler som er sterke CYP2C8-hemmere; og medikamenter som er P-gp-substrater.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: PF-06463922
Legemiddel: PF-06463922
Oral, startdose 10 mg én gang daglig, doseøkning i fase 1 inntil anbefalt fase 2-dose er bestemt, kontinuerlig daglig dosering, sykluser som varer 21 dager
Annen: Crizotinib
ALK+ NSCLC-pasienter som er behandlingsnaive kan være kvalifisert for å få crizotinib etter PF-06463922 som en delstudie til hovedstudien.
Legemiddel: Crizotinib
Oral startdose på 250 mg BID kontinuerlig daglig dosering hver 21. dag
Andre navn:
  • Xalkori

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med syklus 1 dosebegrensende toksisiteter (DLT) i fase 1
Tidsramme: Syklus 1 (21 dager)
DLT: noen av følgende bivirkninger (AE) som kan tilskrives PF-06463922: (1) hematologisk: grad 4 nøytropeni i >7 dager; febril nøytropeni; grad>=3 nøytropen infeksjon; grad>=3 trombocytopeni med blødning; grad 4 trombocytopeni; (2) ikke-hematologisk: grad>=3 pankreatitt; grad>=3 toksisiteter (unntatt grad >=3 laboratorieavvik som ikke krever dosemodifikasjoner) vedvarer etter optimal behandling med standard medisinsk terapi; symptomatisk grad >=3 QT-intervall korrigert for forlengelse av hjertefrekvens (QTc), eller asymptomatisk grad >=3 forlengelse som var bekreftet ved gjentatt testing, re-evaluering av kvalifisert person, vedvarte etter korrigering av reversible årsaker; >=20 % reduksjon fra baseline i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF); (3) annet: unnlatelse av å levere minst 16 av 21 foreskrevne daglige totaldoser på grunn av toksisiteter som kan tilskrives studiemedikamentet; manglende restart av dosering etter 21 dagers (1 syklus) forsinkelse på grunn av toksisitet som kan tilskrives studiemedikamentet.
Syklus 1 (21 dager)
Prosentandel av deltakere med generell og intrakraniell objektiv respons (fase 2)
Tidsramme: 3 år
Objektiv respons (OR) refererer til bekreftet fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) versjon 1.1. Intrakraniell OR refererer til bekreftet CR eller PR med tanke på bare lesjoner i hjernen. CR ble definert som forsvinningen av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (der alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 milliliter (mm) på Target Lesions elektroniske saksrapportskjema (eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuter (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR ble definert som en reduksjon på 30 prosent (%) eller mer i summen av lesjonsdimensjoner (SLD) av mållesjoner, med utgangspunkt i SLD. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
3 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sannsynlighet for at den første hendelsen er en progresjon av sentralnervesystemet (CNS), ikke-CNS-progresjon eller død (fase 1)
Tidsramme: 3 år
Sannsynligheten for at den første hendelsen er en CNS-progresjon, en ikke-CNS-progresjon eller død ble evaluert med en konkurrerende risikotilnærming ved å estimere kumulative forekomstfunksjoner (område: 0-1) i forhold til analysesettet. Tiden til første begivenhet er en konkurrerende begivenhet (enten "CNS-progresjon" eller "ikke-CNS-progresjon" eller "Død") ble definert som tiden fra første dose til datoen for den spesifikke hendelsen. Deltakere som ikke er kjent for å ha noen av de konkurrerende begivenhetene, ble sensurert på datoen de sist ble vurdert for sykdomsstatus for PFS. Deltakere som presenterte én type arrangement ble regnet som en konkurrerende årsak til feil ved analyse av andre typer hendelser. For hver type hendelse presenteres den kumulative insidensfunksjonen som tilsvarer det nærmeste tidspunktet forut for 1 år. Resultatene er basert på uavhengig sentral gjennomgang.
3 år
Total overlevelse (OS) (fase 1)
Tidsramme: 3 år
OS ble definert som tiden fra første dose til dødsdatoen på grunn av en hvilken som helst årsak. For deltakere som fortsatt var i live på analysetidspunktet, ble OS-tiden sensurert på den siste datoen deltakerne var kjent for å være i live. Estimater av OS og dets 95 % konfidensintervall ble bestemt ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
3 år
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av PF-06463922 etter orale enkeltdoser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av PF-06463922 ble observert direkte fra data.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av PF-06463922 etter flere orale doser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper).
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av PF-06463922 ble observert direkte fra data.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper).
Tid for Cmax (Tmax) av PF-06463922 etter orale enkeltdoser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Tmax for PF-06463922 ble observert direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Tid for Cmax (Tmax) av PF-06463922 etter flere orale doser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper).
Tmax for PF-06463922 ble observert direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper).
Område under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid null til tid Tau (AUCtau) av PF-06463922 etter orale enkeltdoser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Tau refererer til doseringsintervallet, og det tilsvarer 12 eller 24 timer for henholdsvis BID eller QD dosering. AUCtau ble bestemt ved bruk av lineær/log trapesmetode.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Område under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid null til tid Tau (AUCtau) av PF-06463922 etter flere orale doser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper)
Tau refererer til doseringsintervallet, og det tilsvarer 12 eller 24 timer for henholdsvis BID eller QD dosering. AUCtau ble bestemt ved bruk av lineær/log trapesmetode.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper)
Areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid null ekstrapolert til uendelig tid (AUCinf) av PF-06463922 etter orale enkeltdoser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
