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Eine Studie zu PF-06463922, einem ALK/ROS1-Inhibitor, bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit spezifischen molekularen Veränderungen

5. Juni 2023 aktualisiert von: Pfizer

PHASE-1/2-STUDIE ZU PF-06463922 (EIN ALK/ROS1-TYROSINKINASE-INHIBITOR) BEI PATIENTEN MIT FORTGESCHRITTENEM NICHT KLEINZELLIGEM LUNGENKREBS MIT SPEZIFISCHEN MOLEKULAREN VERÄNDERUNGEN

Phase-1- und Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, der von Patienten berichteten Ergebnisse und der Wirksamkeit von PF-06463922 bei Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und ROS1+ fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs .

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

334

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Erweiterter Zugriff

Genehmigt zum Verkauf an die Öffentlichkeit. Siehe erweiterter Zugriffsdatensatz.

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Australien, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
      • Sydney, New South Wales, Australien, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney Local Health District [rpa], New South Wales, Australien, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3000
        • Peter Maccallum Cancer Centre
      • Parkville, Victoria, Australien, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Belgien
      • Edegem, Belgien, 2650
        • University Hospital Antwerp
  • Deutschland
      • Cologne, Deutschland, 50937
        • Universitaetsklinik Koeln
  • Frankreich
      • Grenoble Cedex 9, Frankreich, 38043
        • CHU Grenoble/ Hôpital Albert Michallon
      • Rennes Cedex 9, Frankreich, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou
      • Rennes Cedex 9, Frankreich, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou - CIC Inserm
      • Toulouse Cedex 9, Frankreich, 31059
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT-O)
      • Villejuif, Frankreich, 94805
        • Institut Gustave Roussy- Pharmacie-Unite Essais Cliniques
      • Villejuif Cedex, Frankreich, 94805
        • Institut Gustave Roussy (comite poumon-pneumologie)
  • Hongkong
      • Shatin, Hongkong
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
  • Italien
      • Aviano (PN), Italien, 33081
        • Struttura Operativa Complessa Oncologia
      • Milano, Italien, 20132
        • Dipartimento di Oncologia Medica, UO Medicina 1Q A, Unita' Nuovi Farmaci e Terapie Innovative
      • Milano, Italien, 20141
        • Unita di Farmacologia Clinica e Nuovi Farmaci
      • Perugia, Italien, 06132
        • Oncologia Medica
  • Japan
      • Fukuoka, Japan, 811-1395
        • National Hospital Organization Kyushu Cancer Center
      • Koto-ku, Tokyo, Japan, 135-8550
        • The Cancer Institute Hospital of Jfcr
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japan, 464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
      • Nagoya, Aichi, Japan, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japan, 277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Ehime
      • Matsuyama, Ehime, Japan, 791-0280
        • National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
    • Hokkaido
      • Sapporo, Hokkaido, Japan, 060-8648
        • Hokkaido University Hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Japan, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Japan, 589-8511
        • Kindai University Hospital
    • Shizuoka
      • Sunto-gun, Shizuoka, Japan, 411-8777
        • Shizuoka Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Japan, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • Kanada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 4E6
        • British Columbia Cancer Agency-Vancouver Centre
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Korea, Republik von
      • Seoul, Korea, Republik von, 03080
        • Seoul National University Hospital / Department of Internal Medicine
  • Schweiz
      • Lausanne, Schweiz, 1011
        • Hospital of Lausanne (CHUV)
      • Winterthur, Schweiz, 8401
        • Kantonsspital Winterthur
  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 119074
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapur, 169610
        • National Cancer Center
      • Singapore, Singapur, 119082
        • National University Hospital Medical Centre
      • Singapore, Singapur, 168583
        • National Cancer Center
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08028
        • Hospital Universitario Quiron Dexeus
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari de la Vall D'Hebron Edificio General. Planta Baja. UITM. Servicio de Oncologia
    • Madrid
      • Pozuelo de Alarcón, Madrid, Spanien, 28223
        • Hospital Universitario Quiron Madrid
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
        • Clinica Universidad de Navarra
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 100
        • National Taiwan University Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Vereinigte Staaten, 72703
        • Highlands Oncology Group/Research
      • Rogers, Arkansas, Vereinigte Staaten, 72758
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Orange, California, Vereinigte Staaten, 92868-3201
        • UC Irvine Medical Center
      • Orange, California, Vereinigte Staaten, 92868-3201
        • Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • University of Colorado Hospital
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06510
        • Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06504
        • MDZ: Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Karmanos Center Institute
      • Farmington Hills, Michigan, Vereinigte Staaten, 48334
        • Karmanos Cancer Institute
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, Vereinigte Staaten, 63141
        • Siteman Cancer Center-West County
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10022
        • Rockefeller Patient Pavilion - Memorial Sloan Kettering
      • Rochester, New York, Vereinigte Staaten, 14621
        • Rochester Regional Health System
      • Syracuse, New York, Vereinigte Staaten, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43221
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43205
        • The Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute (Pharmacy)

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien

  • Nachweis einer histologisch oder zytologisch bestätigten Diagnose eines metastasierten NSCLC (Stadium IV, AJCC v7.0), das eine ALK-Umlagerung trägt, wie durch den von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen FISH-Assay (Abbott Molecular Inc) oder durch Immunhistochemie (IHC) bestimmt (Ventana Inc) oder eine ROS1-Umlagerung, wie durch FISH oder RT-PCR oder Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) über einen lokalen diagnostischen Test (LDT) bestimmt. Bei allen Patienten (ALK-positiv und ROS1-positiv) muss eine archivierte Gewebeprobe verfügbar sein und vor der Aufnahme entnommen werden.
  • Anforderungen an den Krankheitsstatus:

Phase 1: ALK-positive NSCLC- und ROS1-positive Patienten müssen entweder im fortgeschrittenen Setting behandlungsnaiv sein oder nach mindestens 1 vorangegangener ALK/ROS1-Inhibitor-Therapie(n) eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

