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Eine Studie zu PF-06463922, einem ALK/ROS1-Inhibitor, bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit spezifischen molekularen Veränderungen

16. Juli 2024 aktualisiert von: Pfizer

PHASE-1/2-STUDIE ZU PF-06463922 (EIN ALK/ROS1-TYROSINKINASE-INHIBITOR) BEI PATIENTEN MIT FORTGESCHRITTENEM NICHT KLEINZELLIGEM LUNGENKREBS MIT SPEZIFISCHEN MOLEKULAREN VERÄNDERUNGEN

Phase-1- und Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, der von Patienten berichteten Ergebnisse und der Wirksamkeit von PF-06463922 bei Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und ROS1+ fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs .

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

364

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Erweiterter Zugriff

Genehmigt zum Verkauf an die Öffentlichkeit. Siehe erweiterter Zugriffsdatensatz.

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Australien, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
      • Sydney, New South Wales, Australien, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney Local Health District [rpa], New South Wales, Australien, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3000
        • Peter MacCallum Cancer Centre
      • Parkville, Victoria, Australien, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Belgien
      • Edegem, Belgien, 2650
        • University Hospital Antwerp
  • Deutschland
      • Cologne, Deutschland, 50937
        • Universitaetsklinik Koeln
  • Frankreich
      • Grenoble Cedex 9, Frankreich, 38043
        • CHU Grenoble/ Hôpital Albert Michallon
      • Rennes Cedex 9, Frankreich, 35033
        • CHU de Rennes - Hopital Pontchaillou
      • Rennes Cedex 9, Frankreich, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou - CIC Inserm
      • Toulouse Cedex 9, Frankreich, 31059
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT-O)
      • Villejuif, Frankreich, 94805
        • Institut Gustave Roussy- Pharmacie-Unite Essais Cliniques
      • Villejuif Cedex, Frankreich, 94805
        • Institut Gustave Roussy (comite poumon-pneumologie)
  • Hongkong
      • Shatin, Hongkong
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
  • Italien
      • Aviano (PN), Italien, 33081
        • Struttura Operativa Complessa Oncologia
      • Milano, Italien, 20132
        • Dipartimento di Oncologia Medica, UO Medicina 1Q A, Unita' Nuovi Farmaci e Terapie Innovative
      • Milano, Italien, 20141
        • Unita di Farmacologia Clinica e Nuovi Farmaci
      • Perugia, Italien, 06132
        • Oncologia Medica
  • Japan
      • Fukuoka, Japan, 811-1395
        • National Hospital Organization Kyushu Cancer Center
      • Koto-ku, Tokyo, Japan, 135-8550
        • The Cancer Institute Hospital of JFCR
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japan, 464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
      • Nagoya, Aichi, Japan, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japan, 277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Ehime
      • Matsuyama, Ehime, Japan, 791-0280
        • National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
    • Hokkaido
      • Sapporo, Hokkaido, Japan, 060-8648
        • Hokkaido University Hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Japan, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Japan, 589-8511
        • Kindai University Hospital
    • Shizuoka
      • Sunto-gun, Shizuoka, Japan, 411-8777
        • Shizuoka Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Japan, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • Kanada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 4E6
        • British Columbia Cancer Agency-Vancouver Centre
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Korea, Republik von
      • Seoul, Korea, Republik von, 03080
        • Seoul National University Hospital / Department of Internal Medicine
  • Schweiz
      • Lausanne, Schweiz, 1011
        • Hospital of Lausanne (CHUV)
      • Winterthur, Schweiz, 8401
        • Kantonsspital Winterthur
  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 119074
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapur, 169610
        • National Cancer Center
      • Singapore, Singapur, 119082
        • National University Hospital Medical Centre
      • Singapore, Singapur, 168583
        • National Cancer Center
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08028
        • Hospital Universitario Quiron Dexeus
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari de la Vall D'Hebron Edificio General. Planta Baja. UITM. Servicio de Oncologia
    • Madrid
      • Pozuelo de Alarcón, Madrid, Spanien, 28223
        • Hospital Universitario Quiron Madrid
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
        • Clinica Universidad de Navarra
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 100
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • National Taiwan University Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Vereinigte Staaten, 72703
        • Highlands Oncology Group/Research
      • Rogers, Arkansas, Vereinigte Staaten, 72758
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Orange, California, Vereinigte Staaten, 92868-3201
        • UC Irvine Medical Center
      • Orange, California, Vereinigte Staaten, 92868-3201
        • Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion (AOP)
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Inpatient Pavilion (AIP)
      • Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavillion (AOP)
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06510
        • Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06504
        • MDZ: Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Karmanos Center Institute
      • Farmington Hills, Michigan, Vereinigte Staaten, 48334
        • Karmanos Cancer Institute
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, Vereinigte Staaten, 63141
        • Siteman Cancer Center-West County
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10022
        • Rockefeller Patient Pavilion - Memorial Sloan Kettering
      • Rochester, New York, Vereinigte Staaten, 14621
        • Rochester Regional Health System
      • Syracuse, New York, Vereinigte Staaten, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43221
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43205
        • The Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37203
        • Tennessee Oncology PLLC
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute (Pharmacy)

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien

  • Nachweis einer histologisch oder zytologisch bestätigten Diagnose eines metastasierten NSCLC (Stadium IV, AJCC v7.0), das eine ALK-Umlagerung trägt, wie durch den von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen FISH-Assay (Abbott Molecular Inc) oder durch Immunhistochemie (IHC) bestimmt (Ventana Inc) oder eine ROS1-Umlagerung, wie durch FISH oder RT-PCR oder Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) über einen lokalen diagnostischen Test (LDT) bestimmt. Bei allen Patienten (ALK-positiv und ROS1-positiv) muss eine archivierte Gewebeprobe verfügbar sein und vor der Aufnahme entnommen werden.
  • Anforderungen an den Krankheitsstatus:

Phase 1: ALK-positive NSCLC- und ROS1-positive Patienten müssen entweder im fortgeschrittenen Setting behandlungsnaiv sein oder nach mindestens 1 vorangegangener ALK/ROS1-Inhibitor-Therapie(n) eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

Phase 2:

ALK-positive NSCLC-Patienten müssen entweder sein oder hatten:

  • Behandlungsnaiv (d. h. keine vorherige Chemotherapie in der metastasierten Erkrankung und keine vorherige ALK-Hemmer-Therapie erlaubt).
  • Krankheitsprogression nur nach Crizotinib. Bei metastasierter Erkrankung ist keine vorherige Chemotherapie erlaubt.
  • Krankheitsprogression nach Crizotinib und 1 oder 2 vorangegangenen Chemotherapieschemata im metastasierten Krankheitsbild.
  • Krankheitsprogression nach 1 vorangegangener ALK-Hemmer-Therapie außer Crizotinib. Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata in jeder Krankheitssituation erhalten haben.
  • Krankheitsprogression nach 2 vorangegangenen ALK-Hemmer-Therapien. Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata in jeder Krankheitssituation erhalten haben.
  • Krankheitsprogression nach 3 vorangegangenen ALK-Hemmer-Therapien. Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata in jeder Krankheitssituation erhalten haben.

ROS1-positive NSCLC-Patienten können sein:

  • Therapienaiv (d. h. keine vorherige Chemotherapie bei metastasiertem Krankheitsbild und keine vorherige ROS-Hemmer-Therapie).

  • Eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien (dh Chemotherapie und/oder ROS-Hemmer-Therapien).

    • Tumoranforderungen:

Alle Patienten müssen mindestens eine messbare extrakranielle Zielläsion gemäß RECIST v1.1 aufweisen. Darüber hinaus sind Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen (einschließlich Patienten, die durch stabile oder abnehmende Dosen von Steroiden innerhalb der letzten 2 Wochen vor Studieneintritt asymptomatisch waren) geeignet. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung (LM) oder karzinomatöser Meningitis (CM) kommen in Frage.

  • Angemessenes Knochenmark, Pankreasfunktion, Nierenfunktion und Leberfunktion.
  • Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter Ausschlusskriterien
  • Strahlentherapie (außer palliativ zur Linderung von Knochenschmerzen) innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt. Die Ganzhirnbestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein.
  • Systemische Krebstherapie innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten nach Studieneintritt abgeschlossen.
  • Vorherige Therapie mit einem Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen 4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper.
  • Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (d. h. aktiv oder <3 Monate vor der Einschreibung): zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifizierungsklasse ≥ II), zweiten oder dritten Grades Grad AV-Block (sofern nicht stimuliert) oder jeder AV-Block mit PR >220 ms. Andauernde Herzrhythmusstörungen vom NCI CTCAE-Grad ≥2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades, Bradykardie definiert als <50 bpm (es sei denn, der Patient ist ansonsten gesund, z. B. Langstreckenläufer usw.), maschinengelesenes EKG mit QTc >470 ms oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
  • Vorgeschichte von ausgedehnter, disseminierter, bilateraler oder Anwesenheit von interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung Grad 3 oder 4, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis und Lungenfibrose.
  • Aktueller Gebrauch oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke oder mäßige CYP3A4-Hemmer, -Induktoren und -Substrate sind; Arzneimittel, die CYP2C9-Substrate sind; Arzneimittel, die empfindliche CYP2B6-Substrate sind; Medikamente, die starke CYP2C19-Hemmer sind; Medikamente, die starke CYP2C8-Hemmer sind; und Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: PF-06463922
Arzneimittel: PF-06463922
Oral, Anfangsdosis 10 mg einmal täglich, Dosiseskalation in Phase 1, bis die empfohlene Phase-2-Dosis bestimmt ist, kontinuierliche tägliche Dosierung, Zyklen mit einer Dauer von 21 Tagen
Sonstiges: Crizotinib
ALK-positive NSCLC-Patienten, die behandlungsnaiv sind, können nach PF-06463922 als Nebenstudie zur Hauptstudie für eine Behandlung mit Crizotinib in Frage kommen.
Arzneimittel: Crizotinib
Oral, Anfangsdosis von 250 mg BID kontinuierliche tägliche Dosierung alle 21 Tage
Andere Namen:
  • Xalkori