AUCinf ble beregnet som AUClast + (Clast*/kel), der AUClast var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon, Clast* var den forutsagte plasmakonsentrasjonen ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra log-lineær regresjonsanalyse, og kel var hastighetskonstanten for terminal fase.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Tilsynelatende oral clearance (CL/F) av PF-06463922 etter orale enkeltdoser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Clearance av et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F ble beregnet som dose/AUCinf, der AUCinf var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapolert til uendelig tid.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Tilsynelatende oral clearance (CL/F) av PF-06463922 etter flere orale doser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper)
Clearance av et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F ble beregnet som dose/AUCinf, der AUCinf var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapolert til uendelig tid.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper)
Observert akkumuleringsforhold (Rac) av PF-06463922 etter flere orale doser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper)
Rac ble beregnet som dag 15 AUCtau/dag -7 AUCtau eller dag 1 AUCtau, hvor AUCtau var området under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid 0 til tid tau (henholdsvis 12 og 24 timer for BID og QD doseringsregime).
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper)
Terminal halveringstid for PF-06463922 etter orale enkeltdoser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Terminal plasmahalveringstid ble definert som tiden målt for plasmakonsentrasjonen å redusere med halvparten, og beregnet som loge(2)/kel, der kel var hastighetskonstanten for terminal fase.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Steady State akkumuleringsratio (Rss) av PF-06463922 etter flere orale doser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper)
Rss ble beregnet som dag 15 AUCtau/dag -7 AUCinf, der AUCtau var området under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid 0 til tid tau (henholdsvis 12 og 24 timer for BID og QD doseringsregime), og AUCinf var areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapolert til uendelig tid.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke samlet inn for BID-grupper)
Renal clearance (CLr) av PF-06463922 (fase 1)
Tidsramme: 0-4 timer, 4-12 timer og 12-24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Nyreclearance ble beregnet som Aetau/AUCtau, der Aetau var den kumulative mengden medikament gjenvunnet uendret i urin opp til doseringsintervall tau (24 timer for QD doseringsregime), og AUCtau var området under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tid tau (24 timer for QD doseringsregime).
0-4 timer, 4-12 timer og 12-24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Prosent av PF-06463922 gjenvunnet uendret i urin opp til doseringsintervall (AEtau%) (fase 1)
Tidsramme: 0-4 timer, 4-12 timer og 12-24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Doseringsintervallet var 24 timer for QD doseringsregime. Aetau% ble beregnet som 100*Ae24/dose, der Ae24 var den kumulative mengden medikament gjenvunnet uendret i urin opp til 24 timer etter dose.
0-4 timer, 4-12 timer og 12-24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av midazolam (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Cmax for midazolam ble observert direkte fra data. Kun deltakere i 25 mg og 150 mg QD grupper ble gitt midazolam. Dag -7-data reflekterte PK-vurderingen før administrering av PF-06463922, og syklus 1-dag 15-data reflekterte PK-vurderingen etter at flere doser av PF-06463922 ble administrert.
Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Tid for Cmax (Tmax) av midazolam (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Tmax for midazolam ble observert direkte fra data som tidspunkt for første forekomst. Kun deltakere i 25 mg og 150 mg QD grupper ble gitt midazolam. Dag -7-data gjenspeiler PK-vurderingen før administrering av PF-06463922, og syklus 1-dag 15-data gjenspeiler PK-vurderingen etter at flere doser av PF-06463922 ble administrert.
Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra null til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon (AUClast) av midazolam (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon (AUClast) av midazolam ble bestemt ved bruk av lineær/log trapesmetode. Kun deltakere i 25 mg og 150 mg QD grupper ble gitt midazolam. Dag -7-data gjenspeiler PK-vurderingen før administrering av PF-06463922, og syklus 1-dag 15-data gjenspeiler PK-vurderingen etter at flere doser av PF-06463922 ble administrert.
Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid null ekstrapolert til uendelig tid (AUCinf) av midazolam (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
AUCinf ble beregnet som AUClast + (Clast*/kel), der AUClast var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon, Clast* var den forutsagte plasmakonsentrasjonen ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra log-lineær regresjonsanalyse, og kel var hastighetskonstanten for terminal fase. Kun deltakere i 25 mg og 150 mg QD grupper ble gitt midazolam. Dag -7-data gjenspeiler PK-vurderingen før administrering av PF-06463922, og syklus 1-dag 15-data gjenspeiler PK-vurderingen etter at flere doser av PF-06463922 ble administrert.
Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Tilsynelatende oral clearance (CL/F) av midazolam (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Clearance av et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F ble beregnet som dose/AUCinf, der AUCinf var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapolert til uendelig tid. Kun deltakere i 25 mg og 150 mg QD grupper ble gitt midazolam. Dag -7-data gjenspeiler PK-vurderingen før administrering av PF-06463922, og syklus 1-dag 15-data gjenspeiler PK-vurderingen etter at flere doser av PF-06463922 ble administrert.
Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz/F) av midazolam (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Vz/F ble definert som det teoretiske volumet der den totale mengden medikament måtte fordeles jevnt for å produsere ønsket plasmakonsentrasjon av et medikament, og beregnet som dose/(AUCinf*kel), der AUCinf var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofil fra tid 0 ekstrapolert til uendelig tid, kel var hastighetskonstanten for terminal fase. Kun deltakere i 25 mg og 150 mg QD grupper ble gitt midazolam. Dag -7-data gjenspeiler PK-vurderingen før administrering av PF-06463922, og syklus 1-dag 15-data gjenspeiler PK-vurderingen etter at flere doser av PF-06463922 ble administrert.
Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Terminal halveringstid for midazolam (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Terminal plasmahalveringstid ble definert som tiden målt for plasmakonsentrasjonen å redusere med halvparten, og beregnet som loge(2)/kel, der kel var hastighetskonstanten for terminal fase. Kun deltakere i 25 mg og 150 mg QD grupper ble gitt midazolam. Dag -7-data gjenspeiler PK-vurderingen før administrering av PF-06463922, og syklus 1-dag 15-data gjenspeiler PK-vurderingen etter at flere doser av PF-06463922 ble administrert.
Før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter- dose på syklus 1 dag 15
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av PF-06463922 ble observert direkte fra data.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Tid for Cmax (Tmax) for PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Tmax for PF-06463922 ble observert direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid null ekstrapolert til uendelig tid (AUCinf) til PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7
AUCinf ble beregnet som AUClast + (Clast*/kel), der AUClast var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon, Clast* var den forutsagte plasmakonsentrasjonen ved det siste kvantifiserbare tidspunktet estimert fra log-lineær regresjonsanalyse, og kel var hastighetskonstanten for terminal fase.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7
Område under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid null til tid Tau (AUCtau) til PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Tau refererer til doseringsintervallet, og det tilsvarer 24 timer for QD-dosering som ble tatt i bruk i fase 2. AUCtau ble bestemt ved hjelp av lineær/log trapesmetoden.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Tilsynelatende oral clearance (CL/F) av PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Clearance av et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. CL/F ble beregnet som dose/AUCinf, der AUCinf var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapolert til uendelig tid.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 og før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz/F) for PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7
Vz/F ble definert som det teoretiske volumet der den totale mengden medikament måtte fordeles jevnt for å produsere ønsket plasmakonsentrasjon av et medikament, og beregnet som dose/(AUCinf*kel), der AUCinf var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofil fra tid 0 ekstrapolert til uendelig tid, kel var hastighetskonstanten for terminal fase.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7
Terminal halveringstid for PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7
Terminal plasmahalveringstid ble definert som tiden målt for plasmakonsentrasjonen å redusere med halvparten, og beregnet som loge(2)/kel, der kel var hastighetskonstanten for terminal fase.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7
Observert akkumuleringsforhold (Rac) av PF-06463922 etter flere orale doser (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Rac ble beregnet som dag 15 AUCtau/dag -7 AUCtau, hvor AUCtau var området under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid 0 til tid tau (24 timer for QD doseringsregime som ble tatt i bruk i fase 2).
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Steady State akkumuleringsforhold (Rss) av PF-06463922 etter flere orale doser (fase 2)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Rss ble beregnet som dag 15 AUCtau/dag -7 AUCinf, der AUCtau var området under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid 0 til tid tau (24 timer for QD doseringsregime som ble tatt i bruk i fase 2), og AUCinf var areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapolert til uendelig tid.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 15
Endring fra baseline i totale poeng for deteksjonstest (kognitiv funksjonsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Deteksjonstesten er et mål på psykomotorisk funksjon og bruker et godt validert enkelt reaksjonstidsparadigme med spillkortstimuli. I denne testen spør instruksjonene på skjermen: "Har kortet snudd?". Et spillkort presenteres med forsiden ned i midten av skjermen. Kortet snus slik at det vender opp. Så snart kortet snus må deltakeren trykke "Ja". Deltakeren oppfordres til å jobbe så raskt de kan og være så nøyaktig som mulig. Hastigheten og nøyaktigheten til hver respons registreres og gjennomsnittet av de log10 transformerte reaksjonstidene for korrekte responser beregnes. Lavere verdier for minste kvadratmiddelendring fra baseline indikerer ytelsesnedgang. Øvre grense på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant reduksjon i ytelse over baseline ved den syklusen.
Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Endring fra baseline i totale poeng for identifiseringstest (kognitiv funksjonsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Identifikasjonstesten er et mål på visuell oppmerksomhet og bruker et godt validert reaksjonstidsparadigme med spillkortstimuli. I denne oppgaven er alle spillkortene røde eller svarte jokere. Instruksjonene på skjermen spør: "Er kortet rødt?". Et spillkort presenteres med forsiden ned i midten av skjermen. Kortet snus slik at det vender opp. Så snart det snur, må deltakeren avgjøre om kortet er rødt eller ikke. Hvis det er rødt skal deltakeren trykke "Ja", og hvis det ikke er rødt skal deltakeren trykke "Nei". Deltakeren oppfordres til å jobbe så raskt og nøyaktig som mulig. Hastigheten og nøyaktigheten til hver respons registreres og gjennomsnittet av de log10 transformerte reaksjonstidene for korrekte responser beregnes. Lavere verdier for minste kvadratmiddelendring fra baseline indikerer ytelsesnedgang. Øvre grense på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant reduksjon i ytelse over baseline ved den syklusen.
Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Endring fra baseline i totale poeng for én tilbaketest (kognitiv funksjonsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