Phase 2:

ALK-positive NSCLC-Patienten müssen entweder sein oder hatten:

  • Behandlungsnaiv (d. h. keine vorherige Chemotherapie in der metastasierten Erkrankung und keine vorherige ALK-Hemmer-Therapie erlaubt).
  • Krankheitsprogression nur nach Crizotinib. Bei metastasierter Erkrankung ist keine vorherige Chemotherapie erlaubt.
  • Krankheitsprogression nach Crizotinib und 1 oder 2 vorangegangenen Chemotherapieschemata im metastasierten Krankheitsbild.
  • Krankheitsprogression nach 1 vorangegangener ALK-Hemmer-Therapie außer Crizotinib. Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata in jeder Krankheitssituation erhalten haben.
  • Krankheitsprogression nach 2 vorangegangenen ALK-Hemmer-Therapien. Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata in jeder Krankheitssituation erhalten haben.
  • Krankheitsprogression nach 3 vorangegangenen ALK-Hemmer-Therapien. Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata in jeder Krankheitssituation erhalten haben.

ROS1-positive NSCLC-Patienten können sein:

  • Therapienaiv (d. h. keine vorherige Chemotherapie bei metastasiertem Krankheitsbild und keine vorherige ROS-Hemmer-Therapie).

  • Eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien (dh Chemotherapie und/oder ROS-Hemmer-Therapien).

    • Tumoranforderungen:

Alle Patienten müssen mindestens eine messbare extrakranielle Zielläsion gemäß RECIST v1.1 aufweisen. Darüber hinaus sind Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen (einschließlich Patienten, die durch stabile oder abnehmende Dosen von Steroiden innerhalb der letzten 2 Wochen vor Studieneintritt asymptomatisch waren) geeignet. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung (LM) oder karzinomatöser Meningitis (CM) kommen in Frage.

  • Angemessenes Knochenmark, Pankreasfunktion, Nierenfunktion und Leberfunktion.
  • Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter Ausschlusskriterien
  • Strahlentherapie (außer palliativ zur Linderung von Knochenschmerzen) innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt. Die Ganzhirnbestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein.
  • Systemische Krebstherapie innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten nach Studieneintritt abgeschlossen.
  • Vorherige Therapie mit einem Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen 4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper.
  • Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (d. h. aktiv oder <3 Monate vor der Einschreibung): zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifizierungsklasse ≥ II), zweiten oder dritten Grades Grad AV-Block (sofern nicht stimuliert) oder jeder AV-Block mit PR >220 ms. Andauernde Herzrhythmusstörungen vom NCI CTCAE-Grad ≥2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades, Bradykardie definiert als <50 bpm (es sei denn, der Patient ist ansonsten gesund, z. B. Langstreckenläufer usw.), maschinengelesenes EKG mit QTc >470 ms oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
  • Vorgeschichte von ausgedehnter, disseminierter, bilateraler oder Anwesenheit von interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung Grad 3 oder 4, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose.
  • Aktueller Gebrauch oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke oder mäßige CYP3A4-Hemmer, -Induktoren und -Substrate sind; Arzneimittel, die CYP2C9-Substrate sind; Arzneimittel, die empfindliche CYP2B6-Substrate sind; Medikamente, die starke CYP2C19-Hemmer sind; Medikamente, die starke CYP2C8-Hemmer sind; und Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: PF-06463922
Arzneimittel: PF-06463922
Oral, Anfangsdosis 10 mg einmal täglich, Dosiseskalation in Phase 1, bis die empfohlene Phase-2-Dosis bestimmt ist, kontinuierliche tägliche Dosierung, Zyklen mit einer Dauer von 21 Tagen
Sonstiges: Crizotinib
ALK-positive NSCLC-Patienten, die behandlungsnaiv sind, können nach PF-06463922 als Nebenstudie zur Hauptstudie für eine Behandlung mit Crizotinib in Frage kommen.
Arzneimittel: Crizotinib
Oral, Anfangsdosis von 250 mg BID kontinuierliche tägliche Dosierung alle 21 Tage
Andere Namen:
  • Xalkori