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) des Zyklus 1 in Phase 1
Zeitfenster: Zyklus 1 (21 Tage)
DLT: eines der folgenden unerwünschten Ereignisse (UE), die auf PF-06463922 zurückzuführen sind: (1) hämatologisch: Neutropenie Grad 4 für > 7 Tage; fieberhafte Neutropenie; Grad >=3 neutropenische Infektion; Grad >=3 Thrombozytopenie mit Blutung; Thrombozytopenie Grad 4; (2) nicht hämatologische Pankreatitis Grad >=3; Toxizitäten vom Grad >=3 (ausgenommen Laboranomalien vom Grad >=3, die keine Dosisanpassungen erfordern), die nach optimaler Behandlung mit medikamentöser Standardtherapie bestehen bleiben; symptomatisches QT-Intervall vom Grad >=3, korrigiert um eine Verlängerung der Herzfrequenz (QTc), oder asymptomatische Verlängerung vom Grad >=3, die durch wiederholte Tests und Neubewertung durch eine qualifizierte Person bestätigt wurde und nach Korrektur reversibler Ursachen bestehen blieb; >=20 % Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Ausgangswert; (3) Sonstiges: Nichtverabreichung von mindestens 16 von 21 verschriebenen Tagesgesamtdosen aufgrund von Toxizitäten, die auf das Studienmedikament zurückzuführen sind; Versäumnis, die Dosierung nach 21 Tagen (1 Zyklus) Verzögerung wieder aufzunehmen, aufgrund einer Toxizität, die auf das Studienmedikament zurückzuführen ist.
Zyklus 1 (21 Tage)
Prozentsatz der Teilnehmer mit allgemeiner und intrakranieller objektiver Reaktion (Phase 2)
Zeitfenster: 3 Jahre
Das objektive Ansprechen (OR) bezieht sich auf ein bestätigtes vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) Version 1.1. Intrakranielles OR bezieht sich auf bestätigte CR oder PR, wobei nur Läsionen im Gehirn berücksichtigt werden. CR wurde definiert als das Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 Milliliter (mm) im elektronischen Fallberichtsformular für Zielläsionen (eCRF) erfasst werden. Alle pathologischen Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) müssen eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR wurde definiert als eine Verringerung der Summe der Läsionsdimensionen (SLD) der Zielläsionen um 30 Prozent (%) oder mehr, wobei der Basis-SLD als Referenz herangezogen wurde. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wahrscheinlichkeit, dass das erste Ereignis eine Progression des Zentralnervensystems (ZNS), eine Nicht-ZNS-Progression oder Tod ist (Phase 1)
Zeitfenster: 3 Jahre
Die Wahrscheinlichkeit, dass das erste Ereignis eine ZNS-Progression, eine Nicht-ZNS-Progression oder Tod war, wurde mit einem konkurrierenden Risikoansatz bewertet, indem kumulative Inzidenzfunktionen (Bereich: 0–1) relativ zum Analysesatz geschätzt wurden. Die Zeit bis zum ersten Ereignis, das ein konkurrierendes Ereignis war (entweder „ZNS-Progression“ oder „Nicht-ZNS-Progression“ oder „Tod“) wurde als Zeit von der ersten Dosis bis zum Datum dieses spezifischen Ereignisses definiert. Teilnehmer, von denen nicht bekannt ist, dass sie an einem der konkurrierenden Ereignisse teilgenommen haben, wurden an dem Datum zensiert, an dem sie zuletzt auf den Krankheitsstatus für PFS untersucht wurden. Teilnehmer, die einen Ereignistyp vorstellten, wurden als konkurrierende Fehlerursache für die Analyse anderer Ereignistypen gezählt. Für jede Art von Ereignis wird die kumulative Inzidenzfunktion dargestellt, die dem nächstgelegenen Zeitpunkt vor 1 Jahr entspricht. Die Ergebnisse basieren auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
3 Jahre
Gesamtüberleben (OS) (Phase 1)
Zeitfenster: 3 Jahre
Das OS wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod aus irgendeinem Grund. Für Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben waren, wurde die OS-Zeit am letzten Tag zensiert, an dem bekannt war, dass die Teilnehmer am Leben waren. Schätzungen des Gesamtüberlebens und seines 95 %-Konfidenzintervalls wurden mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.
3 Jahre
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 wurde direkt anhand der Daten beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen).
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 wurde direkt anhand der Daten beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen).
Zeit für Cmax (Tmax) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Tmax von PF-06463922 wurde direkt aus Daten als Zeitpunkt des ersten Auftretens beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Zeit für Cmax (Tmax) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen).
Tmax von PF-06463922 wurde direkt aus Daten als Zeitpunkt des ersten Auftretens beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen).
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt Tau (AUCtau) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Tau bezieht sich auf das Dosierungsintervall und entspricht 12 oder 24 Stunden für die BID- bzw. QD-Dosierung. AUCtau wurde unter Verwendung des linearen/logarithmischen Trapezverfahrens bestimmt.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt Tau (AUCtau) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Tau bezieht sich auf das Dosierungsintervall und entspricht 12 oder 24 Stunden für die BID- bzw. QD-Dosierung. AUCtau wurde unter Verwendung des linearen/logarithmischen Trapezverfahrens bestimmt.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis zur unendlichen Zeit (AUCinf) von PF-06463922 nach oraler Einzeldosis (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
AUCinf wurde als AUClast + (Clast*/kel) berechnet, wobei AUClast die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration war, Clast* die vorhergesagte Plasmakonzentration zum letzten quantifizierbaren Zeitpunkt war aus der log-linearen Regressionsanalyse geschätzt, und kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Scheinbare orale Clearance (CL/F) von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. CL/F wurde als Dosis/AUCinf berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich, war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Scheinbare orale Clearance (CL/F) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. CL/F wurde als Dosis/AUCinf berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich, war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Beobachtetes Akkumulationsverhältnis (Rac) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Rac wurde als Tag 15 AUCtau/Tag –7 AUCtau oder Tag 1 AUCtau berechnet, wobei AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt tau war (12 und 24 Stunden für BID- bzw. QD-Dosierungsschema).
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Terminale Halbwertszeit von PF-06463922 nach oraler Einzelgabe (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Die terminale Plasmahalbwertszeit wurde als die Zeit definiert, die für die Abnahme der Plasmakonzentration um die Hälfte gemessen wurde, und als loge(2)/kel berechnet, wobei kel die Geschwindigkeitskonstante für die terminale Phase war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg QD und 150 mg QD; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag –7 für alle anderen Gruppen.
Steady-State-Akkumulationsverhältnis (Rss) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Rss wurde als Tag 15 AUCtau/Tag –7 AUCinf berechnet, wobei AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt tau (12 und 24 Stunden für BID- bzw. QD-Dosierungsschema) und AUCinf die Fläche war Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 Stunden nach der Dosis am Zyklus 1, Tag 15 (24-Stunden-Proben werden nicht für BID-Gruppen entnommen)
Renale Clearance (CLr) von PF-06463922 (Phase 1)
Zeitfenster: 0-4 Stunden, 4-12 Stunden und 12-24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Die renale Clearance wurde als Aetau/AUCtau berechnet, wobei Aetau die kumulative Menge des unverändert im Urin wiedergefundenen Arzneimittels bis zum Dosierungsintervall tau (24 Stunden für das QD-Dosierungsschema) und AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil ab Zeitpunkt 0 war bis Zeit tau (24 Stunden für das QD-Dosierungsschema).
0-4 Stunden, 4-12 Stunden und 12-24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Prozentuale Wiederfindung von PF-06463922 unverändert im Urin bis zum Dosierungsintervall (AEtau %) (Phase 1)
Zeitfenster: 0-4 Stunden, 4-12 Stunden und 12-24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Das Dosierungsintervall betrug 24 Stunden für das QD-Dosierungsschema. Aetau% wurde als 100*Ae24/Dosis berechnet, wobei Ae24 die kumulative Menge des Arzneimittels war, das bis zu 24 Stunden nach der Dosis unverändert im Urin wiedergefunden wurde.
0-4 Stunden, 4-12 Stunden und 12-24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Cmax von Midazolam wurde direkt aus den Daten beobachtet. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Zeit für Cmax (Tmax) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Tmax von Midazolam wurde direkt aus Daten als Zeitpunkt des ersten Auftretens beobachtet. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUClast) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (AUClast) von Midazolam wurde mit der linearen/logarithmischen Trapezmethode bestimmt. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null extrapoliert bis zur unendlichen Zeit (AUCinf) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
AUCinf wurde als AUClast + (Clast*/kel) berechnet, wobei AUClast die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration war, Clast* die vorhergesagte Plasmakonzentration zum letzten quantifizierbaren Zeitpunkt war aus der log-linearen Regressionsanalyse geschätzt, und kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Scheinbare orale Clearance (CL/F) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. CL/F wurde als Dosis/AUCinf berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich, war. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Vz/F wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels zu erreichen, und als Dosis/(AUCinf*kel) berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter der ist Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert, kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Terminale Halbwertszeit von Midazolam (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Die terminale Plasmahalbwertszeit wurde als die Zeit definiert, die für die Abnahme der Plasmakonzentration um die Hälfte gemessen wurde, und als loge(2)/kel berechnet, wobei kel die Geschwindigkeitskonstante für die terminale Phase war. Nur Teilnehmer in 25-mg- und 150-mg-QD-Gruppen erhielten Midazolam. Die Daten von Tag -7 spiegeln die PK-Beurteilung vor der Verabreichung von PF-06463922 wider, und die Daten von Tag 15 des Zyklus 1 spiegeln die PK-Beurteilung wider, nachdem mehrere Dosen von PF-06463922 verabreicht wurden.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach Dosis an Zyklus 1 Tag 15