One Back Test er et mål på arbeidsminne og bruker et godt validert n back-paradigme med spillekort. I denne oppgaven spør instruksjonene på skjermen: "Er det forrige kortet det samme?". Et spillkort vises i midten av skjermen. Deltakeren må ta stilling til om kortet er det samme som det forrige kortet. Hvis det er det samme skal deltakeren trykke "Ja", og hvis ikke trykk "Nei". Deltakeren oppfordres til å jobbe så raskt og nøyaktig som mulig. Hastigheten og nøyaktigheten til hver respons registreres, gjennomsnittet av de log10 transformerte reaksjonstidene for korrekte responser brukes for å demonstrere ytelseshastigheten, og buetransformasjonen av kvadratroten av andelen korrekte responser brukes for å demonstrere nøyaktighet. Lavere verdier for minste kvadratmiddelendring fra baseline indikerer ytelsesnedgang. Øvre grense på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant reduksjon i ytelse over baseline ved den syklusen.
Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Endring fra baseline i totale poeng for internasjonal handlelistetest (kognitiv funksjonsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Den internasjonale handlelisteoppgaven er et mål på verbal læring og bruker et godt validert listelæringsparadigme administrert ved hjelp av en datamaskin. Høye frekvenser, høye bilder, konkrete substantiver (gjenstander fra en handleliste) ble lest opp for deltakeren med en hastighet på ett ord hvert 2. sekund. Når alle 12 ordene var lest, ble deltakeren bedt om å huske så mange av ordene så raskt som mulig. Ordene som deltakeren husket, ble markert på dataskjermen. Da deltakeren ikke kunne huske flere ord, ble den samme listen lest opp igjen. Ordene tilbakekalt av deltakeren ble tatt opp. Dette ble så gjentatt en tredje gang. Totalt antall korrekte svar på 3 påfølgende forsøk ved en enkelt vurdering ble registrert. Lavere verdier for minste kvadratmiddelendring fra baseline indikerer ytelsesnedgang. Øvre grense på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant reduksjon i ytelse over baseline ved den syklusen.
Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Endring fra baseline i totale poeng for internasjonal handlelistetest-forsinket tilbakekalling (kognitiv funksjonsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Denne testen ble utført på samme måte som den internasjonale handlelistetesten, med unntak av at betingelsen for forsinket tilbakekalling krevde at deltakeren husket ordene fra listen 15 30 minutter senere uten å få listen lest på nytt. Under gjenkjennelsesbetingelsen leste det kvalifiserte personalet et handlelisteelement som kanskje var på den opprinnelige listen, og deltakeren måtte svare enten bekreftende (hvis varen var på den opprinnelige listen) eller negativt (hvis den ikke var det) . Totalt antall korrekte svar for å huske ordlisten etter at en forsinkelse ble registrert. Lavere verdier for minste kvadratmiddelendring fra baseline indikerer ytelsesnedgang. Øvre grense på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant reduksjon i ytelse over baseline ved den syklusen.
Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Prosentandel av deltakere med generell og intrakraniell objektiv respons (fase 1)
Tidsramme: Fra start av studiebehandling til CR eller PR (maks. 8 år ca.)
Objektiv respons (OR) refererer til bekreftet CR eller PR i henhold til RECIST versjon 1.1. Intrakraniell OR refererer til bekreftet CR eller PR med tanke på bare lesjoner i hjernen. CR ble definert som forsvinningen av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (der alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuter (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR ble definert som en 30 % eller mer reduksjon i SLD av mållesjoner, med utgangspunkt i SLD. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
Fra start av studiebehandling til CR eller PR (maks. 8 år ca.)
Tid til tumorrespons (TTR) og intrakraniell TTR (fase 1)
Tidsramme: Fra start av studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv tumorrespons (CR eller PR) (maks. 8 år ca.)
Tid til tumorrespons (TTR) ble definert som tiden fra første dose studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv tumorrespons (CR eller PR). For deltakere hvis objektive respons gikk fra PR til CR, ble starten av PR tatt som starten på responsen. CR ble definert som forsvinningen av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (der alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuter (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR ble definert som en 30 % eller mer reduksjon i SLD av mållesjoner, med utgangspunkt i SLD. TTR ble kun beregnet for undergruppen av deltakere med en bekreftet objektiv tumorrespons. Intrakraniell TTR ble kun beregnet for deltakere med bekreftet intrakraniell objektiv respons. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
Fra start av studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv tumorrespons (CR eller PR) (maks. 8 år ca.)
Antall deltakere med varighet av respons (DOR) og intrakraniell DOR (fase 1)
Tidsramme: Fra start av studiebehandling til første dokumentasjon av PD eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først (maksimalt ca. 8 år)
Varighet av respons (DOR): tid fra første dokumentasjon av objektiv tumorrespons (CR/PR) til første dokumentasjon av sykdomsprogresjon (PD) eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først. DOR: beregnet for undergruppe av deltakere med bekreftet objektiv tumorrespons. Intrakraniell DOR: beregnet for deltakere med bekreftet intrakraniell objektiv respons. CR: forsvinning av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (der alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 mm på Target Lesion eCRF). Enhver patologisk lymfeknute (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR: 30 % eller mer reduksjon i SLD av mållesjon, med SLD som referanse baseline. PD:20 % eller mer økning i SLD av mållesjoner i forhold til baseline eller minste SLD (nadir) registrert siden første dose. Vis i tillegg en absolutt økning på minst 5 mm (>=5 mm) i forhold til baseline eller minste SLD (nadir) registrert siden første dose.
Fra start av studiebehandling til første dokumentasjon av PD eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først (maksimalt ca. 8 år)
Prosentandel av deltakere som oppnår sykdomskontroll og intrakraniell sykdomskontroll ved 12 og 24 uker (fase 1)