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLTs) aus Zyklus 1 in Phase 1
Zeitfenster: Zyklus 1 (21 Tage)
DLT wurde als eines der folgenden unerwünschten Ereignisse (AEs) definiert, die auf PF-06463922 zurückzuführen sind: (1) hämatologisch: Grad 4 Neutropenie für > 7 Tage; febrile Neutropenie; Grad >=3 neutropenische Infektion; Grad >=3 Thrombozytopenie mit Blutungen; Thrombozytopenie Grad 4; (2) nicht hämatologisch: Grad >= 3 Pankreatitis; Toxizitäten >=3 Grad (ausgenommen Laboranomalien Grad >=3, die keine Dosisanpassungen erfordern), die nach optimaler Behandlung mit medizinischer Standardtherapie bestehen bleiben; symptomatische QTc-Verlängerung >=3 Grad oder asymptomatische Verlängerung >=3 Grad, die durch wiederholte Tests und Neubewertung durch eine qualifizierte Person bestätigt wurde und nach Korrektur reversibler Ursachen anhielt; >=20 % Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Ausgangswert; (3) Sonstiges: Versäumnis, mindestens 16 der 21 verschriebenen täglichen Gesamtdosen aufgrund von Toxizitäten zu verabreichen, die dem Studienmedikament zuzuschreiben sind; Versäumnis, die Dosierung nach 21 Tagen (1 Zyklus) Verzögerung aufgrund von Toxizitäten, die auf das Studienmedikament zurückzuführen sind, wieder aufzunehmen.
Zyklus 1 (21 Tage)
Prozentsatz der Teilnehmer mit allgemeinem und intrakraniellem objektivem Ansprechen (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Das objektive Ansprechen (OR) bezieht sich auf das bestätigte vollständige Ansprechen (CR) oder partielle Ansprechen (PR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) Version 1.1. Intrakranielles OR bezieht sich auf bestätigte CR oder PR, wobei nur Läsionen im Gehirn berücksichtigt werden. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer mit allgemeinem und intrakraniellem objektivem Ansprechen (Phase 1)
Zeitfenster: 3 Jahre
Das objektive Ansprechen (OR) bezieht sich auf das bestätigte vollständige Ansprechen (CR) oder partielle Ansprechen (PR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) Version 1.1. Intrakranielles OR bezieht sich auf bestätigte CR oder PR, wobei nur Läsionen im Gehirn berücksichtigt werden. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Zeit bis zum Ansprechen des Tumors (TTR) und intrakranielle TTR (Phase 1)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Zeit bis zum Ansprechen des Tumors (TTR) wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens des Tumors (CR oder PR) definiert. Bei Teilnehmern, deren objektive Reaktion von PR zu CR überging, wurde der Beginn der PR als Beginn der Reaktion genommen. Die TTR wurde nur für die Untergruppe der Teilnehmer mit einem bestätigten objektiven Tumoransprechen berechnet. Die intrakranielle TTR wurde nur für Teilnehmer mit bestätigter intrakranieller objektiver Reaktion berechnet. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Ansprechdauer (DOR) und intrakranielle DOR (Phase 1)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Dauer des Ansprechens (DOR) wurde definiert als die Zeit von der ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens des Tumors (CR oder PR) bis zur ersten Dokumentation der Krankheitsprogression oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. DOR wurde nur für die Untergruppe der Teilnehmer mit einem bestätigten objektiven Tumoransprechen berechnet. Die intrakranielle DOR wurde nur für Teilnehmer mit bestätigter intrakranieller objektiver Reaktion berechnet. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Prozentsatz der Teilnehmer, die nach 12 Wochen (Phase 1) eine Krankheitskontrolle und eine intrakranielle Krankheitskontrolle erreicht haben
Zeitfenster: 12 Wochen
Das Tumoransprechen wurde gemäß RECIST Version 1.1 bewertet, und die Krankheitskontrolle wurde als bestätigtes vollständiges Ansprechen (CR), bestätigtes partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD) definiert. Eine intrakranielle Beurteilung wurde nur für ZNS-Metastasen der Teilnehmer durchgeführt. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
12 Wochen
Wahrscheinlichkeit, dass das erste Ereignis eine Progression des Zentralnervensystems (ZNS), eine Nicht-ZNS-Progression oder Tod ist (Phase 1)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Wahrscheinlichkeit, dass das erste Ereignis eine ZNS-Progression, eine Nicht-ZNS-Progression oder Tod war, wurde mit einem konkurrierenden Risikoansatz bewertet, indem kumulative Inzidenzfunktionen (Bereich: 0–1) relativ zum Analysesatz geschätzt wurden. Die Zeit bis zum ersten Ereignis, das ein konkurrierendes Ereignis war (entweder „ZNS-Progression“ oder „Nicht-ZNS-Progression“ oder „Tod“) wurde als Zeit von der ersten Dosis bis zum Datum dieses spezifischen Ereignisses definiert. Teilnehmer, von denen nicht bekannt ist, dass sie an einem der konkurrierenden Ereignisse teilgenommen haben, wurden an dem Datum zensiert, an dem sie zuletzt auf den Krankheitsstatus für PFS untersucht wurden. Teilnehmer, die einen Ereignistyp vorstellten, wurden als konkurrierende Fehlerursache für die Analyse anderer Ereignistypen gezählt. Für jede Art von Ereignis wird die kumulative Inzidenzfunktion dargestellt, die dem nächstgelegenen Zeitpunkt vor 1 Jahr entspricht. Die Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS) (Phase 1)
Zeitfenster: 3 Jahre
PFS wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Krankheitsprogression oder bis zum Tod während der Studie aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Gesamtüberleben (OS) (Phase 1)
Zeitfenster: 3 Jahre
Das OS wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod aus irgendeinem Grund. Für Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben waren, wurde die OS-Zeit am letzten Tag zensiert, an dem bekannt war, dass die Teilnehmer am Leben waren. Schätzungen des Gesamtüberlebens und seines 95 %-Konfidenzintervalls wurden mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.
3 Jahre
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 wurde direkt anhand der Daten beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen).
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 wurde direkt anhand der Daten beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen).
Zeit für Cmax (Tmax) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Tmax von PF-06463922 wurde direkt aus Daten als Zeitpunkt des ersten Auftretens beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Zeit für Cmax (Tmax) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen).
Tmax von PF-06463922 wurde direkt aus Daten als Zeitpunkt des ersten Auftretens beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen).