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von PF-06463922 wurde direkt anhand der Daten beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Zeit für Cmax (Tmax) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Tmax von PF-06463922 wurde direkt aus Daten als Zeitpunkt des ersten Auftretens beobachtet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null extrapoliert bis zur unendlichen Zeit (AUCinf) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
AUCinf wurde als AUClast + (Clast*/kel) berechnet, wobei AUClast die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration war, Clast* die vorhergesagte Plasmakonzentration zum letzten quantifizierbaren Zeitpunkt war aus der log-linearen Regressionsanalyse geschätzt, und kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Bereich unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt Tau (AUCtau) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Prädosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag -7 und Prädosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Tau bezieht sich auf das Dosierungsintervall und entspricht 24 Stunden für die QD-Dosierung, die in Phase 2 angenommen wurde. AUCtau wurde unter Verwendung der linearen/logarithmischen Trapezmethode bestimmt.
Prädosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosierung an Tag -7 und Prädosierung, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Scheinbare orale Clearance (CL/F) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Die Clearance eines Medikaments ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird. CL/F wurde als Dosis/AUCinf berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich, war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag -7 und vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 15 von Zyklus 1
Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Vz/F wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels zu erreichen, und als Dosis/(AUCinf*kel) berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter der ist Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert, kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Terminale Halbwertszeit von PF-06463922 (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Die terminale Plasmahalbwertszeit wurde als die Zeit definiert, die für die Abnahme der Plasmakonzentration um die Hälfte gemessen wurde, und als loge(2)/kel berechnet, wobei kel die Geschwindigkeitskonstante für die terminale Phase war.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis an Tag –7
Beobachtetes Akkumulationsverhältnis (Rac) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1
Rac wurde als Tag 15 AUCtau/Tag –7 AUCtau berechnet, wobei AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt tau war (24 Stunden für das QD-Dosierungsschema, das in Phase 2 übernommen wurde).
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1
Steady State Accumulation Ratio (Rss) von PF-06463922 nach mehreren oralen Dosen (Phase 2)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1
Rss wurde als Tag 15 AUCtau/Tag –7 AUCinf berechnet, wobei AUCtau die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt tau (24 Stunden für das QD-Dosierungsschema, das in Phase 2 übernommen wurde) und AUCinf die Fläche war Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis unendlich extrapoliert.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis an Tag 15 von Zyklus 1
Änderung der Gesamtpunktzahl für den Erkennungstest (Bewertung der kognitiven Funktion) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Der Erkennungstest ist ein Maß für die psychomotorische Funktion und verwendet ein gut validiertes einfaches Reaktionszeitparadigma mit Spielkartenreizen. Bei diesem Test fragen die Anweisungen auf dem Bildschirm: „Ist die Karte umgedreht?“. Eine Spielkarte wird verdeckt in der Mitte des Bildschirms präsentiert. Die Karte wird umgedreht, sodass sie aufgedeckt ist. Sobald die Karte umgedreht wird, muss der Teilnehmer „Ja“ drücken. Der Teilnehmer wird ermutigt, so schnell wie möglich zu arbeiten und so genau wie möglich zu sein. Die Geschwindigkeit und Genauigkeit jeder Antwort werden aufgezeichnet und der Mittelwert der log10-transformierten Reaktionszeiten für korrekte Antworten wird berechnet. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl für den Identifikationstest (Bewertung der kognitiven Funktion) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Der Identifikationstest ist ein Maß für die visuelle Aufmerksamkeit und verwendet ein gut validiertes Wahlreaktionszeitparadigma mit Spielkartenreizen. Bei dieser Aufgabe sind die Spielkarten alle rote oder schwarze Joker. Die Anweisungen auf dem Bildschirm fragen: „Ist die Karte rot?“. Eine Spielkarte wird verdeckt in der Mitte des Bildschirms präsentiert. Die Karte wird umgedreht, sodass sie aufgedeckt ist. Sobald sie umgedreht wird, muss der Teilnehmer entscheiden, ob die Karte rot ist oder nicht. Wenn es rot ist, sollte der Teilnehmer „Ja“ drücken, und wenn es nicht rot ist, sollte der Teilnehmer „Nein“ drücken. Der Teilnehmer wird ermutigt, so schnell und genau wie möglich zu arbeiten. Die Geschwindigkeit und Genauigkeit jeder Antwort werden aufgezeichnet und der Mittelwert der log10-transformierten Reaktionszeiten für korrekte Antworten wird berechnet. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl für einen Rückentest (Beurteilung der kognitiven Funktion) (Phase 2) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Der One Back Test ist ein Maß für das Arbeitsgedächtnis und verwendet ein gut validiertes n Back-Paradigma mit Spielkarten. Bei dieser Aufgabe fragen die Anweisungen auf dem Bildschirm: „Ist die vorherige Karte dieselbe?“. In der Mitte des Bildschirms wird eine Spielkarte angezeigt. Der Teilnehmer muss entscheiden, ob die Karte mit der vorherigen Karte identisch ist. Wenn es dasselbe ist, sollte der Teilnehmer „Ja“ drücken, und wenn nicht, „Nein“. Der Teilnehmer wird ermutigt, so schnell und genau wie möglich zu arbeiten. Die Geschwindigkeit und Genauigkeit jeder Antwort werden aufgezeichnet, der Mittelwert der log10-transformierten Reaktionszeiten für richtige Antworten wird verwendet, um die Leistungsgeschwindigkeit zu demonstrieren, und die Arkussinustransformation der Quadratwurzel des Anteils richtiger Antworten wird verwendet, um die Genauigkeit zu demonstrieren. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl für den internationalen Einkaufslistentest (Bewertung der kognitiven Funktion) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Die Aufgabe „Internationale Einkaufsliste“ ist ein Maß für verbales Lernen und verwendet ein gut validiertes Listenlernparadigma, das mithilfe eines Computers verwaltet wird. Hohe Frequenzen, hohe Bildsprache, konkrete Substantive (Artikel von einer Einkaufsliste) wurden dem Teilnehmer mit einer Rate von einem Wort alle 2 Sekunden vorgelesen. Nachdem alle 12 Wörter gelesen waren, wurde der Teilnehmer gebeten, sich so schnell wie möglich an so viele Wörter zu erinnern. Die vom Teilnehmer erinnerten Wörter wurden auf dem Computerbildschirm markiert. Wenn sich der Teilnehmer an keine Wörter mehr erinnern konnte, wurde dieselbe Liste erneut vorgelesen. Die Wörter, an die sich der Teilnehmer erinnerte, wurden aufgezeichnet. Dies wurde dann ein drittes Mal wiederholt. Die Gesamtzahl der richtigen Antworten bei 3 aufeinanderfolgenden Versuchen bei einer einzigen Bewertung wurde aufgezeichnet. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Änderung der Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert für den verzögerten Abruf beim internationalen Einkaufslistentest (Bewertung der kognitiven Funktion) (Phase 2)
Zeitfenster: Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Dieser Test wurde auf die gleiche Weise wie der Internationale Einkaufslistentest durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Bedingung für verzögertes Wiedererinnern erforderte, dass der Teilnehmer die Wörter aus der Liste 15 30 Minuten später erinnerte, ohne dass die Liste erneut gelesen wurde. Während der Erkennungsbedingung las das qualifizierte Personal einen Artikel auf der Einkaufsliste vor, der möglicherweise auf der ursprünglichen Liste stand, und der Teilnehmer musste entweder zustimmend (falls der Artikel auf der ursprünglichen Liste stand) oder ablehnend (falls nicht) antworten. . Gesamtzahl der richtigen Antworten beim Erinnern an die Wortliste, nachdem eine Verzögerung aufgezeichnet wurde. Niedrigere Werte der kleinsten quadratischen mittleren Änderung gegenüber der Grundlinie weisen auf eine Leistungsabnahme hin. Die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls von -0,00 oder niedriger weist auf einen statistisch signifikanten Leistungsabfall gegenüber dem Ausgangswert in diesem Zyklus hin.
Baseline, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Prozentsatz der Teilnehmer mit allgemeiner und intrakranieller objektiver Reaktion (Phase 1)
Zeitfenster: Vom Beginn der Studienbehandlung bis zur CR oder PR (maximal ca. 8 Jahre)
Die objektive Reaktion (OR) bezieht sich auf bestätigte CR oder PR gemäß RECIST Version 1.1. Intrakranielles OR bezieht sich auf bestätigte CR oder PR, wobei nur Läsionen im Gehirn berücksichtigt werden. CR wurde als Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen definiert (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 mm im eCRF der Zielläsionen aufgezeichnet werden). Alle pathologischen Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) müssen eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR wurde als eine 30-prozentige oder mehr Abnahme des SLD der Zielläsionen definiert, wobei der Basis-SLD als Referenz herangezogen wurde. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
Vom Beginn der Studienbehandlung bis zur CR oder PR (maximal ca. 8 Jahre)
Zeit bis zur Tumorreaktion (TTR) und intrakranielle TTR (Phase 1)
Zeitfenster: Vom Beginn der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation des objektiven Tumoransprechens (CR oder PR) (maximal ca. 8 Jahre)
Die Zeit bis zur Tumorreaktion (TTR) wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Tumorreaktion (CR oder PR) definiert. Bei Teilnehmern, deren objektive Reaktion von PR zu CR überging, wurde der Beginn der PR als Beginn der Reaktion angenommen. CR wurde als Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen definiert (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 mm im eCRF der Zielläsionen aufgezeichnet werden). Alle pathologischen Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) müssen eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR wurde als eine 30-prozentige oder mehr Abnahme des SLD der Zielläsionen definiert, wobei der Basis-SLD als Referenz herangezogen wurde. Die TTR wurde nur für die Untergruppe der Teilnehmer mit bestätigter objektiver Tumorreaktion berechnet. Die intrakranielle TTR wurde nur für Teilnehmer mit bestätigter intrakranieller objektiver Reaktion berechnet. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
Vom Beginn der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation des objektiven Tumoransprechens (CR oder PR) (maximal ca. 8 Jahre)
Anzahl der Teilnehmer mit Ansprechdauer (DOR) und intrakranieller DOR (Phase 1)
Zeitfenster: Vom Beginn der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat (maximal etwa 8 Jahre)
Dauer der Reaktion (DOR): Zeit von der ersten Dokumentation der objektiven Tumorreaktion (CR/PR) bis zur ersten Dokumentation der Krankheitsprogression (PD) oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat. DOR: berechnet für eine Untergruppe von Teilnehmern mit bestätigter objektiver Tumorreaktion. Intrakranielle DOR: berechnet für Teilnehmer mit bestätigter intrakranieller objektiver Reaktion. CR: Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 mm im Zielläsions-eCRF aufgezeichnet werden). Jeder pathologische Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) muss eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR: 30 % oder mehr Abnahme des SLD der Zielläsion, wobei als Referenz-Ausgangs-SLD herangezogen wird. PD: 20 % oder mehr Anstieg des SLD der Zielläsionen im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten SLD (Nadir), der seit der ersten Dosis aufgezeichnet wurde. Darüber hinaus ist auch ein absoluter Anstieg von mindestens 5 mm (>=5 mm) im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten seit der ersten Dosis aufgezeichneten SLD (Nadir) nachzuweisen.
Vom Beginn der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat (maximal etwa 8 Jahre)
Prozentsatz der Teilnehmer, die nach 12 und 24 Wochen eine Kontrolle der Krankheit und der intrakraniellen Krankheit erreichen (Phase 1)
Zeitfenster: 12 und 24 Wochen
Die Tumorreaktion wurde gemäß RECIST Version 1.1 und die Krankheitskontrolle bewertet: bestätigte CR, bestätigte PR oder stabile Erkrankung (SD). Eine intrakranielle Beurteilung wurde nur bei ZNS-Metastasen der Teilnehmer durchgeführt. CR wurde als Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen definiert (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 mm im eCRF für Zielläsionen aufgezeichnet werden). Alle pathologischen Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) müssen eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR wurde definiert als eine 30-prozentige oder mehr Abnahme des SLD der Zielläsionen, wobei als Referenz-Ausgangswert der SLD herangezogen wurde. Fortschreitende Erkrankung: 20 % oder mehr Anstieg des SLD der Zielläsionen im Vergleich zum Ausgangswert oder kleinster SLD (Nadir), der seit der ersten Dosis aufgezeichnet wurde. Zusätzlich zum relativen Anstieg von 20 % muss der SLD auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm (>=5 mm) im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten seit der ersten Dosis aufgezeichneten SLD (Nadir) aufweisen. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
12 und 24 Wochen
Progressionsfreies Überleben (PFS) (Phase 1)
Zeitfenster: Vom Beginn der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat (maximal etwa 8 Jahre)
PFS wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod während der Studie aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat. Eine fortschreitende Erkrankung wurde durch einen Anstieg des SLD der Zielläsionen um 20 % oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert oder durch den kleinsten SLD (Nadir), der seit der ersten Dosis aufgezeichnet wurde, definiert. Zusätzlich zum relativen Anstieg von 20 % muss der SLD auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm (>= 5 mm) im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten seit der ersten Dosis aufgezeichneten SLD (Nadir) aufweisen. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
Vom Beginn der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat (maximal etwa 8 Jahre)
Scheinbares Verteilungsvolumen (Vz/F) von PF-06463922 nach oralen Einzeldosen (Phase 1)
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am ersten Tag des Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg einmal täglich und 150 mg einmal täglich; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag -7 für alle anderen Gruppen.
Vz/F wurde als das theoretische Volumen definiert, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Plasmakonzentration eines Arzneimittels zu erzeugen, und als Dosis/(AUCinf*kel) berechnet, wobei AUCinf die Fläche unter dem ist Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt 0 bis zur unendlichen Zeit extrapoliert, Kel war die Geschwindigkeitskonstante für die Endphase.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 und 24 Stunden nach der Dosis am ersten Tag des Zyklus 1 für die Gruppen mit 25 mg einmal täglich und 150 mg einmal täglich; vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 und 120 Stunden nach der Dosis am Tag -7 für alle anderen Gruppen.
Anzahl der Teilnehmer mit ALK-Mutation basierend auf der Plasma-CNA-Analyse (Phase 1)
Zeitfenster: Screening (bis zu 28 Tage)
Plasmazirkulierende Nukleinsäureproben (CNA) wurden mithilfe der BEAMing-Technologie der digitalen Polymerasekettenreaktion (PCR) auf ALK-Kinase-Domänenmutationen analysiert. Anzahl der Teilnehmer mit einer oder mehreren ALK-Mutationen wird angezeigt.
Screening (bis zu 28 Tage)
Anzahl der Teilnehmer mit ALK-Mutation basierend auf der Tumorgewebeanalyse (Phase 1)
Zeitfenster: Screening (bis zu 28 Tage)
Tumorgewebe aus archivierten Gewebeproben und/oder einer De-novo-Biopsie wurden auf ALK-Kinase-Domänenmutationen analysiert. Anzahl der Teilnehmer mit einer oder mehreren ALK-Mutationen wird angezeigt.
Screening (bis zu 28 Tage)
Anzahl der Teilnehmer, deren Zustand sich in EORTC QLQ-C30 (Phase 1) verbesserte, verschlechterte oder stabil blieb
Zeitfenster: Vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal ca. 8 Jahre)
Der Kernfragebogen zur Lebensqualität (EORTC QLQ)-C30 (Version 3.0) der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs besteht aus 30 Fragen zur Bewertung von 5 Funktionsbereichen (physisch, Rolle, emotional, kognitiv und sozial) sowie der globalen Lebensqualität (QoL). , krankheits-/behandlungsbedingte Symptome (Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Schmerzen, Atemnot, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Durchfall) und die wahrgenommenen finanziellen Auswirkungen der Krankheit. Jede Skala wurde mithilfe des Standard-EORTC-Algorithmus in einen Bereich von 0 bis 100 umgewandelt. Bei globalen Lebensqualitäts- und Funktionsskalen bedeutet ein höherer Wert eine bessere Leistung. Eine Verbesserung wurde als Anstieg um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung als Rückgang um mindestens 10 Punkte. Bei den Symptomskalen weist ein höherer Wert auf eine Verschlimmerung der Symptome hin. Eine Verbesserung wurde als Rückgang um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung als Anstieg um mindestens 10 Punkte. Als stabil galten alle Skalen, die sich weder verbessert noch verschlechtert hatten.
Vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal ca. 8 Jahre)
Anzahl der Teilnehmer, deren Zustand sich in EORTC QLQ-LC13 (Phase 1) verbesserte, verschlechterte oder stabil blieb
Zeitfenster: Vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal ca. 8 Jahre)
EORTC QLQ-LC13 ist das Lungenkrebsmodul von EORTC QLQ-C30 und umfasst Fragen, die sich speziell auf die krankheitsbedingten Symptome (Dyspnoe, Husten, Hämoptyse und ortsspezifische Schmerzen) und behandlungsbedingte Symptome (Mundschmerzen, Dysphagie, Neuropathie und Alopezie) beziehen. und Analgetika-Einsatz bei Lungenkrebspatienten. Die Skala wurde mithilfe des Standard-EORTC-Algorithmus auf einen Bereich von 0 bis 100 transformiert. Ein höherer Wert weist auf schlimmere Symptome hin, und eine Verbesserung wurde als Rückgang um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung als Anstieg um mindestens 10 Punkte. Als stabil galten alle Skalen, die sich weder verbessert noch verschlechtert hatten.
Vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal ca. 8 Jahre)
Änderung des MMSE-Ergebnisses (Mini Mental State Examination) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 1)
Zeitfenster: Ausgangswert, Tag 1 von Zyklus 1–52 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