Tidsramme: 12 og 24 uker
Tumorrespons ble evaluert i henhold til RECIST versjon 1.1, og sykdomskontroll: bekreftet CR, bekreftet PR eller stabil sykdom (SD). Intrakraniell vurdering ble kun utført for deltakernes CNS-metastaser. CR ble definert som forsvinning av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (der alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuter (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR ble definert som 30 % eller mer reduksjon i SLD av mållesjoner, tatt som referanse baseline SLD. Progressiv sykdom: 20 % eller mer økning i SLD av mållesjoner i forhold til baseline eller minste SLD (nadir) registrert siden første dose. I tillegg til en relativ økning på 20 %, må SLD også vise en absolutt økning på minst 5 mm (>=5 mm) i forhold til baseline eller minste SLD (nadir) registrert siden første dose. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
12 og 24 uker
Progresjonsfri overlevelse (PFS) (fase 1)
Tidsramme: Fra start av studiebehandling til første dokumentasjon av PD eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først (maksimalt ca. 8 år)
PFS ble definert som tiden fra den første dosen av studiebehandlingen til den første dokumentasjonen av objektiv PD eller til døden i studien på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som kom først. Progressiv sykdom ble definert av en 20 % eller mer økning i SLD av mållesjoner i forhold til baseline eller den minste SLD (nadir) registrert siden første dose. I tillegg til den relative økningen på 20 %, må SLD også vise en absolutt økning på minst 5 mm (>= 5 mm) i forhold til baseline eller den minste SLD (nadir) registrert siden første dose. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
Fra start av studiebehandling til første dokumentasjon av PD eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først (maksimalt ca. 8 år)
Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz/F) av PF-06463922 etter orale enkeltdoser (fase 1)
Tidsramme: Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Vz/F ble definert som det teoretiske volumet der den totale mengden medikament måtte fordeles jevnt for å produsere ønsket plasmakonsentrasjon av et medikament, og beregnet som dose/(AUCinf*kel), der AUCinf var arealet under plasmakonsentrasjon-tidsprofil fra tid 0 ekstrapolert til uendelig tid, kel var hastighetskonstanten for terminal fase.
Før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer etter dose på syklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dose på dag -7 for alle andre grupper.
Antall deltakere med ALK-mutasjon basert på plasma CNA-analyse (fase 1)
Tidsramme: Screening (opptil 28 dager)
Plasma sirkulerende nukleinsyre (CNA) prøver ble analysert for ALK kinase domene mutasjoner ved digital polymerase kjedereaksjon (PCR) BEAMing teknologi. Antall deltakere med en eller flere ALK-mutasjoner presenteres.
Screening (opptil 28 dager)
Antall deltakere med ALK-mutasjon basert på tumorvevsanalyse (fase 1)
Tidsramme: Screening (opptil 28 dager)
Tumorvev fra arkiverte vevsprøver og/eller en de novo-biopsi ble analysert for mutasjoner i ALK-kinasedomene. Antall deltakere med en eller flere ALK-mutasjoner presenteres.
Screening (opptil 28 dager)
Antall deltakere som ble bedre, forverret eller holdt seg stabile i EORTC QLQ-C30 (fase 1)
Tidsramme: Fra start av studiebehandling til behandlingsslutt (maks. 8 år ca.)
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ)-C30 (versjon 3.0) består av 30 spørsmål som vurderer 5 funksjonelle domener (fysisk, rolle, emosjonell, kognitiv og sosial), global livskvalitet (QoL) , sykdoms-/behandlingsrelaterte symptomer (tretthet, kvalme/oppkast, smerte, dyspné, søvnløshet, tap av appetitt, forstoppelse og diaré), og den opplevde økonomiske konsekvensen av sykdommen. Hver skala ble transformert til et område fra 0 til 100 ved bruk av standard EORTC-algoritme. For globale QoL og funksjonelle skalaer indikerer høyere score bedre ytelse, og forbedring ble definert som en økning på minst 10 poeng, forverring ble definert som en nedgang på minst 10 poeng. For symptomskalaer indikerer høyere skår verre symptomer, og bedring ble definert som en nedgang på minst 10 poeng, forverring ble definert som en økning på minst 10 poeng. Alle skalaer som ikke var forbedret eller forverret ble ansett som stabile.
Fra start av studiebehandling til behandlingsslutt (maks. 8 år ca.)
Antall deltakere som forbedret seg, forverret seg eller holdt seg stabile i EORTC QLQ-LC13 (fase 1)
Tidsramme: Fra start av studiebehandling til behandlingsslutt (maks. 8 år ca.)
EORTC QLQ-LC13 er lungekreftmodulen til EORTC QLQ-C30 og inkluderer spørsmål spesifikke for sykdomsassosierte symptomer (dyspné, hoste, hemoptyse og stedsspesifikke smerter), behandlingsrelaterte symptomer (sår munn, dysfagi, nevropati og alopecia) , og smertestillende bruk av lungekreftpasienter. Skalaen ble transformert til et område fra 0 til 100 ved bruk av standard EORTC-algoritme. Høyere skår indikerer verre symptomer, og bedring ble definert som en nedgang på minst 10 poeng, forverring ble definert som en økning på minst 10 poeng. Alle skalaer som ikke var forbedret eller forverret ble ansett som stabile.
Fra start av studiebehandling til behandlingsslutt (maks. 8 år ca.)
Endring fra baseline i Mini Mental State Examination (MMSE)-poengsum (fase 1)
Tidsramme: Baseline, dag 1 av syklus 1-52, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
I fase 1 ble MMSE samlet inn for å vurdere mental status. MMSE er et spørreskjema med 30 elementer som tester 5 områder av kognitiv funksjon: orientering, registrering, oppmerksomhet og beregning, gjenkalling og språk. Maksimal skår er 30 og minimumskår er 0. Høyeste skår indikerer ingen kognitiv svikt, laveste skår indikerer alvorlig kognitiv svikt. MMSE ble fjernet under endring 6 i studieprotokollen, og ikke nødvendig for fase 2, da verktøyet ikke ble ansett som meningsfullt for vurdering av kognitiv funksjon.
Baseline, dag 1 av syklus 1-52, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Tid til tumorrespons (TTR) og intrakraniell TTR (fase 2 og DDI-understudie)