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt Tau (AUCtau) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Tau bezieht sich auf das Dosierungsintervall und entspricht 12 oder 24 Stunden für die BID- bzw. QD-Dosierung. AUCtau wurde unter Verwendung des linearen/logarithmischen Trapezverfahrens bestimmt.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt Tau (AUCtau) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Tau bezieht sich auf das Dosierungsintervall und entspricht 12 oder 24 Stunden für die BID- bzw. QD-Dosierung. AUCtau wurde unter Verwendung des linearen/logarithmischen Trapezverfahrens bestimmt.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis zur unendlichen Zeit (AUCinf) von PF-06463922 nach oraler Einzeldosis (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
AUCinf wurde als AUClast + (Clast*/kel) berechnet, wobei AUClast die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration war, Clast* die vorhergesagte Plasmakonzentration zum letzten quantifizierbaren Zeitpunkt war aus der log-linearen Regressionsanalyse geschätzt, und kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Scheinbare orale Clearance (CL/F) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. CL/F wurde als Dosis/AUCinf berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich, war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Scheinbare orale Clearance (CL/F) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. CL/F wurde als Dosis/AUCinf berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich, war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Vz/F wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels zu erreichen, und als Dosis/(AUCinf*kel) berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter der ist Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert, kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Beobachtetes Akkumulationsverhältnis (Rac) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Rac wurde als Tag 15 AUCtau/Tag –7 AUCtau oder Tag 1 AUCtau berechnet, wobei AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt tau war (12 und 24 Stunden für BID- bzw. QD-Dosierungsschema).
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Terminale Halbwertszeit von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Die terminale Plasmahalbwertszeit wurde als die Zeit definiert, die für die Abnahme der Plasmakonzentration um die Hälfte gemessen wurde, und als loge(2)/kel berechnet, wobei kel die Geschwindigkeitskonstante für die terminale Phase war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Steady-State-Akkumulationsverhältnis (Rss) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Rss wurde als Tag 15 AUCtau/Tag –7 AUCinf berechnet, wobei AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt tau (12 und 24 Stunden für BID- bzw. QD-Dosierungsschema) und AUCinf die Fläche war Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Renale Clearance (CLr) von PF-06463922 (Phase 1)
Zeitfenster: 0-4 Stunden, 4-12 Stunden und 12-24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Die renale Clearance wurde als Aetau/AUCtau berechnet, wobei Aetau die kumulative Menge des unverändert im Urin wiedergefundenen Arzneimittels bis zum Dosierungsintervall tau (24 Stunden für das QD-Dosierungsschema) und AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil ab Zeitpunkt 0 war bis Zeit tau (24 Stunden für das QD-Dosierungsschema).
0-4 Stunden, 4-12 Stunden und 12-24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Prozentuale Wiederfindung von PF-06463922 unverändert im Urin bis zum Dosierungsintervall (AEtau %) (Phase 1)
Zeitfenster: 0-4 Stunden, 4-12 Stunden und 12-24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Das Dosierungsintervall betrug 24 Stunden für das QD-Dosierungsschema. Aetau% wurde als 100*Ae24/Dosis berechnet, wobei Ae24 die kumulative Menge des Arzneimittels war, das bis zu 24 Stunden nach der Dosis unverändert im Urin wiedergefunden wurde.
0-4 Stunden, 4-12 Stunden und 12-24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Cmax von Midazolam wurde direkt aus den Daten beobachtet. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Zeit für Cmax (Tmax) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Tmax von Midazolam wurde direkt aus Daten als Zeitpunkt des ersten Auftretens beobachtet. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUClast) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUClast) von Midazolam wurde mit der linearen/logarithmischen Trapezmethode bestimmt. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null extrapoliert bis zur unendlichen Zeit (AUCinf) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
AUCinf wurde als AUClast + (Clast*/kel) berechnet, wobei AUClast die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration war, Clast* die vorhergesagte Plasmakonzentration zum letzten quantifizierbaren Zeitpunkt war aus der log-linearen Regressionsanalyse geschätzt, und kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Scheinbare orale Clearance (CL/F) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. CL/F wurde als Dosis/AUCinf berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich, war. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Vz/F wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels zu erreichen, und als Dosis/(AUCinf*kel) berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter der ist Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert, kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Terminale Halbwertszeit von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Die terminale Plasmahalbwertszeit wurde als die Zeit definiert, die für die Abnahme der Plasmakonzentration um die Hälfte gemessen wurde, und als loge(2)/kel berechnet, wobei kel die Geschwindigkeitskonstante für die terminale Phase war. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Anzahl der Teilnehmer mit ALK-Mutation basierend auf Plasma-CNA-Analyse (Phase 1)
Zeitfenster: Screening
Im Plasma zirkulierende Nukleinsäure (CNA)-Proben wurden auf ALK-Kinase-Domänen-Mutationen durch BEAMing-Technologie der digitalen Polymerase-Kettenreaktion (PCR) analysiert. Die Anzahl der Teilnehmer mit einer oder mehreren ALK-Mutationen wird angezeigt.
Screening
Anzahl der Teilnehmer mit ALK-Mutation basierend auf Tumorgewebeanalyse (Phase 1)
Zeitfenster: Screening
Tumorgewebe aus archivierten Gewebeproben und/oder einer De-novo-Biopsie wurden auf ALK-Kinase-Domänenmutationen analysiert. Die Anzahl der Teilnehmer mit einer oder mehreren ALK-Mutationen wird angezeigt.
Screening
Anzahl der Teilnehmer, die sich in EORTC QLQ-C30 (Phase 1) verbesserten, verschlechterten oder stabil blieben