In Phase 1 wurde der MMSE erhoben, um den mentalen Status zu beurteilen. Der MMSE ist ein 30-Punkte-Fragebogen, der fünf Bereiche der kognitiven Funktion testet: Orientierung, Registrierung, Aufmerksamkeit und Berechnung, Erinnerung und Sprache. Die maximale Punktzahl beträgt 30 und die minimale Punktzahl 0. Die höchste Punktzahl bedeutet keine kognitive Beeinträchtigung, die niedrigste Punktzahl weist auf eine schwere kognitive Beeinträchtigung hin. Der MMSE wurde gemäß Änderung 6 des Studienprotokolls entfernt und ist für Phase 2 nicht erforderlich, da das Tool für die Beurteilung der kognitiven Funktion nicht als sinnvoll erachtet wurde.
Ausgangswert, Tag 1 von Zyklus 1–52 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Zeit bis zur Tumorreaktion (TTR) und intrakranielle TTR (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der objektiven Tumorreaktion (CR oder PR) (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Die Zeit bis zur Tumorreaktion (TTR) wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Tumorreaktion (CR oder PR) definiert. Bei Teilnehmern, deren objektive Reaktion von PR zu CR überging, wurde der Beginn der PR als Beginn der Reaktion angenommen. Die TTR wurde nur für die Untergruppe der Teilnehmer mit bestätigter objektiver Tumorreaktion berechnet. Die intrakranielle TTR wurde nur für Teilnehmer mit bestätigter intrakranieller objektiver Reaktion berechnet. CR wurde als Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen definiert (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 mm im eCRF der Zielläsionen aufgezeichnet werden). Alle pathologischen Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) müssen eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR wurde als eine 30-prozentige oder mehr Abnahme des SLD der Zielläsionen definiert, wobei der Basis-SLD als Referenz herangezogen wurde. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der objektiven Tumorreaktion (CR oder PR) (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Ansprechdauer (DOR) und intrakranielle DOR (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Unterstudie).
Dauer der Reaktion (DOR): Zeit von der ersten Dokumentation der objektiven Tumorreaktion (CR/PR) bis zur ersten Dokumentation der Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat. DOR: berechnet für eine Untergruppe von Teilnehmern mit bestätigter objektiver Tumorreaktion. Intrakranielle DOR: berechnet für Teilnehmer mit bestätigter intrakranieller objektiver Reaktion. CR: Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 mm im Zielläsions-eCRF aufgezeichnet werden). Jeder pathologische Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) muss eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR: 30 % oder mehr Abnahme des SLD der Zielläsion, wobei als Referenz-Ausgangs-SLD herangezogen wird. PD: 20 % oder mehr Anstieg des SLD der Zielläsionen im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten SLD (Nadir), der seit der ersten Dosis aufgezeichnet wurde. Darüber hinaus ist auch ein absoluter Anstieg von mindestens 5 mm (>=5 mm) im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten seit der ersten Dosis aufgezeichneten SLD (Nadir) nachzuweisen.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Unterstudie).
Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 12 und 24 eine Kontrolle der Krankheit und der intrakraniellen Krankheit erreichen (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Woche 12 und 24
Die Tumorreaktion wurde gemäß RECIST Version 1.1 bewertet und die Krankheitskontrolle wurde als bestätigte CR, bestätigte PR oder stabile Erkrankung (SD) definiert. CR wurde als Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen definiert (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 mm im eCRF der Zielläsionen aufgezeichnet werden). Alle pathologischen Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) müssen eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR wurde als eine 30-prozentige oder mehr Abnahme des SLD der Zielläsionen definiert, wobei der Basis-SLD als Referenz herangezogen wurde. SD = wenn weder eine ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch eine ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, beobachtet wird, wobei als Referenz die kleinsten Summendurchmesser während der Studie verwendet werden. Eine intrakranielle Beurteilung wurde nur bei ZNS-Metastasen der Teilnehmer durchgeführt. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
Woche 12 und 24
Zeit bis zum Fortschreiten der letzten vorherigen Therapie (Phase 2)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datum der Progression (maximal 7,5 Jahre für Phase 2)
Die TTP der letzten vorherigen Therapie wurde als Zeit vom Datum der ersten Dosis des letzten vorherigen Behandlungsschemas bis zum Datum der Progression definiert. Eine fortschreitende Erkrankung wurde durch einen Anstieg des SLD der Zielläsionen um 20 % oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert oder durch den kleinsten SLD (Nadir), der seit der ersten Dosis aufgezeichnet wurde, definiert. Zusätzlich zum relativen Anstieg von 20 % muss der SLD auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm (>= 5 mm) im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten seit der ersten Dosis aufgezeichneten SLD (Nadir) aufweisen.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datum der Progression (maximal 7,5 Jahre für Phase 2)
Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) und intrakranielle TTP (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der objektiven PD (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Die Zeit bis zur Progression (TTP) wurde als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der objektiven Parkinson-Krankheit definiert. Die intrakranielle TTP wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Datum der ersten Dokumentation des objektiven Fortschreitens einer intrakraniellen Erkrankung, basierend entweder auf neuen Hirnmetastasen oder dem Fortschreiten bestehender Hirnmetastasen. Eine fortschreitende Erkrankung wurde durch einen Anstieg des SLD der Zielläsionen um 20 % oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert oder durch den kleinsten SLD (Nadir), der seit der ersten Dosis aufgezeichnet wurde, definiert. Zusätzlich zum relativen Anstieg von 20 % muss der SLD auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm (>= 5 mm) im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten seit der ersten Dosis aufgezeichneten SLD (Nadir) aufweisen. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation der objektiven PD (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Wahrscheinlichkeit, dass das erste Ereignis eine Progression des Zentralnervensystems (ZNS), eine Nicht-ZNS-Progression oder der Tod ist (Phase 2)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum ersten Ereignis einer ZNS-Progression (maximal 7,5 Jahre für Phase 2)
Die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei dem ersten Ereignis um eine ZNS-Progression, eine Nicht-ZNS-Progression oder einen Tod handelte, wurde mit einem konkurrierenden Risikoansatz durch Schätzung kumulativer Inzidenzfunktionen (Bereich: 0–1) relativ zum Analysesatz bewertet. Zeit, bis das erste Ereignis ein konkurrierendes Ereignis ist (entweder „ZNS-Progression“ oder „Nicht-ZNS-Progression“ oder „Tod“) = Zeit von der ersten Dosis bis zum Datum dieses spezifischen Ereignisses. Teilnehmer, von denen nicht bekannt war, dass sie an konkurrierenden Ereignissen teilgenommen haben, wurden an dem Tag zensiert, an dem sie zuletzt auf ihren Krankheitsstatus für PFS untersucht wurden. Teilnehmer, die einen Veranstaltungstyp präsentierten, wurden als konkurrierende Fehlerursache für die Analyse anderer Veranstaltungstypen gezählt. Für jeden Ereignistyp wird die kumulative Inzidenzfunktion dargestellt, die dem nächstgelegenen Zeitpunkt vor einem Jahr entspricht. PD: 20 % oder mehr Anstieg des SLD der Zielläsion im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten SLD (Nadir), der seit der ersten Dosis aufgezeichnet wurde. Der SLD muss einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm (>=5 mm) im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten seit der ersten Dosis aufgezeichneten SLD (Nadir) aufweisen.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum ersten Ereignis einer ZNS-Progression (maximal 7,5 Jahre für Phase 2)
Progressionsfreies Überleben (PFS) (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Parkinson-Krankheit oder eines Todes aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Unterstudie).
PFS wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Parkinson-Krankheit oder bis zum Tod während der Studie aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat. Eine fortschreitende Erkrankung wurde durch einen Anstieg des SLD der Zielläsionen um 20 % oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert oder durch den kleinsten SLD (Nadir), der seit der ersten Dosis aufgezeichnet wurde, definiert. Zusätzlich zum relativen Anstieg von 20 % muss der SLD auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm (>= 5 mm) im Vergleich zum Ausgangswert oder dem kleinsten seit der ersten Dosis aufgezeichneten SLD (Nadir) aufweisen. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Parkinson-Krankheit oder eines Todes aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Unterstudie).
Gesamtüberleben (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Todesdatum (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Das OS wurde als die Zeit von der ersten Dosis bis zum Todesdatum aus irgendeinem Grund definiert. Für Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben waren, wurde die OS-Zeit an dem letzten Tag zensiert, an dem bekannt war, dass die Teilnehmer am Leben waren. Schätzungen des OS und seines 95 %-Konfidenzintervalls wurden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode ermittelt.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Todesdatum (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit ALK-Mutation basierend auf Plasma-CNA-Analyse (Phase 2)
Zeitfenster: Screening (bis zu 28 Tage)
Plasma-CNA-Proben wurden mittels Next Generation Sequencing (NGS) auf ALK-Kinase-Domänenmutationen analysiert. Anzahl der Teilnehmer mit einer oder mehreren ALK-Mutationen wird angezeigt.
Screening (bis zu 28 Tage)
Anzahl der Teilnehmer mit ALK-Mutation basierend auf der Tumorgewebeanalyse (Phase 2)
Zeitfenster: Screening (bis zu 28 Tage)
Tumorgewebe aus archivierten Gewebeproben und/oder einer De-novo-Biopsie wurden auf ALK-Kinase-Domänenmutationen analysiert. Anzahl der Teilnehmer mit einer oder mehreren ALK-Mutationen wird angezeigt.
Screening (bis zu 28 Tage)
Anzahl der Teilnehmer, deren Zustand sich in EORTC QLQ-C30 verbesserte, verschlechterte oder stabil blieb (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Der Kernfragebogen zur Lebensqualität (EORTC QLQ)-C30 (Version 3.0) der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs besteht aus 30 Fragen zur Bewertung von 5 Funktionsbereichen (physisch, Rolle, emotional, kognitiv und sozial) sowie der globalen Lebensqualität (QoL). , krankheits-/behandlungsbedingte Symptome (Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Schmerzen, Atemnot, Schlaflosigkeit, Appetitverlust, Verstopfung und Durchfall) und die wahrgenommenen finanziellen Auswirkungen der Krankheit. Jede Skala wurde mithilfe des Standard-EORTC-Algorithmus in einen Bereich von 0 bis 100 umgewandelt. Bei globalen Lebensqualitäts- und Funktionsskalen bedeutet ein höherer Wert eine bessere Leistung. Eine Verbesserung wurde als Anstieg um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung als Rückgang um mindestens 10 Punkte. Bei den Symptomskalen weist ein höherer Wert auf eine Verschlimmerung der Symptome hin. Eine Verbesserung wurde als Rückgang um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung als Anstieg um mindestens 10 Punkte. Als stabil galten alle Skalen, die sich weder verbessert noch verschlechtert hatten.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer, deren Zustand sich in EORTC QLQ-LC13 (Phase 2 und DDI-Teilstudie) verbesserte, verschlechterte oder stabil blieb
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
EORTC QLQ-LC13 ist das Lungenkrebsmodul von EORTC QLQ-C30 und umfasst Fragen, die sich speziell auf die krankheitsbedingten Symptome (Dyspnoe, Husten, Hämoptyse und ortsspezifische Schmerzen) und behandlungsbedingte Symptome (Mundschmerzen, Dysphagie, Neuropathie und Alopezie) beziehen. und Analgetika-Einsatz bei Lungenkrebspatienten. Die Skala wurde mithilfe des Standard-EORTC-Algorithmus auf einen Bereich von 0 bis 100 transformiert. Ein höherer Wert weist auf schlimmere Symptome hin, und eine Verbesserung wurde als Rückgang um mindestens 10 Punkte definiert, eine Verschlechterung als Anstieg um mindestens 10 Punkte. Als stabil galten alle Skalen, die sich weder verbessert noch verschlechtert hatten.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (Phase 1, Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
AE: jedes ungünstige medizinische Vorkommnis bei der Verabreichung eines Produkts oder Medizinprodukts durch den Teilnehmer an einer klinischen Studie, unabhängig vom kausalen Zusammenhang mit der Studienbehandlung. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAEs): Nebenwirkungen, die zum ersten Mal während der effektiven Behandlungsdauer auftraten oder Nebenwirkungen, deren Schweregrad während der Behandlung zunahm. Schwerwiegende UE (Serious AEs): jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis, unabhängig von der Dosis, das zum Tod führte; war lebensbedrohlich (unmittelbare Todesgefahr); erforderlicher stationärer Krankenhausaufenthalt oder bedingte Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes; führte zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit (erhebliche Beeinträchtigung der Fähigkeit, normale Lebensfunktionen zu führen). Zu den UEs zählten SUEs und nicht schwerwiegende UEs. Der Schweregrad wurde gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI) bewertet. Grad 1: leicht, Grad 2: mäßig, Grad 3: schwer, Grad 4: lebensbedrohliche Folgen; dringende Intervention angezeigt, Grad 5: Tod im Zusammenhang mit AE.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien (Phase 1, Phase 2 und DDI-Teilstudie) – Hämatologie
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Die hämatologische Beurteilung umfasste Hämoglobin, Blutplättchen, weiße Blutkörperchen, absolute Neutrophile, absolute Lymphozyten, absolute Monozyten, absolute Eosinophile und absolute Basophile. Bei dieser Ergebnismessung wurden hämatologische Parameter mit etwaigen Anomalien angegeben.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien (Phase 1, Phase 2 und DDI-Teilstudie) – Chemie
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Die chemische Bewertung umfasste Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase, Aspartataminotransferase (AST), Blutbilirubin, Kreatinphosphokinase (CPK), Kreatinin, Gamma-Glutamyltransferase (GGT), Kalzium, Natrium, Kalium, Magnesium, Albumin, Glucose (nicht). -nüchtern), Albumin, Phosphor oder Phosphat, Serumamylase und Lipase.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien (Phase 1, Phase 2 und DDI-Teilstudie) – Gerinnung, Lipide und Urinanalyse
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Die Gerinnungsbewertung umfasste die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, das International Normalized Ratio (INR) und die Prothrombinzeit. Die Lipidbewertung umfasste Cholesterin und Triglyceride.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit Vitalparameterdaten, die vordefinierte Kriterien erfüllen (Phase 1, Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Der Blutdruck (BP), einschließlich systolischer Blutdruck (SBP) und diastolischer Blutdruck (DBP), und die Pulsfrequenz wurden im Sitzen aufgezeichnet. Auch das Körpergewicht wurde gemessen.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit einem maximalen Rückgang der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um mehr als oder gleich 20 Prozent gegenüber dem Ausgangswert (Phase 1, Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) wurde mittels Echokardiogramm bestimmt. Der Ausgangswert wurde als die Messung vor der ersten Dosis der Studienbehandlung definiert.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit absoluten Werten und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im QTcF, die vordefinierte Kriterien erfüllen (Phase 1, Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Dreifache 12-Kanal-Elektrokardiogramme (EKGs) wurden im Abstand von etwa 2 Minuten durchgeführt, um das mittlere QTc-Intervall (QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz) zu bestimmen. Das QT-Intervall wurde anhand der Fridericia-Formel um die Herzfrequenz korrigiert, um QTcF bereitzustellen. Absolute Werte und Änderungen gegenüber dem Ausgangswert wurden nach vordefinierten Kriterien zusammengefasst. Der Ausgangswert wurde als die letzte Bewertung bei oder vor der ersten Dosis der Studienbehandlung definiert.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 8 Jahre für Phase 1, maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und bis zu maximal ca. 6 Jahre für die DDI-Teilstudie)
Anzahl der Teilnehmer mit Suizidgedanken und Suizidverhalten (Phase 2)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 7,5 Jahre für Phase 2)
Die Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) wurde verwendet, um die Suizidgedanken und das Suizidverhalten der Teilnehmer zu analysieren. Dabei handelt es sich um eine einzigartige, einfache und kurze Methode zur Bewertung von Verhalten und Suizidgedanken, die alle Suizidereignisse verfolgt und eine Zusammenfassung der Suizidalität liefert. Es bewertet die Tödlichkeit von Versuchen und andere Merkmale der Ideenfindung (Häufigkeit, Dauer, Kontrollierbarkeit, Gründe für die Ideenfindung und Abschreckungsmittel), die alle einen signifikanten Hinweis auf einen vollendeten Suizid geben. Ein Höchstwert von 4 oder 5 weist auf maximale Suizidgedanken hin, ein Mindestwert von „0“ bedeutet, dass keine Suizidgedanken vorliegen.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung (maximal 7,5 Jahre für Phase 2)
Änderung der Gesamtwerte für das Beck Depression Inventory (BDI)-II (Stimmungsbeurteilung) gegenüber dem Ausgangswert (Phase 2)
Zeitfenster: Ausgangswert, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Das Beck Depression Inventory (BDI)-II ist eine 21-Punkte-Skala zur Selbsteinschätzung, wobei jeder Punkt von den Teilnehmern auf einer 4-Punkte-Skala bewertet wird (von 0 bis 3, wobei 0 die niedrigste Depression und 3 eine schwere Depression anzeigt). Die Skala umfasst Elemente, die Stimmung (Verlust von Freude, Traurigkeit und Reizbarkeit), Selbstmordgedanken und kognitive Anzeichen (Strafgedanken, Selbstkritik, Selbstabneigung, Pessimismus und Konzentrationsschwäche) sowie somatische Anzeichen (Appetit, Schlaf, Müdigkeit und Libido). Die Punkte wurden durch Addition der Gesamtpunktzahl der Antwortreihen ermittelt. Höhere Gesamtwerte deuten auf schwerere depressive Symptome hin. Die standardisierten Grenzwerte sind wie folgt: 0–13: minimale Depression; 14-19: leichte Depression; 20-28: mäßige Depression; 29-63: schwere Depression.
Ausgangswert, Tag 1 der Zyklen 2–5, Tag 1 jedes zweiten Zyklus ab Zyklus 6 und Ende der Behandlung (bis zu 3 Jahre)
Anzahl der Teilnehmer mit absoluten Werten und Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im PR-Intervall, die vordefinierte Kriterien erfüllen (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung vergehen maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre. für DDI-Teilstudium)
Das PR-Intervall wurde durch EKG-Messung bestimmt. Das PR-Intervall hatte folgende Kategorien: Änderung vom Ausgangswert >=25 Prozent, 40 bis <60 Millisekunden (ms), 60 bis <80 ms und >=80 ms. Der Ausgangswert wurde als Durchschnitt der dreifachen Messungen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments definiert.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung vergehen maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre. für DDI-Teilstudium)

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer mit allgemeiner und intrakranieller objektiver Reaktion (Phase 2 und DDI-Teilstudie)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung vergehen maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre. für DDI-Teilstudium)
Das objektive Ansprechen (OR) bezieht sich auf ein bestätigtes vollständiges Ansprechen (CR) oder ein teilweises Ansprechen (PR) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) Version 1.1. Intrakranielles OR bezieht sich auf bestätigte CR oder PR, wobei nur Läsionen im Gehirn berücksichtigt werden. CR wurde als Verschwinden aller Nicht-Lymphknoten-Zielläsionen definiert (wobei alle Zielläsionen mit einer Länge von 0 Milliliter (mm) im Target Lesions eCRF aufgezeichnet werden). Alle pathologischen Lymphknoten (als Zielläsion erfasst) müssen eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen. PR wurde definiert als eine Verringerung der Summe der Läsionsdimensionen (SLD) der Zielläsionen um 30 Prozent (%) oder mehr, wobei der Basis-SLD als Referenz herangezogen wurde. Die hier präsentierten Ergebnisse basierten auf einer unabhängigen zentralen Überprüfung.
Von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung vergehen maximal 7,5 Jahre für Phase 2 und maximal ca. 6 Jahre. für DDI-Teilstudium)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Pfizer

Ermittler

  • Studienleiter: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. Januar 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. März 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

24. Mai 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. Oktober 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Oktober 2013

Zuerst gepostet (Geschätzt)

28. Oktober 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. August 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Juli 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • B7461001
  • 2013-002620-17 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Pfizer gewährt Zugang zu individuellen anonymisierten Teilnehmerdaten und zugehörigen Studiendokumenten (z. Protokoll, statistischer Analyseplan (SAP), klinischer Studienbericht (CSR)) auf Anfrage von qualifizierten Forschern und vorbehaltlich bestimmter Kriterien, Bedingungen und Ausnahmen. Weitere Einzelheiten zu Pfizers Kriterien für die gemeinsame Nutzung von Daten und das Verfahren zur Beantragung des Zugriffs finden Sie unter: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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