Tidsramme: Fra første dose studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv tumorrespons (CR eller PR) (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Tid til tumorrespons (TTR) ble definert som tiden fra første dose studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv tumorrespons (CR eller PR). For deltakere hvis objektive respons gikk fra PR til CR, ble starten av PR tatt som starten på responsen. TTR ble kun beregnet for undergruppen av deltakere med en bekreftet objektiv tumorrespons. Intrakraniell TTR ble kun beregnet for deltakere med bekreftet intrakraniell objektiv respons. CR ble definert som forsvinningen av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (der alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuter (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR ble definert som en 30 % eller mer reduksjon i SLD av mållesjoner, med utgangspunkt i SLD. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
Fra første dose studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv tumorrespons (CR eller PR) (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Varighet av respons (DOR) og intrakraniell DOR (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til første dokumentasjon av PD eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-understudie)
Varighet av respons (DOR): tid fra første dokumentasjon av objektiv tumorrespons (CR/PR) til første dokumentasjon av PD eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først. DOR: beregnet for undergruppe av deltakere med bekreftet objektiv tumorrespons. Intrakraniell DOR: beregnet for deltakere med bekreftet intrakraniell objektiv respons. CR: forsvinning av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (der alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 mm på Target Lesion eCRF). Enhver patologisk lymfeknute (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR: 30 % eller mer reduksjon i SLD av mållesjon, med SLD som referanse baseline. PD:20 % eller mer økning i SLD av mållesjoner i forhold til baseline eller minste SLD (nadir) registrert siden første dose. Vis i tillegg en absolutt økning på minst 5 mm (>=5 mm) i forhold til baseline eller minste SLD (nadir) registrert siden første dose.
Fra første dose av studiebehandling til første dokumentasjon av PD eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-understudie)
Prosentandel av deltakere som oppnår sykdomskontroll og intrakraniell sykdomskontroll ved uke 12 og 24 (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Uke 12 og 24
Tumorrespons ble evaluert i henhold til RECIST versjon 1.1, og sykdomskontroll ble definert som bekreftet CR, bekreftet PR eller stabil sykdom (SD). CR ble definert som forsvinningen av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (der alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuter (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR ble definert som en 30 % eller mer reduksjon i SLD av mållesjoner, med utgangspunkt i SLD. SD= når verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD er observert, med de minste sumdiametrene som referanse under studien. Intrakraniell vurdering ble kun utført for deltakernes CNS-metastaser. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
Uke 12 og 24
Tid til progresjon på siste tidligere terapi (fase 2)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til dato for progresjon (maksimalt 7,5 år for fase 2)
TTP på siste tidligere behandling ble definert som tiden fra første dosedato for siste tidligere behandlingsregime til datoen for progresjon. Progressiv sykdom ble definert av en 20 % eller mer økning i SLD av mållesjoner i forhold til baseline eller den minste SLD (nadir) registrert siden første dose. I tillegg til den relative økningen på 20 %, må SLD også vise en absolutt økning på minst 5 mm (>= 5 mm) i forhold til baseline eller den minste SLD (nadir) registrert siden første dose.
Fra første dose av studiebehandling til dato for progresjon (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Tid til tumorprogresjon (TTP) og intrakraniell TTP (fase 2 og DDI-understudie)
Tidsramme: Fra første dose studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv PD (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Tid til progresjon (TTP) ble definert som tiden fra første dose studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv PD. Intrakraniell TTP ble definert som tiden fra første dose studiebehandling til datoen for første dokumentasjon av objektiv progresjon av intrakraniell sykdom, basert på enten nye hjernemetastaser eller progresjon av eksisterende hjernemetastaser. Progressiv sykdom ble definert av en 20 % eller mer økning i SLD av mållesjoner i forhold til baseline eller den minste SLD (nadir) registrert siden første dose. I tillegg til den relative økningen på 20 %, må SLD også vise en absolutt økning på minst 5 mm (>= 5 mm) i forhold til baseline eller den minste SLD (nadir) registrert siden første dose. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
Fra første dose studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv PD (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Sannsynlighet for at den første hendelsen er et sentralnervesystem (CNS) progresjon, ikke-CNS progresjon eller død (fase 2)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til første hendelse av CNS-progresjon (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Sannsynligheten for at den første hendelsen er CNS-progresjon, ikke-CNS-progresjon eller død ble evaluert med konkurrerende risikotilnærming ved å estimere kumulative forekomstfunksjoner (område: 0-1) i forhold til analysesett. Tid til første begivenhet er konkurrerende begivenhet (enten "CNS-progresjon" eller "ikke-CNS-progresjon" eller "Død") = tid fra første dose til datoen for den spesifikke hendelsen. Deltakere som ikke er kjent for å ha noen av de konkurrerende arrangementene, ble sensurert på datoen de sist ble vurdert for sykdomsstatus for PFS. Deltakere som presenterte én type hendelse ble regnet som konkurrerende årsak til feil ved analyse av andre typer hendelser. For hver type hendelse presenteres kumulativ insidensfunksjon som tilsvarer nærmeste tidspunkt før 1 år. PD:20 % eller mer økning i SLD av mållesjon i forhold til baseline eller minste SLD (nadir) registrert siden første dose. SLD må vise en absolutt økning på minst 5 mm (>=5 mm) i forhold til baseline eller minste SLD (nadir) registrert siden første dose.