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2-25, Tag 1 jedes zweiten Zyklus nach Zyklus 25, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionaires (EORTC QLQ)-C30 (Version 3.0) besteht aus 30 Fragen zur Bewertung von 5 Funktionsbereichen (körperlich, Rolle, emotional, kognitiv und sozial), globale Lebensqualität (QoL) , krankheits-/behandlungsbedingte Symptome (Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Durchfall) und die wahrgenommenen finanziellen Auswirkungen der Krankheit. Jede Skala wurde unter Verwendung des Standard-EORTC-Algorithmus in einen Bereich von 0 bis 100 transformiert. Bei globalen QoL- und Funktionsskalen zeigt eine höhere Punktzahl eine bessere Leistung an, und eine Verbesserung wurde als eine Zunahme um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung wurde als eine Abnahme um mindestens 10 Punkte definiert. Bei den Symptomskalen zeigt eine höhere Punktzahl schlechtere Symptome an, und eine Verbesserung wurde als eine Abnahme um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung wurde als eine Zunahme um mindestens 10 Punkte definiert. Alle Skalen, die sich weder verbessert noch verschlechtert hatten, wurden als stabil angesehen.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2-25, Tag 1 jedes zweiten Zyklus nach Zyklus 25, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Anzahl der Teilnehmer, die sich in EORTC QLQ-LC13 (Phase 1) verbesserten, verschlechterten oder stabil blieben
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2-25, Tag 1 jedes zweiten Zyklus nach Zyklus 25, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
EORTC QLQ-LC13 ist das Lungenkrebsmodul von EORTC QLQ-C30 und umfasst spezifische Fragen zu krankheitsassoziierten Symptomen (Dyspnoe, Husten, Hämoptyse und ortsspezifische Schmerzen), behandlungsbezogenen Symptomen (Mundschmerzen, Dysphagie, Neuropathie und Alopezie) und analgetische Verwendung von Lungenkrebspatienten. Die Skala wurde unter Verwendung des Standard-EORTC-Algorithmus in einen Bereich von 0 bis 100 transformiert. Eine höhere Punktzahl zeigt schlechtere Symptome an, und eine Verbesserung wurde als eine Abnahme um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung wurde als eine Zunahme um mindestens 10 Punkte definiert. Alle Skalen, die sich weder verbessert noch verschlechtert hatten, wurden als stabil angesehen.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2-25, Tag 1 jedes zweiten Zyklus nach Zyklus 25, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Punktzahl der Mini Mental State Examination (MMSE) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 1)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 jedes Zyklus und Behandlungsende (bis zu 3 Jahre)
In Phase 1 wurde der MMSE erhoben, um den mentalen Status zu beurteilen. Der MMSE ist ein Fragebogen mit 30 Items, der 5 Bereiche der kognitiven Funktion testet: Orientierung, Registrierung, Aufmerksamkeit und Berechnung, Erinnerung und Sprache. Die maximale Punktzahl beträgt 30. Ein Wert von 23 oder weniger weist auf eine kognitive Beeinträchtigung hin. Der MMSE wurde gemäß Änderung 6 des Studienprotokolls entfernt und ist für Phase 2 nicht erforderlich, da das Instrument als nicht aussagekräftig für die Bewertung der kognitiven Funktion erachtet wurde.
Baseline, Tag 1 jedes Zyklus und Behandlungsende (bis zu 3 Jahre)
Zeit bis zum Ansprechen des Tumors (TTR) und intrakranielle TTR (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Zeit bis zum Ansprechen des Tumors (TTR) wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens des Tumors (CR oder PR) definiert. Bei Teilnehmern, deren objektive Reaktion von PR zu CR überging, wurde der Beginn der PR als Beginn der Reaktion genommen. Die TTR wurde nur für die Untergruppe der Teilnehmer mit einem bestätigten objektiven Tumoransprechen berechnet. Die intrakranielle TTR wurde nur für Teilnehmer mit bestätigter intrakranieller objektiver Reaktion berechnet. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Ansprechdauer (DOR) und intrakranielle DOR (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Dauer des Ansprechens (DOR) wurde definiert als die Zeit von der ersten Dokumentation des objektiven Ansprechens des Tumors (CR oder PR) bis zur ersten Dokumentation der Krankheitsprogression oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. DOR wurde nur für die Untergruppe der Teilnehmer mit einem bestätigten objektiven Tumoransprechen berechnet. Die intrakranielle DOR wurde nur für Teilnehmer mit bestätigter intrakranieller objektiver Reaktion berechnet. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Prozentsatz der Teilnehmer, die nach 12 Wochen (Phase 2) eine Krankheitskontrolle und eine intrakranielle Krankheitskontrolle erreicht haben
Zeitfenster: 12 Wochen
Das Tumoransprechen wurde gemäß RECIST Version 1.1 bewertet, und die Krankheitskontrolle wurde als bestätigtes vollständiges Ansprechen (CR), bestätigtes partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD) definiert. Eine intrakranielle Beurteilung wurde nur für ZNS-Metastasen der Teilnehmer durchgeführt. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
12 Wochen
Zeit bis zur Progression (TTP) bei der letzten vorherigen Therapie (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die TTP bei der letzten vorherigen Therapie wurde als Zeit vom Datum der ersten Dosis des letzten vorherigen Behandlungsschemas bis zum Datum der Progression definiert.
3 Jahre
Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) und intrakranielle TTP (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Zeit bis zur Progression (TTP) wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Krankheitsprogression definiert. Die intrakranielle TTP wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datum der ersten Dokumentation einer objektiven Progression einer intrakraniellen Erkrankung, basierend entweder auf neuen Hirnmetastasen oder einer Progression bestehender Hirnmetastasen. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Wahrscheinlichkeit, dass das erste Ereignis eine Progression des Zentralnervensystems (ZNS), eine Nicht-ZNS-Progression oder Tod ist (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Wahrscheinlichkeit, dass das erste Ereignis eine ZNS-Progression, eine Nicht-ZNS-Progression oder Tod war, wurde mit einem konkurrierenden Risikoansatz bewertet, indem kumulative Inzidenzfunktionen (Bereich: 0–1) relativ zum Analysesatz geschätzt wurden. Die Zeit bis zum ersten Ereignis, das ein konkurrierendes Ereignis war (entweder „ZNS-Progression“ oder „Nicht-ZNS-Progression“ oder „Tod“) wurde als Zeit von der ersten Dosis bis zum Datum dieses spezifischen Ereignisses definiert. Teilnehmer, von denen nicht bekannt ist, dass sie an einem der konkurrierenden Ereignisse teilgenommen haben, wurden an dem Datum zensiert, an dem sie zuletzt auf den Krankheitsstatus für PFS untersucht wurden. Teilnehmer, die einen Ereignistyp vorstellten, wurden als konkurrierende Fehlerursache für die Analyse anderer Ereignistypen gezählt. Für jede Art von Ereignis wird die kumulative Inzidenzfunktion dargestellt, die dem nächstgelegenen Zeitpunkt vor 1 Jahr entspricht. Die Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS) (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
PFS wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Krankheitsprogression oder bis zum Tod während der Studie aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die hier präsentierten Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Gesamtüberleben (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Das OS wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod aus irgendeinem Grund. Für Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben waren, wurde die OS-Zeit am letzten Tag zensiert, an dem bekannt war, dass die Teilnehmer am Leben waren. Schätzungen des Gesamtüberlebens und seines 95 %-Konfidenzintervalls wurden mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.
3 Jahre
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 wurde direkt anhand der Daten beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Zeit für Cmax (Tmax) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Tmax von PF-06463922 wurde direkt aus Daten als Zeitpunkt des ersten Auftretens beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null extrapoliert bis zur unendlichen Zeit (AUCinf) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
AUCinf wurde als AUClast + (Clast*/kel) berechnet, wobei AUClast die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration war, Clast* die vorhergesagte Plasmakonzentration zum letzten quantifizierbaren Zeitpunkt war aus der log-linearen Regressionsanalyse geschätzt, und kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt Tau (AUCtau) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Prädosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag -7 und Prädosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Tau bezieht sich auf das Dosierungsintervall und entspricht 24 Stunden für die QD-Dosierung, die in Phase 2 angenommen wurde. AUCtau wurde unter Verwendung der linearen/logarithmischen Trapezmethode bestimmt.
Prädosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag -7 und Prädosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Scheinbare orale Clearance (CL/F) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. CL/F wurde als Dosis/AUCinf berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich, war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Vz/F wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels zu erreichen, und als Dosis/(AUCinf*kel) berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter der ist Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert, kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Terminale Halbwertszeit von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Die terminale Plasmahalbwertszeit wurde als die Zeit definiert, die für die Abnahme der Plasmakonzentration um die Hälfte gemessen wurde, und als loge(2)/kel berechnet, wobei kel die Geschwindigkeitskonstante für die terminale Phase war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Beobachtetes Akkumulationsverhältnis (Rac) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1
Rac wurde als Tag 15 AUCtau/Tag –7 AUCtau berechnet, wobei AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt tau war (24 Stunden für das QD-Dosierungsschema, das in Phase 2 übernommen wurde).
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1
Steady State Accumulation Ratio (Rss) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1
Rss wurde als Tag 15 AUCtau/Tag –7 AUCinf berechnet, wobei AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt tau (24 Stunden für das QD-Dosierungsschema, das in Phase 2 übernommen wurde) und AUCinf die Fläche war Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1
Anzahl der Teilnehmer mit ALK-Mutation basierend auf Plasma-CNA-Analyse (Phase 2)
Zeitfenster: Screening
Plasma-CNA-Proben wurden durch Next Generation Sequencing (NGS) auf ALK-Kinase-Domänenmutationen analysiert. Die Anzahl der Teilnehmer mit einer oder mehreren ALK-Mutationen wird angezeigt.
Screening
Anzahl der Teilnehmer mit ALK-Mutation basierend auf Tumorgewebeanalyse (Phase 2)
Zeitfenster: Screening
Tumorgewebe aus archivierten Gewebeproben und/oder einer De-novo-Biopsie wurden auf ALK-Kinase-Domänenmutationen analysiert. Die Anzahl der Teilnehmer mit einer oder mehreren ALK-Mutationen wird angezeigt.
Screening
Anzahl der Teilnehmer, die sich in EORTC QLQ-C30 (Phase 2) verbesserten, verschlechterten oder stabil blieben
Zeitfenster: 3 Jahre
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionaires (EORTC QLQ)-C30 (Version 3.0) besteht aus 30 Fragen zur Bewertung von 5 Funktionsbereichen (körperlich, Rolle, emotional, kognitiv und sozial), globale Lebensqualität (QoL) , krankheits-/behandlungsbedingte Symptome (Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Schmerzen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Durchfall) und die wahrgenommenen finanziellen Auswirkungen der Krankheit. Jede Skala wurde unter Verwendung des Standard-EORTC-Algorithmus in einen Bereich von 0 bis 100 transformiert. Bei globalen QoL- und Funktionsskalen zeigt eine höhere Punktzahl eine bessere Leistung an, und eine Verbesserung wurde als eine Zunahme um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung wurde als eine Abnahme um mindestens 10 Punkte definiert. Bei den Symptomskalen zeigt eine höhere Punktzahl schlechtere Symptome an, und eine Verbesserung wurde als eine Abnahme um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung wurde als eine Zunahme um mindestens 10 Punkte definiert. Alle Skalen, die sich weder verbessert noch verschlechtert hatten, wurden als stabil angesehen.
3 Jahre
Anzahl der Teilnehmer, die sich in EORTC QLQ-LC13 (Phase 2) verbesserten, verschlechterten oder stabil blieben
Zeitfenster: 3 Jahre
EORTC QLQ-LC13 ist das Lungenkrebsmodul von EORTC QLQ-C30 und umfasst spezifische Fragen zu krankheitsassoziierten Symptomen (Dyspnoe, Husten, Hämoptyse und ortsspezifische Schmerzen), behandlungsbezogenen Symptomen (Mundschmerzen, Dysphagie, Neuropathie und Alopezie) und analgetische Verwendung von Lungenkrebspatienten. Die Skala wurde unter Verwendung des Standard-EORTC-Algorithmus in einen Bereich von 0 bis 100 transformiert. Eine höhere Punktzahl zeigt schlechtere Symptome an, und eine Verbesserung wurde als eine Abnahme um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung wurde als eine Zunahme um mindestens 10 Punkte definiert. Alle Skalen, die sich weder verbessert noch verschlechtert hatten, wurden als stabil angesehen.