Fra første dose av studiebehandling til første hendelse av CNS-progresjon (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Progresjonsfri overlevelse (PFS) (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv PD eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som kom først (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
PFS ble definert som tiden fra den første dosen av studiebehandlingen til den første dokumentasjonen av objektiv PD eller til døden i studien på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som kom først. Progressiv sykdom ble definert av en 20 % eller mer økning i SLD av mållesjoner i forhold til baseline eller den minste SLD (nadir) registrert siden første dose. I tillegg til den relative økningen på 20 %, må SLD også vise en absolutt økning på minst 5 mm (>= 5 mm) i forhold til baseline eller den minste SLD (nadir) registrert siden første dose. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
Fra første dose av studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv PD eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som kom først (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Total overlevelse (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til dødsdato (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-understudie)
OS ble definert som tiden fra første dose til dødsdatoen på grunn av en hvilken som helst årsak. For deltakere som fortsatt var i live på analysetidspunktet, ble OS-tiden sensurert på den siste datoen deltakerne var kjent for å være i live. Estimater av OS og dets 95 % konfidensintervall ble bestemt ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
Fra første dose av studiebehandling til dødsdato (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-understudie)
Antall deltakere med ALK-mutasjon basert på plasma CNA-analyse (fase 2)
Tidsramme: Screening (opptil 28 dager)
Plasma CNA-prøver ble analysert for ALK-kinasedomenemutasjoner ved hjelp av Next Generation Sequencing (NGS). Antall deltakere med en eller flere ALK-mutasjoner presenteres.
Screening (opptil 28 dager)
Antall deltakere med ALK-mutasjon basert på tumorvevsanalyse (fase 2)
Tidsramme: Screening (opptil 28 dager)
Tumorvev fra arkiverte vevsprøver og/eller en de novo-biopsi ble analysert for mutasjoner i ALK-kinasedomene. Antall deltakere med en eller flere ALK-mutasjoner presenteres.
Screening (opptil 28 dager)
Antall deltakere som forbedret, forverret eller holdt seg stabilt i EORTC QLQ-C30 (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ)-C30 (versjon 3.0) består av 30 spørsmål som vurderer 5 funksjonelle domener (fysisk, rolle, emosjonell, kognitiv og sosial), global livskvalitet (QoL) , sykdoms-/behandlingsrelaterte symptomer (tretthet, kvalme/oppkast, smerte, dyspné, søvnløshet, tap av appetitt, forstoppelse og diaré), og den opplevde økonomiske konsekvensen av sykdommen. Hver skala ble transformert til et område fra 0 til 100 ved bruk av standard EORTC-algoritme. For globale QoL og funksjonelle skalaer indikerer høyere score bedre ytelse, og forbedring ble definert som en økning på minst 10 poeng, forverring ble definert som en nedgang på minst 10 poeng. For symptomskalaer indikerer høyere skår verre symptomer, og bedring ble definert som en nedgang på minst 10 poeng, forverring ble definert som en økning på minst 10 poeng. Alle skalaer som ikke var forbedret eller forverret ble ansett som stabile.
Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere som forbedret seg, forverret seg eller holdt seg stabile i EORTC QLQ-LC13 (fase 2 og DDI delstudie)
Tidsramme: Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
EORTC QLQ-LC13 er lungekreftmodulen til EORTC QLQ-C30 og inkluderer spørsmål spesifikke for sykdomsassosierte symptomer (dyspné, hoste, hemoptyse og stedsspesifikke smerter), behandlingsrelaterte symptomer (sår munn, dysfagi, nevropati og alopecia) , og smertestillende bruk av lungekreftpasienter. Skalaen ble transformert til et område fra 0 til 100 ved bruk av standard EORTC-algoritme. Høyere skår indikerer verre symptomer, og bedring ble definert som en nedgang på minst 10 poeng, forverring ble definert som en økning på minst 10 poeng. Alle skalaer som ikke var forbedret eller forverret ble ansett som stabile.
Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere med behandlingsoppståtte bivirkninger (fase 1, fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
AE: enhver uheldig medisinsk hendelse i klinisk undersøkelsesdeltaker administrerte et produkt eller medisinsk utstyr, uavhengig av årsakssammenheng med studiebehandling. Treatment-emergent AEs (TEAEs): AE som oppstod for første gang under effektiv behandlingsvarighet eller AE som økte i alvorlighetsgrad under behandlingen. Alvorlige bivirkninger (SAEs): enhver uheldig medisinsk hendelse ved enhver dose som resulterte i døden; var livstruende (umiddelbar risiko for død); nødvendig sykehusinnleggelse eller forårsaket forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse; resulterte i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet (betydelig forstyrrelse av evnen til å utføre normal livsfunksjon). AE inkluderte SAE og ikke-alvorlige AE. Alvorlighetsgrad ble gradert i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03. Grad 1: mild, grad 2: moderat, grad 3: alvorlig, grad 4: livstruende konsekvenser; akutt intervensjon indikert, grad 5: død relatert til AE.
Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere med laboratorieavvik (fase 1, fase 2 og DDI delstudie) - Hematologi
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Hematologisk evaluering inkluderte hemoglobin, blodplater, hvite blodlegemer, absolutte nøytrofiler, absolutte lymfocytter, absolutte monocytter, absolutte eosinofiler og absolutte basofiler. Hematologiske parametere med eventuelle abnormiteter ble rapportert i dette utfallsmålet.
Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere med laboratorieavvik (fase 1, fase 2 og DDI-delstudie) - kjemi
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Kjemi-evaluering inkluderte alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase (AST), blodbilirubin, kreatinfosfokinase (CPK), kreatinin, gamma-glutamyltransferase (GGT), kalsium, natrium, kalium, magnesium, albumin, glukose (ikke -fastende), albumin, fosfor eller fosfat, serumamylase og lipase.
Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere med laboratorieavvik (fase 1, fase 2 og DDI delstudie) - koagulasjon, lipider og urinanalyse