3 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Phase 1 und Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
AE wurde definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer einer klinischen Studie, dem ein Produkt oder Medizinprodukt verabreicht wurde, unabhängig von der kausalen Beziehung zur Studienbehandlung. Behandlungsbedingte UEs (TEAEs) wurden als UEs definiert, die zum ersten Mal während der effektiven Behandlungsdauer auftraten, oder UEs, die während der Behandlung an Schwere zunahmen. Schwerwiegende UEs (SAEs) wurden definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei jeder Dosis, das zum Tod führte; war lebensbedrohlich (unmittelbare Todesgefahr); erforderlicher stationärer Krankenhausaufenthalt oder verursachte Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts; zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führte (erhebliche Störung der Fähigkeit, normale Lebensfunktionen auszuführen). UEs umfassten SUEs und nicht schwerwiegende UEs. Die Kausalität für die Studienbehandlung wurde vom Prüfarzt bestimmt. Der Schweregrad wurde gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.
3 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien (Phase 1 und Phase 2) – Hämatologie
Zeitfenster: 3 Jahre
Die hämatologische Bewertung umfasste Hämoglobin, Blutplättchen, weiße Blutkörperchen, absolute Neutrophile, absolute Lymphozyten, absolute Monozyten, absolute Eosinophile und absolute Basophile.
3 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien (Phase 1 und Phase 2) - Chemie
Zeitfenster: 3 Jahre
Die chemische Bewertung umfasste Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase, Natrium, Kalium, Magnesium, Chlorid, Gesamtkalzium, Gesamtbilirubin, Blutharnstoffstickstoff (BUN) oder Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure, Glukose (nicht nüchtern), Albumin, Phosphor oder Phosphat, Serumgesamtamylase und Serumlipase.
3 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien (Phase 1 und Phase 2) – Gerinnung, Lipide und Urinanalyse
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Gerinnungsbewertung umfasste die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, die international normalisierte Ratio (INR) und die Prothrombinzeit. Die Lipidbewertung umfasste Gesamtcholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Lipoprotein hoher Dichte (HDL) und Triglyceride. Die Urinanalyse umfasste Urinprotein und Urinblut.
3 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit Vitalfunktionsdaten, die vordefinierte Kriterien erfüllen (Phase 1 und Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tage 1, 8 und 15 von Zyklus 1, Tag 1 der Zyklen 2–25 für Phase 1 (Zyklen 2–38 für Phase 2), Tag 1 jedes zweiten Zyklus danach, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Der Blutdruck (BP), einschließlich des systolischen Blutdrucks (SBP) und des diastolischen Blutdrucks (DBP), und die Pulsfrequenz wurden im Sitzen aufgezeichnet. Auch das Körpergewicht wurde gemessen.
Baseline, Tage 1, 8 und 15 von Zyklus 1, Tag 1 der Zyklen 2–25 für Phase 1 (Zyklen 2–38 für Phase 2), Tag 1 jedes zweiten Zyklus danach, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Anzahl der Teilnehmer mit maximaler Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Ausgangswert von größer oder gleich 20 Prozent (Phase 1 und Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2-3, Tag 1 jedes zweiten Zyklus von Zyklus 5 bis zu 18 Monate für Phase 1 (bis zu 30 Monate für Phase 2), danach alle 4 Zyklen und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre )
Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) wurde durch Elektrokardiogramm (EKG)-Messung bestimmt. Der Ausgangswert wurde als Messung vor der ersten Dosis der Studienbehandlung definiert.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2-3, Tag 1 jedes zweiten Zyklus von Zyklus 5 bis zu 18 Monate für Phase 1 (bis zu 30 Monate für Phase 2), danach alle 4 Zyklen und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre )
Anzahl der Teilnehmer mit absoluten Werten und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in QTcF, die vordefinierte Kriterien erfüllen (Phase 1 und Phase 2)
Zeitfenster: Phase 1: Baseline, Tage 1, 8 und 15 von Zyklus 1, Tag 1 von Zyklen 2–25, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre); Phase 2: Baseline, Tage 1, 8 und 15 von Zyklus 1, Tag 1 von Zyklen 2-5, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Es wurden Dreifach-Elektrokardiogramme (EKGs) mit 12 Ableitungen im Abstand von ungefähr 2 Minuten durchgeführt, um das mittlere QTc-Intervall (QT-Intervall korrigiert für die Herzfrequenz) zu bestimmen. Das QT-Intervall wurde für die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia korrigiert, um QTcF bereitzustellen. Absolutwerte und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert wurden nach vordefinierten Kriterien zusammengefasst. Der Ausgangswert wurde als die letzte Bewertung bei oder vor der ersten Dosis der Studienbehandlung definiert.
Phase 1: Baseline, Tage 1, 8 und 15 von Zyklus 1, Tag 1 von Zyklen 2–25, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre); Phase 2: Baseline, Tage 1, 8 und 15 von Zyklus 1, Tag 1 von Zyklen 2-5, Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Anzahl der Teilnehmer mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) wurde verwendet, um die Suizidgedanken und das Suizidverhalten der Teilnehmer zu analysieren. Es handelt sich um eine einzigartige, einfache und kurze Methode zur Bewertung des Verhaltens und der Suizidgedanken, die alle Suizidereignisse verfolgt und eine Zusammenfassung der Suizidalität liefert. Es bewertet die Tödlichkeit von Versuchen und andere Merkmale der Ideenfindung (Häufigkeit, Dauer, Kontrollierbarkeit, Gründe für Ideenfindung und Abschreckung), die alle signifikante Vorhersagen über einen vollendeten Suizid liefern.
3 Jahre
Änderung der Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert für das Beck Depression Inventory (BDI)-II (Mood Assessment) (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Das Beck Depression Inventory (BDI)-II ist eine 21-Punkte-Selbstberichtsskala, wobei jeder Punkt von den Teilnehmern auf einer 4-Punkte-Skala (von 0-3) bewertet wird. Die Skala umfasst Items zur Erfassung der Stimmung (Freudeverlust, Traurigkeit und Reizbarkeit), Suizidgedanken und kognitive Zeichen (strafende Gedanken, Selbstkritik, Selbstabneigung, Pessimismus und Konzentrationsschwäche) sowie somatische Zeichen (Appetit, Schlaf, Müdigkeit und Libido). Die Punkte wurden durch Addieren der Gesamtpunktzahl aus der Reihe von Antworten erhalten. Höhere Gesamtwerte weisen auf schwerere depressive Symptome hin. Die standardisierten Grenzwerte sind wie folgt: 0-13: minimale Depression; 14-19: leichte Depression; 20-28: mäßige Depression; 29-63: schwere Depression.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl für den Erkennungstest (Bewertung der kognitiven Funktion) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Der Erkennungstest ist ein Maß für die psychomotorische Funktion und verwendet ein gut validiertes einfaches Reaktionszeitparadigma mit Spielkartenreizen. Bei diesem Test fragen die Anweisungen auf dem Bildschirm: „Ist die Karte umgedreht?“. Eine Spielkarte wird verdeckt in der Mitte des Bildschirms präsentiert. Die Karte wird umgedreht, sodass sie aufgedeckt ist. Sobald die Karte umgedreht wird, muss der Teilnehmer „Ja“ drücken. Der Teilnehmer wird ermutigt, so schnell wie möglich zu arbeiten und so genau wie möglich zu sein. Die Geschwindigkeit und Genauigkeit jeder Antwort werden aufgezeichnet und der Mittelwert der log10-transformierten Reaktionszeiten für korrekte Antworten wird berechnet. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl für den Identifikationstest (Bewertung der kognitiven Funktion) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Der Identifikationstest ist ein Maß für die visuelle Aufmerksamkeit und verwendet ein gut validiertes Wahlreaktionszeitparadigma mit Spielkartenreizen. Bei dieser Aufgabe sind die Spielkarten alle rote oder schwarze Joker. Die Anweisungen auf dem Bildschirm fragen: „Ist die Karte rot?“. Eine Spielkarte wird verdeckt in der Mitte des Bildschirms präsentiert. Die Karte wird umgedreht, sodass sie aufgedeckt ist. Sobald sie umgedreht wird, muss der Teilnehmer entscheiden, ob die Karte rot ist oder nicht. Wenn es rot ist, sollte der Teilnehmer „Ja“ drücken, und wenn es nicht rot ist, sollte der Teilnehmer „Nein“ drücken. Der Teilnehmer wird ermutigt, so schnell und genau wie möglich zu arbeiten. Die Geschwindigkeit und Genauigkeit jeder Antwort werden aufgezeichnet und der Mittelwert der log10-transformierten Reaktionszeiten für korrekte Antworten wird berechnet. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl für einen Rückentest (Beurteilung der kognitiven Funktion) (Phase 2) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Der One Back Test ist ein Maß für das Arbeitsgedächtnis und verwendet ein gut validiertes n Back-Paradigma mit Spielkarten. Bei dieser Aufgabe fragen die Anweisungen auf dem Bildschirm: „Ist die vorherige Karte dieselbe?“. In der Mitte des Bildschirms wird eine Spielkarte angezeigt. Der Teilnehmer muss entscheiden, ob die Karte mit der vorherigen Karte identisch ist. Wenn es dasselbe ist, sollte der Teilnehmer „Ja“ drücken, und wenn nicht, „Nein“. Der Teilnehmer wird ermutigt, so schnell und genau wie möglich zu arbeiten. Die Geschwindigkeit und Genauigkeit jeder Antwort werden aufgezeichnet, der Mittelwert der log10-transformierten Reaktionszeiten für richtige Antworten wird verwendet, um die Leistungsgeschwindigkeit zu demonstrieren, und die Arkussinustransformation der Quadratwurzel des Anteils richtiger Antworten wird verwendet, um die Genauigkeit zu demonstrieren. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl für den internationalen Einkaufslistentest (Bewertung der kognitiven Funktion) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Die Aufgabe „Internationale Einkaufsliste“ ist ein Maß für verbales Lernen und verwendet ein gut validiertes Listenlernparadigma, das mithilfe eines Computers verwaltet wird. Hohe Frequenzen, hohe Bildsprache, konkrete Substantive (Artikel von einer Einkaufsliste) wurden dem Teilnehmer mit einer Rate von einem Wort alle 2 Sekunden vorgelesen. Nachdem alle 12 Wörter gelesen waren, wurde der Teilnehmer gebeten, sich so schnell wie möglich an so viele Wörter zu erinnern. Die vom Teilnehmer erinnerten Wörter wurden auf dem Computerbildschirm markiert. Wenn sich der Teilnehmer an keine Wörter mehr erinnern konnte, wurde dieselbe Liste erneut vorgelesen. Die Wörter, an die sich der Teilnehmer erinnerte, wurden aufgezeichnet. Dies wurde dann ein drittes Mal wiederholt. Die Gesamtzahl der richtigen Antworten bei 3 aufeinanderfolgenden Versuchen bei einer einzigen Bewertung wurde aufgezeichnet. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert für den verzögerten Abruf beim internationalen Einkaufslistentest (Bewertung der kognitiven Funktion) (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Dieser Test wurde auf die gleiche Weise wie der Internationale Einkaufslistentest durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Bedingung für verzögertes Wiedererinnern erforderte, dass der Teilnehmer die Wörter aus der Liste 15 30 Minuten später erinnerte, ohne dass die Liste erneut gelesen wurde. Während der Erkennungsbedingung las das qualifizierte Personal einen Artikel auf der Einkaufsliste vor, der möglicherweise auf der ursprünglichen Liste stand, und der Teilnehmer musste entweder zustimmend (falls der Artikel auf der ursprünglichen Liste stand) oder ablehnend (falls nicht) antworten. . Gesamtzahl der richtigen Antworten beim Erinnern an die Wortliste, nachdem eine Verzögerung aufgezeichnet wurde. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Pfizer

Ermittler

  • Studienleiter: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. Januar 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. März 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

24. Mai 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. Oktober 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Oktober 2013

Zuerst gepostet (Geschätzt)

28. Oktober 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. Juni 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

5. Juni 2023

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • B7461001
  • 2013-002620-17 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Pfizer gewährt Zugang zu individuellen anonymisierten Teilnehmerdaten und zugehörigen Studiendokumenten (z. Protokoll, statistischer Analyseplan (SAP), klinischer Studienbericht (CSR)) auf Anfrage von qualifizierten Forschern und vorbehaltlich bestimmter Kriterien, Bedingungen und Ausnahmen. Weitere Einzelheiten zu Pfizers Kriterien für die gemeinsame Nutzung von Daten und das Verfahren zur Beantragung des Zugriffs finden Sie unter: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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