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Koagulasjonsevaluering inkluderte aktivert partiell tromboplastintid, internasjonalt normalisert forhold (INR) og protrombintid. Lipidevaluering inkluderte kolesterol og triglyserider.
Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere med vitale tegn-data oppfyller forhåndsdefinerte kriterier (fase 1, fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Blodtrykk (BP), inkludert systolisk BP (SBP) og diastolisk BP (DBP), og puls ble registrert i sittende stilling. Kroppsvekt ble også målt.
Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere med maksimal reduksjon fra baseline større enn eller lik 20 prosent i venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) (fase 1, fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ble bestemt ved ekkokardiogram. Baseline ble definert som målingen før den første dosen av studiebehandlingen.
Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere med absolutte verdier og endring fra baseline i QTcF som møter forhåndsdefinerte kriterier (fase 1, fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Tredobbelt 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) ble utført med omtrent 2 minutters mellomrom for å bestemme gjennomsnittlig QTc-intervall (QT-intervall korrigert for hjertefrekvens). QT-intervallet ble korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Fridericias formel for å gi QTcF. Absolutte verdier og endringer fra baseline ble oppsummert i henhold til forhåndsdefinerte kriterier. Baseline ble definert som den siste evalueringen på eller før den første dosen av studiebehandlingen.
Fra første dose av studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og opptil maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Antall deltakere med selvmordstanker og selvmordsatferd (fase 2)
Tidsramme: Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ble brukt til å analysere deltakernes selvmordstanker og -adferd, og det er en unik, enkel og kort metode for å vurdere både atferd og ideer som sporer alle suicidale hendelser og gir en oppsummering av suicidalitet. Den vurderer dødeligheten av forsøk og andre trekk ved ideer (hyppighet, varighet, kontrollerbarhet, årsaker til ideer og avskrekkende midler), som alle er betydelig prediktive for fullført selvmord. Maksimal poengsum på 4 eller 5 indikerer maksimal selvmordstanker og minimumscore på "0" indikerer ingen selvmordstanker.
Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Endring fra baseline i totale poeng for Beck Depression Inventory (BDI)-II (humørvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Beck Depression Inventory (BDI)-II er en 21-elements selvrapporteringsskala, med hvert element vurdert av deltakerne på en 4-punkts skala (fra 0-3, hvor 0 indikerte laveste depresjon og 3 indikerte alvorlig depresjon). Skalaen inkluderer elementer som fanger humør, (tap av glede, tristhet og irritabilitet), selvmordstanker og kognitive tegn (straffetanker, selvkritikk, selvmotvilje, pessimisme og dårlig konsentrasjon) samt somatiske tegn (appetitt, søvn, tretthet og libido). Poeng ble oppnådd ved å legge sammen de totale poengene fra serien med svar. Høyere totalskår indikerer mer alvorlige depressive symptomer. De standardiserte grensene er som følger: 0-13: minimal depresjon; 14-19: mild depresjon; 20-28: moderat depresjon; 29-63: alvorlig depresjon.
Grunnlinje, dag 1 av syklus 2-5, dag 1 i annenhver syklus fra syklus 6, og behandlingsslutt (opptil 3 år)
Antall deltakere med absolutte verdier og endring fra baseline i PR-intervall som møter forhåndsdefinerte kriterier (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt maksimalt 7,5 år for fase 2 og opp til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
PR-intervall ble bestemt ved EKG-måling. PR-intervall hadde følgende kategorier: endring fra baseline>=25 prosent, 40 til <60 millisekunder (ms), 60 til <80 msek og >=80 msek. Baseline ble definert som gjennomsnittet av triplikatmålingene før den første dosen av studiemedikamentet.
Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt maksimalt 7,5 år for fase 2 og opp til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandel av deltakere med total og intrakraniell objektiv respons (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt maksimalt 7,5 år for fase 2 og opp til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Objektiv respons (OR) refererer til bekreftet fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) versjon 1.1. Intrakraniell OR refererer til bekreftet CR eller PR med tanke på bare lesjoner i hjernen. CR ble definert som forsvinningen av alle ikke-lymfeknutemållesjoner (hvor alle mållesjoner er registrert med en lengde på 0 milliliter (mm) på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuter (registrert som mållesjon) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. PR ble definert som en reduksjon på 30 prosent (%) eller mer i summen av lesjonsdimensjoner (SLD) av mållesjoner, med utgangspunkt i SLD. Resultater presentert her var basert på uavhengig sentral gjennomgang.
Fra første dose studiebehandling til behandlingsslutt maksimalt 7,5 år for fase 2 og opp til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Pfizer

Etterforskere

  • Studieleder: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

8. januar 2014

Primær fullføring (Faktiske)

15. mars 2017

Studiet fullført (Faktiske)

24. mai 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

16. oktober 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

22. oktober 2013

Først lagt ut (Antatt)

28. oktober 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

12. august 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

16. juli 2024

Sist bekreftet

1. juli 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • B7461001
  • 2013-002620-17 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Pfizer vil gi tilgang til individuelle avidentifiserte deltakerdata og relaterte studiedokumenter (f.eks. protokoll, Statistical Analysis Plan (SAP), Clinical Study Report (CSR)) på forespørsel fra kvalifiserte forskere, og underlagt visse kriterier, betingelser og unntak. Ytterligere detaljer om Pfizers datadelingskriterier og prosess for å be om tilgang finnes på: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere