Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En studie av PF-06463922 en ALK/ROS1-hämmare hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer med specifika molekylära förändringar

16 juli 2024 uppdaterad av: Pfizer

FAS 1/2 STUDIE AV PF-06463922 (EN ALK/ROS1 TYROSIN KINASHÄMMARE) PÅ PATIENTER MED AVANCERAD ICKE SMÅCELL LUNGCANCER SOM HAR SPECIFIKA MOLEKYLÄRA ÄNDRINGAR

Fas 1 och 2 studie för att studera säkerhet, farmakokinetik, farmakodynamik, patientrapporterade resultat och effekt av PF-06463922 hos patienter med ALK+ avancerad icke-småcellig lungcancer och ROS1+ avancerad icke-småcellig lungcancerpatienter.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

364

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Utökad åtkomst

Godkänd till försäljning till allmänheten. Se utökad åtkomstpost.

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Australien
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Australien, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
      • Sydney, New South Wales, Australien, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney Local Health District [rpa], New South Wales, Australien, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3000
        • Peter MacCallum Cancer Centre
      • Parkville, Victoria, Australien, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Belgien
      • Edegem, Belgien, 2650
        • University Hospital Antwerp
  • Frankrike
      • Grenoble Cedex 9, Frankrike, 38043
        • CHU Grenoble/ Hôpital Albert Michallon
      • Rennes Cedex 9, Frankrike, 35033
        • CHU De Rennes - Hôpital Pontchaillou
      • Rennes Cedex 9, Frankrike, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou - CIC Inserm
      • Toulouse Cedex 9, Frankrike, 31059
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT-O)
      • Villejuif, Frankrike, 94805
        • Institut Gustave Roussy- Pharmacie-Unite Essais Cliniques
      • Villejuif Cedex, Frankrike, 94805
        • Institut Gustave Roussy (comite poumon-pneumologie)
  • Förenta staterna
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Förenta staterna, 72703
        • Highlands Oncology Group/Research
      • Rogers, Arkansas, Förenta staterna, 72758
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Orange, California, Förenta staterna, 92868-3201
        • UC Irvine Medical Center
      • Orange, California, Förenta staterna, 92868-3201
        • Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • University Of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion (AOP)
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Inpatient Pavilion (AIP)
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavillion (AOP)
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Förenta staterna, 06510
        • Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
      • New Haven, Connecticut, Förenta staterna, 06504
        • MDZ: Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Förenta staterna, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48201
        • Karmanos Center Institute
      • Farmington Hills, Michigan, Förenta staterna, 48334
        • Karmanos Cancer Institute
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, Förenta staterna, 63141
        • Siteman Cancer Center-West County
      • Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Förenta staterna, 10022
        • Rockefeller Patient Pavilion - Memorial Sloan Kettering
      • Rochester, New York, Förenta staterna, 14621
        • Rochester Regional Health System
      • Syracuse, New York, Förenta staterna, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43210
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43221
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43205
        • The Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37203
        • Tennessee Oncology PLLC
      • Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute (Pharmacy)
  • Hong Kong
      • Shatin, Hong Kong
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
  • Italien
      • Aviano (PN), Italien, 33081
        • Struttura Operativa Complessa Oncologia
      • Milano, Italien, 20132
        • Dipartimento di Oncologia Medica, UO Medicina 1Q A, Unita' Nuovi Farmaci e Terapie Innovative
      • Milano, Italien, 20141
        • Unita di Farmacologia Clinica e Nuovi Farmaci
      • Perugia, Italien, 06132
        • Oncologia Medica
  • Japan
      • Fukuoka, Japan, 811-1395
        • National Hospital Organization Kyushu Cancer Center
      • Koto-ku, Tokyo, Japan, 135-8550
        • The Cancer Institute Hospital of JFCR
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japan, 464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
      • Nagoya, Aichi, Japan, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japan, 277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Ehime
      • Matsuyama, Ehime, Japan, 791-0280
        • National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
    • Hokkaido
      • Sapporo, Hokkaido, Japan, 060-8648
        • Hokkaido University Hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Japan, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Japan, 589-8511
        • Kindai University Hospital
    • Shizuoka
      • Sunto-gun, Shizuoka, Japan, 411-8777
        • Shizuoka Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Japan, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • Kanada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 4E6
        • British Columbia Cancer Agency-Vancouver Centre
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Korea, Republiken av
      • Seoul, Korea, Republiken av, 03080
        • Seoul National University Hospital / Department of Internal Medicine
  • Schweiz
      • Lausanne, Schweiz, 1011
        • Hospital of Lausanne (CHUV)
      • Winterthur, Schweiz, 8401
        • Kantonsspital Winterthur
  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 119074
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapore, 169610
        • National Cancer Center
      • Singapore, Singapore, 119082
        • National University Hospital Medical Centre
      • Singapore, Singapore, 168583
        • National Cancer Center
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08028
        • Hospital Universitario Quirón Dexeus
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari de la Vall D'Hebron Edificio General. Planta Baja. UITM. Servicio de Oncologia
    • Madrid
      • Pozuelo de Alarcón, Madrid, Spanien, 28223
        • Hospital Universitario Quiron Madrid
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
        • Clinica Universidad de Navarra
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 100
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • National Taiwan University Hospital
  • Tyskland
      • Cologne, Tyskland, 50937
        • Universitaetsklinik Koeln

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier

  • Bevis på histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande NSCLC (Stage IV, AJCC v7.0) som har en ALK-omläggning, som fastställts av Food and Drug Administration (FDA) godkänd FISH-analys (Abbott Molecular Inc) eller av immunhistokemi (IHC) (Ventana Inc), eller en ROS1-omläggning som bestäms av FISH eller RT PCR eller Next Generation Sequencing (NGS) via ett lokalt diagnostiskt test (LDT). Alla patienter (ALK-positiva och ROS1-positiva) måste ha arkivvävnadsprov tillgängligt och samlat in före inskrivningen.
  • Krav på sjukdomsstatus:

Fas 1: ALK-positiva NSCLC och ROS1-positiva patienter måste antingen vara behandlingsnaiva i den avancerade miljön eller ha haft sjukdomsprogression efter minst 1 tidigare behandling(er) med ALK/ROS1-hämmare.

Fas 2:

ALK-positiva NSCLC-patienter måste antingen vara eller ha haft:

  • Behandlingsnaiv (dvs. ingen tidigare kemoterapi vid metastaserande sjukdom och ingen tidigare ALK-hämmare tillåts).
  • Sjukdomsprogression endast efter crizotinib. Ingen tidigare kemoterapi är tillåten vid metastaserande sjukdom.
  • Sjukdomsprogression efter crizotinib och 1 eller 2 tidigare regimer av kemoterapi vid metastaserande sjukdom.
  • Sjukdomsprogression efter 1 tidigare behandling med ALK-hämmare förutom crizotinib. Patienter kan ha haft hur många tidigare kemoterapikurer som helst i vilken sjukdomsmiljö som helst.
  • Sjukdomsprogression efter 2 tidigare behandlingar med ALK-hämmare. Patienter kan ha haft hur många tidigare kemoterapikurer som helst i vilken sjukdomsmiljö som helst.
  • Sjukdomsprogression efter 3 tidigare behandlingar med ALK-hämmare. Patienter kan ha haft hur många tidigare kemoterapikurer som helst i vilken sjukdomsmiljö som helst.

ROS1-positiva NSCLC-patienter kan vara:

  • Behandlingsnaiv (dvs. ingen tidigare kemoterapi vid metastaserande sjukdom och ingen tidigare behandling med ROS-hämmare).

  • Valfritt antal tidigare terapier (dvs kemoterapi och/eller ROS-hämmare).

    • Tumörkrav:

Alla patienter måste ha minst en mätbar extrakraniell målskada enligt RECIST v1.1. Dessutom kommer patienter med asymtomatiska CNS-metastaser (inklusive patienter asymtomatiska med hjälp av stabila eller minskande doser av steroider inom de senaste 2 veckorna före studiestart) att vara berättigade. Patienter som har leptomeningeal sjukdom (LM) eller karcinomatös meningit (CM) är berättigade.

  • Tillräcklig benmärg, bukspottkörtelfunktion, njurfunktion och leverfunktion.
  • Negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder Exklusionskriterier
  • Strålbehandling (förutom palliativ för att lindra bensmärta) inom 2 veckor från studiestart. Helhjärnstrålning måste ha genomförts minst 4 veckor innan studiestart.
  • Systemisk anticancerterapi avslutad inom minst 5 halveringstider från studiestart.
  • Tidigare terapi med en antikropp eller ett läkemedel som är specifikt inriktat på samstimulering av T-celler eller immunkontrollpunkter, inklusive, men inte begränsat till, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen 4 (anti-CTLA-4) antikropp.
  • Aktiv och kliniskt signifikant bakteriell, svamp- eller virusinfektion inklusive hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) relaterad sjukdom.
  • Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (det vill säga aktiv eller <3 månader före inskrivning): cerebral vaskulär olycka/stroke, hjärtinfarkt, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), andra gradens eller tredje- grad AV-block (om inte stimulerat) eller något AV-block med PR >220 msek. Pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Grad ≥2, okontrollerat förmaksflimmer av vilken grad som helst, bradykardi definierad som <50 bpm (om inte patienten i övrigt är frisk såsom långdistanslöpare etc.), maskinavläst EKG med QTc >470 ms, eller medfött långt QT-syndrom.
  • Historik med omfattande, spridd, bilateral eller närvaro av grad 3 eller 4 interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit och lungfibros.
  • Aktuell användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka eller måttliga CYP3A4-hämmare, inducerare och substrat; läkemedel som är CYP2C9-substrat; läkemedel som är känsliga CYP2B6-substrat; läkemedel som är starka CYP2C19-hämmare; läkemedel som är starka CYP2C8-hämmare; och läkemedel som är P-gp-substrat.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: PF-06463922
Läkemedel: PF-06463922
Oral, startdos 10 mg en gång om dagen, dosökning i fas 1 tills rekommenderad fas 2-dos fastställts, kontinuerlig daglig dosering, cykler som varar 21 dagar
Övrig: Crizotinib
ALK+ NSCLC-patienter som är behandlingsnaiva kan vara berättigade att få crizotinib efter PF-06463922 som en delstudie till huvudstudien.
Läkemedel: Crizotinib
Oral startdos på 250 mg BID kontinuerlig daglig dosering var 21:e dag
Andra namn:
  • Xalkori

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet i cykel 1 (DLT) i fas 1
Tidsram: Cykel 1 (21 dagar)
DLT: någon av följande biverkningar (AE) hänförliga till PF-06463922: (1) hematologisk: grad 4 neutropeni i >7 dagar; febril neutropeni; grad>=3 neutropenisk infektion; grad>=3 trombocytopeni med blödning; grad 4 trombocytopeni; (2) icke-hematologisk: grad>=3 pankreatit; grad>=3 toxiciteter (exklusive grad >=3 laboratorieavvikelser som inte kräver dosändringar) kvarstår efter optimal behandling med medicinsk standardbehandling; symtomatisk grad >=3 QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvensförlängning (QTc) eller asymtomatisk grad >=3 förlängning som hade bekräftats genom upprepade tester, omvärdering av kvalificerad person, kvarstod efter korrigering av reversibla orsaker; >=20% minskning från baslinjen i vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF); (3) annat: misslyckande att leverera minst 16 av 21 ordinerade totala dagliga doser på grund av toxicitet som kan tillskrivas studieläkemedlet; misslyckande att starta om doseringen efter 21 dagars (1 cykel) fördröjning på grund av toxicitet som kan tillskrivas studieläkemedlet.
Cykel 1 (21 dagar)
Andel deltagare med övergripande och intrakraniellt objektiv respons (fas 2)
Tidsram: 3 år
Objektivt svar (OR) avser bekräftat fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) enligt Response Evaluation Criteria i Solid Tumor (RECIST) version 1.1. Intrakraniell ELLER hänvisar till bekräftad CR eller PR med tanke på endast lesioner i hjärnan. CR definierades som försvinnandet av alla icke-lymfkörtelmålskador (där alla målskador registreras med en längd av 0 milliliter (mm) på Target Lesions elektroniska fallrapportformulär (eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR definierades som en minskning med 30 procent (%) eller mer i summan av lesionsdimensioner (SLD) av mållesioner, med baslinjens SLD som referens. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
3 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Sannolikheten för att den första händelsen är progression i centrala nervsystemet (CNS), icke-CNS-progression eller död (fas 1)
Tidsram: 3 år
Sannolikheten för att den första händelsen är en CNS-progression, en icke-CNS-progression eller död utvärderades med en konkurrerande riskmetod genom att uppskatta kumulativa incidensfunktioner (intervall: 0-1) i förhållande till analysuppsättningen. Tiden till den första händelsen är en konkurrerande händelse (antingen "CNS-progression" eller "icke-CNS-progression" eller "Död") definierades som tiden från första dosen till datumet för den specifika händelsen. Deltagare som inte var kända för att ha något av de konkurrerande evenemangen censurerades det datum de senast bedömdes för sjukdomsstatus för PFS. Deltagare som presenterade en typ av händelse räknades som en konkurrerande orsak till misslyckanden för analys av andra typer av händelser. För varje typ av händelse presenteras den kumulativa incidensfunktionen som motsvarar närmaste tidpunkt före 1 år. Resultaten baseras på oberoende central granskning.
3 år
Total överlevnad (OS) (fas 1)
Tidsram: 3 år
OS definierades som tiden från första dosen till dödsdatum på grund av någon orsak. För deltagare som fortfarande levde vid analystillfället censurerades OS-tiden på det senaste datumet då deltagarna var kända för att vara vid liv. Uppskattningar av OS och dess 95 % konfidensintervall bestämdes med hjälp av Kaplan-Meier-metoden.
3 år
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av PF-06463922 efter enstaka orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av PF-06463922 observerades direkt från data.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av PF-06463922 efter flera orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover ej insamlade för BID-grupper).
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av PF-06463922 observerades direkt från data.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover ej insamlade för BID-grupper).
Tid för Cmax (Tmax) för PF-06463922 efter orala enstaka doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Tmax för PF-06463922 observerades direkt från data som tidpunkt för första förekomst.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Tid för Cmax (Tmax) för PF-06463922 efter flera orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover ej insamlade för BID-grupper).
Tmax för PF-06463922 observerades direkt från data som tidpunkt för första förekomst.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover ej insamlade för BID-grupper).
Area under plasmakoncentration-tidsprofilen från tid noll till tid Tau (AUCtau) av PF-06463922 efter enstaka orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Tau hänvisar till doseringsintervallet, och det motsvarar 12 eller 24 timmar för BID- respektive QD-dosering. AUCtau bestämdes med användning av linjär/log trapetsformad metod.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Område under plasmakoncentration-tidsprofilen från tid noll till tid Tau (AUCtau) av PF-06463922 efter flera orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover som inte samlats in för BID-grupper)
Tau hänvisar till doseringsintervallet, och det motsvarar 12 eller 24 timmar för BID- respektive QD-dosering. AUCtau bestämdes med användning av linjär/log trapetsformad metod.
Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover som inte samlats in för BID-grupper)
Area under plasmakoncentration-tidsprofilen från tid noll extrapolerad till oändlig tid (AUCinf) av PF-06463922 efter enstaka orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
AUCinf beräknades som AUClast + (Clast*/kel), där AUClast var arean under plasmakoncentrations-tidsprofilen från tidpunkten 0 till tiden för den sista kvantifierbara koncentrationen, Clast* var den förutsagda plasmakoncentrationen vid den sista kvantifierbara tidpunkten uppskattat från den log-linjära regressionsanalysen, och kel var hastighetskonstanten för terminalfas.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Synbar oral clearance (CL/F) av PF-06463922 efter enstaka orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Clearance av ett läkemedel är ett mått på den hastighet med vilken ett läkemedel metaboliseras eller elimineras genom normala biologiska processer. CL/F beräknades som dos/AUCinf, där AUCinf var arean under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkt 0 extrapolerad till oändlig tid.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Synbar oral clearance (CL/F) av PF-06463922 efter flera orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover som inte samlats in för BID-grupper)
Clearance av ett läkemedel är ett mått på den hastighet med vilken ett läkemedel metaboliseras eller elimineras genom normala biologiska processer. CL/F beräknades som dos/AUCinf, där AUCinf var arean under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkt 0 extrapolerad till oändlig tid.
Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover som inte samlats in för BID-grupper)
Observerad ackumulationskvot (Rac) för PF-06463922 efter flera orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover som inte samlats in för BID-grupper)
Rac beräknades som Dag 15 AUCtau/Dag -7 AUCtau eller Dag 1 AUCtau, där AUCtau var området under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkten 0 till tidpunkten tau (12 respektive 24 timmar för doseringsregimen BID respektive QD).
Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover som inte samlats in för BID-grupper)
Terminal halveringstid för PF-06463922 efter enstaka orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Terminal plasmahalveringstid definierades som den tid som uppmättes för plasmakoncentrationen att minska med hälften, och beräknades som loge(2)/kel, där kel var hastighetskonstanten för terminalfasen.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Steady State Accumulation Ratio (Rss) för PF-06463922 efter flera orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover som inte samlats in för BID-grupper)
Rss beräknades som dag 15 AUCtau/Dag -7 AUCinf, där AUCtau var området under plasmakoncentration-tidsprofilen från tid 0 till tid tau (12 och 24 timmar för två gånger dagligen respektive QD doseringsregim), och AUCinf var area under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkt 0 extrapolerad till oändlig tid.
Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 15 (24-timmarsprover som inte samlats in för BID-grupper)
Renal clearance (CLr) av PF-06463922 (fas 1)
Tidsram: 0-4 timmar, 4-12 timmar och 12-24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Njurclearance beräknades som Aetau/AUCtau, där Aetau var den kumulativa mängden läkemedel som återvanns oförändrat i urinen upp till doseringsintervallet tau (24 timmar för QD doseringsregim), och AUCtau var området under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkt 0 till tid tau (24 timmar för QD-dosering).
0-4 timmar, 4-12 timmar och 12-24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Procent av PF-06463922 återvunnen oförändrad i urin upp till doseringsintervall (AEtau%) (Fas 1)
Tidsram: 0-4 timmar, 4-12 timmar och 12-24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Doseringsintervallet var 24 timmar för QD doseringsregimen. Aetau% beräknades som 100*Ae24/dos, där Ae24 var den kumulativa mängden läkemedel som återvanns oförändrat i urinen upp till 24 timmar efter dosering.
0-4 timmar, 4-12 timmar och 12-24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av midazolam (fas 1)
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Cmax för midazolam observerades direkt från data. Endast deltagare i 25 mg och 150 mg QD-grupper fick midazolam. Data från dag -7 återspeglade PK-bedömningen före administrering av PF-06463922, och data från cykel 1 Dag 15 återspeglade PK-bedömningen efter att flera doser av PF-06463922 administrerats.
Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Tid för Cmax (Tmax) för Midazolam (Fas 1)
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Tmax för midazolam observerades direkt från data som tidpunkt för första förekomst. Endast deltagare i 25 mg och 150 mg QD-grupper fick midazolam. Dag -7-data återspeglar PK-bedömningen före administrering av PF-06463922, och cykel 1 Dag 15-data återspeglar PK-bedömningen efter att flera doser av PF-06463922 administrerats.
Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Area under plasmakoncentration-tidsprofilen från tid noll till tidpunkten för den senaste kvantifierbara koncentrationen (AUClast) av midazolam (fas 1)
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Arean under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkten 0 till tiden för den sista kvantifierbara koncentrationen (AUClast) av midazolam bestämdes med hjälp av linjär/log trapetsformad metod. Endast deltagare i 25 mg och 150 mg QD-grupper fick midazolam. Dag -7-data återspeglar PK-bedömningen före administrering av PF-06463922, och cykel 1 Dag 15-data återspeglar PK-bedömningen efter att flera doser av PF-06463922 administrerats.
Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Area under plasmakoncentration-tidsprofilen från tid noll extrapolerad till oändlig tid (AUCinf) för midazolam (fas 1)
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
AUCinf beräknades som AUClast + (Clast*/kel), där AUClast var arean under plasmakoncentrations-tidsprofilen från tidpunkten 0 till tiden för den sista kvantifierbara koncentrationen, Clast* var den förutsagda plasmakoncentrationen vid den sista kvantifierbara tidpunkten uppskattat från den log-linjära regressionsanalysen, och kel var hastighetskonstanten för terminalfas. Endast deltagare i 25 mg och 150 mg QD-grupper fick midazolam. Dag -7-data återspeglar PK-bedömningen före administrering av PF-06463922, och cykel 1 Dag 15-data återspeglar PK-bedömningen efter att flera doser av PF-06463922 administrerats.
Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Synbar oral clearance (CL/F) av midazolam (fas 1)
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Clearance av ett läkemedel är ett mått på den hastighet med vilken ett läkemedel metaboliseras eller elimineras genom normala biologiska processer. CL/F beräknades som dos/AUCinf, där AUCinf var arean under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkt 0 extrapolerad till oändlig tid. Endast deltagare i 25 mg och 150 mg QD-grupper fick midazolam. Dag -7-data återspeglar PK-bedömningen före administrering av PF-06463922, och cykel 1 Dag 15-data återspeglar PK-bedömningen efter att flera doser av PF-06463922 administrerats.
Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Skenbar distributionsvolym (Vz/F) för midazolam (fas 1)
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Vz/F definierades som den teoretiska volymen i vilken den totala mängden läkemedel skulle behöva fördelas jämnt för att producera den önskade plasmakoncentrationen av ett läkemedel, och beräknades som dos/(AUCinf*kel), där AUCinf var arean under plasmakoncentration-tidsprofil från tid 0 extrapolerad till oändlig tid, kel var hastighetskonstanten för terminalfas. Endast deltagare i 25 mg och 150 mg QD-grupper fick midazolam. Dag -7-data återspeglar PK-bedömningen före administrering av PF-06463922, och cykel 1 Dag 15-data återspeglar PK-bedömningen efter att flera doser av PF-06463922 administrerats.
Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Terminal halveringstid för midazolam (fas 1)
Tidsram: Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Terminal plasmahalveringstid definierades som den tid som uppmättes för plasmakoncentrationen att minska med hälften, och beräknades som loge(2)/kel, där kel var hastighetskonstanten för terminalfasen. Endast deltagare i 25 mg och 150 mg QD-grupper fick midazolam. Dag -7-data återspeglar PK-bedömningen före administrering av PF-06463922, och cykel 1 Dag 15-data återspeglar PK-bedömningen efter att flera doser av PF-06463922 administrerats.
Före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos dos på cykel 1 dag 15
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av PF-06463922 (fas 2)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på Dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av PF-06463922 observerades direkt från data.
Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på Dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Tid för Cmax (Tmax) för PF-06463922 (Fas 2)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på Dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Tmax för PF-06463922 observerades direkt från data som tidpunkt för första förekomst.
Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på Dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Area under plasmakoncentration-tidsprofilen från tid noll extrapolerad till oändlig tid (AUCinf) av PF-06463922 (fas 2)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7
AUCinf beräknades som AUClast + (Clast*/kel), där AUClast var arean under plasmakoncentrations-tidsprofilen från tidpunkten 0 till tiden för den sista kvantifierbara koncentrationen, Clast* var den förutsagda plasmakoncentrationen vid den sista kvantifierbara tidpunkten uppskattat från den log-linjära regressionsanalysen, och kel var hastighetskonstanten för terminalfas.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7
Område under plasmakoncentration-tidsprofilen från tid noll till tid Tau (AUCtau) i PF-06463922 (fas 2)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Tau hänvisar till doseringsintervallet och det motsvarar 24 timmar för QD-dosering som antogs i fas 2. AUCtau bestämdes med linjär/log trapetsformad metod.
Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Synbar oral clearance (CL/F) av PF-06463922 (fas 2)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på Dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Clearance av ett läkemedel är ett mått på den hastighet med vilken ett läkemedel metaboliseras eller elimineras genom normala biologiska processer. CL/F beräknades som dos/AUCinf, där AUCinf var arean under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkt 0 extrapolerad till oändlig tid.
Fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på Dag -7 och före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 15
Skenbar distributionsvolym (Vz/F) för PF-06463922 (fas 2)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7
Vz/F definierades som den teoretiska volymen i vilken den totala mängden läkemedel skulle behöva fördelas jämnt för att producera den önskade plasmakoncentrationen av ett läkemedel, och beräknades som dos/(AUCinf*kel), där AUCinf var arean under plasmakoncentration-tidsprofil från tid 0 extrapolerad till oändlig tid, kel var hastighetskonstanten för terminalfas.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7
Terminal halveringstid för PF-06463922 (fas 2)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7
Terminal plasmahalveringstid definierades som den tid som uppmättes för plasmakoncentrationen att minska med hälften, och beräknades som loge(2)/kel, där kel var hastighetskonstanten för terminalfasen.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7
Observerad ackumulationskvot (Rac) av PF-06463922 efter flera orala doser (fas 2)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 Dag 15
Rac beräknades som AUCtau dag 15/dag -7 AUCtau, där AUCtau var området under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkt 0 till tidpunkt tau (24 timmar för QD-doseringsregim som antogs i fas 2).
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 Dag 15
Steady State Accumulation Ratio (Rss) för PF-06463922 efter flera orala doser (Fas 2)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 Dag 15
Rss beräknades som dag 15 AUCtau/Dag -7 AUCinf, där AUCtau var området under plasmakoncentrations-tidsprofilen från tid 0 till tid tau (24 timmar för QD-dosering som antogs i fas 2), och AUCinf var area under plasmakoncentration-tidsprofilen från tidpunkt 0 extrapolerad till oändlig tid.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 Dag 15
Ändring från baslinjen i totalpoäng för detektionstest (kognitiv funktionsbedömning) (fas 2)
Tidsram: Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Detektionstestet är ett mått på psykomotorisk funktion och använder ett välvaliderat enkelt reaktionstidsparadigm med spelkortstimuli. I det här testet frågar instruktionerna på skärmen: "Har kortet vänt?". Ett spelkort visas med framsidan nedåt i mitten av skärmen. Kortet vänds så att det är med framsidan uppåt. Så fort kortet välter över måste deltagaren trycka på "Ja". Deltagaren uppmuntras att arbeta så snabbt de kan och vara så noggrann som möjligt. Hastigheten och noggrannheten för varje svar registreras och medelvärdet av de log10 transformerade reaktionstiderna för korrekta svar beräknas. Lägre värden på minsta kvadratmedelvärdeförändring från baslinjen indikerar prestandanedgång. En övre gräns på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lägre indikerar statistiskt signifikant minskning av prestanda jämfört med baslinjen vid den cykeln.
Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Ändring från baslinjen i totalpoäng för identifieringstest (kognitiv funktionsbedömning) (fas 2)
Tidsram: Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Identifieringstestet är ett mått på visuell uppmärksamhet och använder ett väl validerat val reaktionstidsparadigm med spelkortsstimuli. I denna uppgift är alla spelkorten röda eller svarta jokers. Instruktionerna på skärmen frågar: "Är kortet rött?". Ett spelkort visas med framsidan nedåt i mitten av skärmen. Kortet vänds så att det är med framsidan uppåt. Så fort det välter måste deltagaren avgöra om kortet är rött eller inte. Om det är rött ska deltagaren trycka på "Ja", och om det inte är rött ska deltagaren trycka på "Nej". Deltagaren uppmuntras att arbeta så snabbt och exakt som möjligt. Hastigheten och noggrannheten för varje svar registreras och medelvärdet av de log10 transformerade reaktionstiderna för korrekta svar beräknas. Lägre värden på minsta kvadratmedelvärdeförändring från baslinjen indikerar prestandanedgång. En övre gräns på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lägre indikerar statistiskt signifikant minskning av prestanda jämfört med baslinjen vid den cykeln.
Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Ändring från baslinjen i totala poäng för ett baktest (kognitiv funktionsbedömning) (fas 2)
Tidsram: Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
One Back Test är ett mått på arbetsminnet och använder ett väl validerat n back-paradigm med spelkort. I den här uppgiften frågar instruktionerna på skärmen: "Är det föregående kortet detsamma?". Ett spelkort visas i mitten av skärmen. Deltagaren måste ta ställning till om kortet är detsamma som det tidigare kortet. Om det är samma ska deltagaren trycka på "Ja" och om inte trycka på "Nej". Deltagaren uppmuntras att arbeta så snabbt och exakt som möjligt. Hastigheten och noggrannheten för varje svar registreras, medelvärdet av de log10 transformerade reaktionstiderna för korrekta svar används för att demonstrera prestandahastigheten, och bågtransformationen av kvadratroten ur andelen korrekta svar används för att visa noggrannhet. Lägre värden på minsta kvadratmedelvärdeförändring från baslinjen indikerar prestandanedgång. En övre gräns på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lägre indikerar statistiskt signifikant minskning av prestanda jämfört med baslinjen vid den cykeln.
Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Ändring från baslinjen i totala poäng för internationellt inköpslisttest (kognitiv funktionsbedömning) (fas 2)
Tidsram: Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Uppgiften International Shopping List är ett mått på verbal inlärning och använder ett välvaliderat listinlärningsparadigm som administreras med hjälp av en dator. Höga frekvenser, höga bilder, konkreta substantiv (objekt från en inköpslista) lästes upp för deltagaren med en hastighet av ett ord varannan sekund. När alla 12 ord hade lästs ombads deltagaren att återkalla så många av orden så snabbt som möjligt. Orden som deltagaren återkallade markerades på datorskärmen. När deltagaren inte kunde komma ihåg fler ord lästes samma lista igen. Orden som deltagaren återkallade spelades in. Detta upprepades sedan en tredje gång. Totalt antal korrekta svar på 3 på varandra följande försök vid en enda bedömning registrerades. Lägre värden på minsta kvadratmedelvärdeförändring från baslinjen indikerar prestandanedgång. En övre gräns på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lägre indikerar statistiskt signifikant minskning av prestanda jämfört med baslinjen vid den cykeln.
Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Ändring från baslinjen i totala poäng för internationell inköpslista Test-försenad återkallelse (kognitiv funktionsbedömning) (fas 2)
Tidsram: Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Detta test utfördes på samma sätt som det internationella inköpslisttestet, med undantaget att det försenade återkallningsvillkoret krävde att deltagaren återkallade orden från listan 15 30 minuter senare utan att listan lästes upp igen. Under erkännandevillkoret läste den kvalificerade personalen en inköpslista som kanske fanns på den ursprungliga listan och deltagaren var tvungen att svara antingen jakande (om varan fanns på den ursprungliga listan) eller negativt (om den inte var det) . Totalt antal korrekta svar för att komma ihåg ordlistan efter att en fördröjning registrerades. Lägre värden på minsta kvadratmedelvärdeförändring från baslinjen indikerar prestandanedgång. En övre gräns på 95 % konfidensintervall på -0,00 eller lägre indikerar statistiskt signifikant minskning av prestanda jämfört med baslinjen vid den cykeln.
Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Andel deltagare med övergripande och intrakraniellt objektiv respons (fas 1)
Tidsram: Från studiestart till CR eller PR (max ca 8 år)
Objektivt svar (OR) avser bekräftat CR eller PR enligt RECIST version 1.1. Intrakraniell ELLER hänvisar till bekräftad CR eller PR med tanke på endast lesioner i hjärnan. CR definierades som försvinnandet av alla icke-lymfkörtelmålskador (där alla målskador registreras med en längd av 0 mm på Target Lesions eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR definierades som en 30 % eller mer minskning av SLD av målskador, med baslinjens SLD som referens. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
Från studiestart till CR eller PR (max ca 8 år)
Tid till tumörrespons (TTR) och intrakraniell TTR (fas 1)
Tidsram: Från studiestart till första dokumentation av objektivt tumörsvar (CR eller PR) (max 8 år ungefär)
Tid till tumörsvar (TTR) definierades som tiden från den första dosen av studiebehandlingen till den första dokumentationen av objektivt tumörsvar (CR eller PR). För deltagare vars objektiva svar fortsatte från PR till CR, togs början av PR som början av respons. CR definierades som försvinnandet av alla icke-lymfkörtelmålskador (där alla målskador registreras med en längd av 0 mm på Target Lesions eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR definierades som en 30 % eller mer minskning av SLD av målskador, med baslinjens SLD som referens. TTR beräknades endast för undergruppen av deltagare med ett bekräftat objektivt tumörsvar. Intrakraniell TTR beräknades endast för deltagare med bekräftat intrakraniellt objektivt svar. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
Från studiestart till första dokumentation av objektivt tumörsvar (CR eller PR) (max 8 år ungefär)
Antal deltagare med Duration of Response (DOR) och intrakraniell DOR (Fas 1)
Tidsram: Från start av studiebehandling till första dokumentation av PD eller till död på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först (max 8 år ungefär)
Duration of response (DOR): tid från första dokumentation av objektivt tumörsvar (CR/PR) till första dokumentation av sjukdomsprogression (PD) eller till död på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först. DOR: beräknat för undergrupp av deltagare med bekräftat objektivt tumörsvar. Intrakraniell DOR: beräknad för deltagare med bekräftat intrakraniellt objektivt svar. CR: försvinnande av alla målskador som inte är lymfkörtel (där alla målskador registreras med en längd på 0 mm på Target Lesion eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR:30 % eller mer minskning av SLD av målskada, med SLD som referensbaslinje. PD:20 % eller mer ökning av SLD för målskador i förhållande till baslinjen eller minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. Dessutom, visa också en absolut ökning på minst 5 mm (>=5 mm) i förhållande till baslinjen eller minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen.
Från start av studiebehandling till första dokumentation av PD eller till död på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först (max 8 år ungefär)
Andel deltagare som uppnår sjukdomskontroll och intrakraniell sjukdomskontroll vid 12 och 24 veckor (fas 1)
Tidsram: 12 och 24 veckor
Tumörsvaret utvärderades enligt RECIST version 1.1 och sjukdomskontroll: bekräftad CR, bekräftad PR eller stabil sjukdom (SD). Intrakraniell bedömning utfördes endast för deltagarnas CNS-metastaser. CR definierades som försvinnande av alla målskador som inte är lymfkörtel (där alla målskador registreras med en längd på 0 mm på Target Lesions eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR definierades som 30 % eller mer minskning av SLD av målskador, med SLD som referens för baslinje. Progressiv sjukdom: 20 % eller mer ökning av SLD av målskador i förhållande till baslinjen eller minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. Förutom en relativ ökning på 20 % måste SLD också visa en absolut ökning på minst 5 mm (>=5 mm) i förhållande till baslinjen eller minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
12 och 24 veckor
Progressionsfri överlevnad (PFS) (fas 1)
Tidsram: Från start av studiebehandling till första dokumentation av PD eller till död på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först (max 8 år ungefär)
PFS definierades som tiden från den första dosen av studiebehandlingen till den första dokumentationen av objektiv PD eller till döden i studien på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först. Progressiv sjukdom definierades av en 20 % eller mer ökning av SLD för målskador i förhållande till baslinjen eller den minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. Utöver den relativa ökningen på 20 % måste SLD också visa en absolut ökning på minst 5 mm (>= 5 mm) i förhållande till baslinjen eller den minsta SLD (nadir) som registrerats sedan den första dosen. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
Från start av studiebehandling till första dokumentation av PD eller till död på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först (max 8 år ungefär)
Skenbar distributionsvolym (Vz/F) för PF-06463922 efter enstaka orala doser (fas 1)
Tidsram: Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Vz/F definierades som den teoretiska volymen i vilken den totala mängden läkemedel skulle behöva fördelas jämnt för att producera den önskade plasmakoncentrationen av ett läkemedel, och beräknades som dos/(AUCinf*kel), där AUCinf var arean under plasmakoncentration-tidsprofil från tid 0 extrapolerad till oändlig tid, kel var hastighetskonstanten för terminalfas.
Fördosering, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 och 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 1 för grupperna 25 mg QD och 150 mg QD; före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 och 120 timmar efter dos på dag -7 för alla andra grupper.
Antal deltagare med ALK-mutation baserat på plasma-CNA-analys (fas 1)
Tidsram: Screening (upp till 28 dagar)
Plasma cirkulerande nukleinsyra (CNA) prover analyserades för ALK kinas domän mutationer med digital polymeraskedjereaktion (PCR) BEAMing-teknologi. Antal deltagare med en eller flera ALK-mutationer presenteras.
Screening (upp till 28 dagar)
Antal deltagare med ALK-mutation baserat på tumörvävnadsanalys (fas 1)
Tidsram: Screening (upp till 28 dagar)
Tumörvävnader från arkiverade vävnadsprover och/eller en de novo-biopsi analyserades för mutationer i ALK-kinasdomänen. Antal deltagare med en eller flera ALK-mutationer presenteras.
Screening (upp till 28 dagar)
Antal deltagare som förbättrades, försämrades eller förblev stabila i EORTC QLQ-C30 (fas 1)
Tidsram: Från början av studiebehandlingen till slutet av behandlingen (max 8 år ungefär)
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ)-C30 (version 3.0) består av 30 frågor som bedömer 5 funktionella domäner (fysisk, roll, emotionell, kognitiv och social), global livskvalitet (QoL) , sjukdoms-/behandlingsrelaterade symtom (trötthet, illamående/kräkningar, smärta, dyspné, sömnlöshet, aptitlöshet, förstoppning och diarré) och den upplevda ekonomiska effekten av sjukdomen. Varje skala omvandlades till ett intervall från 0 till 100 med hjälp av standard EORTC-algoritm. För globala QoL och funktionella skalor indikerar högre poäng bättre prestanda, och förbättring definierades som en ökning med minst 10 poäng, försämring definierades som en minskning med minst 10 poäng. För symtomskalor indikerar högre poäng värre symtom, och förbättring definierades som en minskning med minst 10 poäng, försämring definierades som en ökning med minst 10 poäng. Alla fjäll som inte hade förbättrats eller förvärrats ansågs stabila.
Från början av studiebehandlingen till slutet av behandlingen (max 8 år ungefär)
Antal deltagare som förbättrades, försämrades eller förblev stabila i EORTC QLQ-LC13 (fas 1)
Tidsram: Från början av studiebehandlingen till slutet av behandlingen (max 8 år ungefär)
EORTC QLQ-LC13 är lungcancermodulen i EORTC QLQ-C30 och inkluderar frågor som är specifika för de sjukdomsrelaterade symtomen (dyspné, hosta, hemoptys och platsspecifik smärta), behandlingsrelaterade symtom (ont i munnen, dysfagi, neuropati och alopeci) och smärtstillande användning av lungcancerpatienter. Skalan omvandlades till ett intervall från 0 till 100 med hjälp av standard EORTC-algoritm. Högre poäng indikerar värre symtom, och förbättring definierades som en minskning med minst 10 poäng, försämring definierades som en ökning med minst 10 poäng. Alla fjäll som inte hade förbättrats eller förvärrats ansågs stabila.
Från början av studiebehandlingen till slutet av behandlingen (max 8 år ungefär)
Ändring från baslinjen i minimentaltillståndsundersökning (MMSE)-poäng (fas 1)
Tidsram: Baslinje, dag 1 av cykel 1-52 och behandlingsslut (upp till 3 år)
I fas 1 samlades MMSE in för att bedöma mental status. MMSE är ett frågeformulär med 30 artiklar som testar 5 områden av kognitiv funktion: orientering, registrering, uppmärksamhet och beräkning, återkallelse och språk. Maxpoängen är 30 och lägsta poängen är 0. Högsta poäng indikerar ingen kognitiv funktionsnedsättning, lägsta poäng indikerar allvarlig kognitiv funktionsnedsättning. MMSE togs bort enligt ändring 6 i studieprotokollet och krävs inte för fas 2, eftersom verktyget inte ansågs meningsfullt för bedömning av kognitiv funktion.
Baslinje, dag 1 av cykel 1-52 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Tid till tumörrespons (TTR) och intrakraniell TTR (fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till första dokumentation av objektivt tumörsvar (CR eller PR) (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Tid till tumörsvar (TTR) definierades som tiden från den första dosen av studiebehandlingen till den första dokumentationen av objektivt tumörsvar (CR eller PR). För deltagare vars objektiva svar fortsatte från PR till CR, togs början av PR som början av respons. TTR beräknades endast för undergruppen av deltagare med ett bekräftat objektivt tumörsvar. Intrakraniell TTR beräknades endast för deltagare med bekräftat intrakraniellt objektivt svar. CR definierades som försvinnandet av alla icke-lymfkörtelmålskador (där alla målskador registreras med en längd av 0 mm på Target Lesions eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR definierades som en 30 % eller mer minskning av SLD av målskador, med baslinjens SLD som referens. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
Från första dos av studiebehandling till första dokumentation av objektivt tumörsvar (CR eller PR) (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Duration of Response (DOR) och intrakraniell DOR (fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till första dokumentation av PD eller till död på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Duration of response (DOR): tid från första dokumentation av objektivt tumörsvar (CR/PR) till första dokumentation av PD eller till dödsfall på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först. DOR: beräknat för undergrupp av deltagare med bekräftat objektivt tumörsvar. Intrakraniell DOR: beräknad för deltagare med bekräftat intrakraniellt objektivt svar. CR: försvinnande av alla målskador som inte är lymfkörtel (där alla målskador registreras med en längd på 0 mm på Target Lesion eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR:30 % eller mer minskning av SLD av målskada, med SLD som referensbaslinje. PD:20 % eller mer ökning av SLD för målskador i förhållande till baslinjen eller minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. Dessutom, visa också en absolut ökning på minst 5 mm (>=5 mm) i förhållande till baslinjen eller minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen.
Från första dos av studiebehandling till första dokumentation av PD eller till död på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Andel deltagare som uppnår sjukdomskontroll och intrakraniell sjukdomskontroll vid vecka 12 och 24 (fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Vecka 12 och 24
Tumörsvaret utvärderades enligt RECIST version 1.1, och sjukdomskontroll definierades som bekräftad CR, bekräftad PR eller stabil sjukdom (SD). CR definierades som försvinnandet av alla icke-lymfkörtelmålskador (där alla målskador registreras med en längd av 0 mm på Target Lesions eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR definierades som en 30 % eller mer minskning av SLD av målskador, med baslinjens SLD som referens. SD= när varken tillräcklig krympning för att kvalificera för PR eller tillräcklig ökning för att kvalificera för PD observeras, med de minsta summadiametrarna som referens under studien. Intrakraniell bedömning utfördes endast för deltagarnas CNS-metastaser. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
Vecka 12 och 24
Dags att gå framåt med den sista föregående terapin (fas 2)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till datum för progression (maximalt 7,5 år för fas 2)
TTP på den senaste tidigare behandlingen definierades som tiden från det första dosdatumet för den sista tidigare behandlingsregimen till datumet för progression. Progressiv sjukdom definierades av en 20 % eller mer ökning av SLD för målskador i förhållande till baslinjen eller den minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. Utöver den relativa ökningen på 20 % måste SLD också visa en absolut ökning på minst 5 mm (>= 5 mm) i förhållande till baslinjen eller den minsta SLD (nadir) som registrerats sedan den första dosen.
Från första dos av studiebehandling till datum för progression (maximalt 7,5 år för fas 2)
Tid till tumörprogression (TTP) och intrakraniell TTP (fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till första dokumentation av objektiv PD (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Tid till progression (TTP) definierades som tiden från den första dosen av studiebehandlingen till den första dokumentationen av objektiv PD. Intrakraniell TTP definierades som tiden från den första dosen av studiebehandlingen till datumet för den första dokumentationen av objektiv progression av intrakraniell sjukdom, baserat på antingen nya hjärnmetastaser eller progression av befintliga hjärnmetastaser. Progressiv sjukdom definierades av en 20 % eller mer ökning av SLD för målskador i förhållande till baslinjen eller den minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. Utöver den relativa ökningen på 20 % måste SLD också visa en absolut ökning på minst 5 mm (>= 5 mm) i förhållande till baslinjen eller den minsta SLD (nadir) som registrerats sedan den första dosen. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
Från första dos av studiebehandling till första dokumentation av objektiv PD (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Sannolikheten för att den första händelsen är progression i centrala nervsystemet (CNS), icke-CNS-progression eller död (fas 2)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till första händelse av CNS-progression (maximalt 7,5 år för fas 2)
Sannolikheten för att den första händelsen är CNS-progression, icke-CNS-progression eller död utvärderades med en konkurrerande riskmetod genom att uppskatta kumulativa incidensfunktioner (intervall: 0-1) i förhållande till analysuppsättningen. Tid till att första händelsen är konkurrerande händelse (antingen "CNS-progression" eller "icke-CNS-progression" eller "Död") = tid från första dosen till datumet för den specifika händelsen. Deltagare som inte var kända för att ha något av de konkurrerande evenemangen censurerades det datum de senast bedömdes för sjukdomsstatus för PFS. Deltagare som presenterade en typ av händelse räknades som konkurrerande orsak till misslyckande för analys av andra typer av händelser. För varje typ av händelse presenteras kumulativ incidensfunktion motsvarande närmaste tidpunkt före 1 år. PD:20 % eller mer ökning av SLD för målskadan i förhållande till baslinjen eller minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. SLD måste visa en absolut ökning på minst 5 mm (>=5 mm) i förhållande till baslinjen eller minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen.
Från första dos av studiebehandling till första händelse av CNS-progression (maximalt 7,5 år för fas 2)
Progressionsfri överlevnad (PFS) (fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till första dokumentation av objektiv PD eller död på grund av någon orsak, beroende på vilket som kom först (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
PFS definierades som tiden från den första dosen av studiebehandlingen till den första dokumentationen av objektiv PD eller till döden i studien på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffade först. Progressiv sjukdom definierades av en 20 % eller mer ökning av SLD för målskador i förhållande till baslinjen eller den minsta SLD (nadir) som registrerats sedan första dosen. Utöver den relativa ökningen på 20 % måste SLD också visa en absolut ökning på minst 5 mm (>= 5 mm) i förhållande till baslinjen eller den minsta SLD (nadir) som registrerats sedan den första dosen. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
Från första dos av studiebehandling till första dokumentation av objektiv PD eller död på grund av någon orsak, beroende på vilket som kom först (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Total överlevnad (fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till dödsdatum (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
OS definierades som tiden från första dosen till dödsdatum på grund av någon orsak. För deltagare som fortfarande levde vid analystillfället censurerades OS-tiden på det senaste datumet då deltagarna var kända för att vara vid liv. Uppskattningar av OS och dess 95 % konfidensintervall bestämdes med hjälp av Kaplan-Meier-metoden.
Från första dos av studiebehandling till dödsdatum (maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med ALK-mutation baserat på plasma-CNA-analys (fas 2)
Tidsram: Screening (upp till 28 dagar)
Plasma-CNA-prover analyserades med avseende på mutationer i ALK-kinasdomäner genom Next Generation Sequencing (NGS). Antal deltagare med en eller flera ALK-mutationer presenteras.
Screening (upp till 28 dagar)
Antal deltagare med ALK-mutation baserat på tumörvävnadsanalys (fas 2)
Tidsram: Screening (upp till 28 dagar)
Tumörvävnader från arkiverade vävnadsprover och/eller en de novo-biopsi analyserades för mutationer i ALK-kinasdomänen. Antal deltagare med en eller flera ALK-mutationer presenteras.
Screening (upp till 28 dagar)
Antal deltagare som förbättrades, försämrades eller förblev stabila i EORTC QLQ-C30 (fas 2 och DDI delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ)-C30 (version 3.0) består av 30 frågor som bedömer 5 funktionella domäner (fysisk, roll, emotionell, kognitiv och social), global livskvalitet (QoL) , sjukdoms-/behandlingsrelaterade symtom (trötthet, illamående/kräkningar, smärta, dyspné, sömnlöshet, aptitlöshet, förstoppning och diarré) och den upplevda ekonomiska effekten av sjukdomen. Varje skala omvandlades till ett intervall från 0 till 100 med hjälp av standard EORTC-algoritm. För globala QoL och funktionella skalor indikerar högre poäng bättre prestanda, och förbättring definierades som en ökning med minst 10 poäng, försämring definierades som en minskning med minst 10 poäng. För symtomskalor indikerar högre poäng värre symtom, och förbättring definierades som en minskning med minst 10 poäng, försämring definierades som en ökning med minst 10 poäng. Alla fjäll som inte hade förbättrats eller förvärrats ansågs stabila.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare som förbättrades, försämrades eller förblev stabila i EORTC QLQ-LC13 (fas 2 och DDI delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
EORTC QLQ-LC13 är lungcancermodulen i EORTC QLQ-C30 och inkluderar frågor som är specifika för de sjukdomsrelaterade symtomen (dyspné, hosta, hemoptys och platsspecifik smärta), behandlingsrelaterade symtom (ont i munnen, dysfagi, neuropati och alopeci) och smärtstillande användning av lungcancerpatienter. Skalan omvandlades till ett intervall från 0 till 100 med hjälp av standard EORTC-algoritm. Högre poäng indikerar värre symtom, och förbättring definierades som en minskning med minst 10 poäng, försämring definierades som en ökning med minst 10 poäng. Alla fjäll som inte hade förbättrats eller förvärrats ansågs stabila.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med behandlingsuppkomna biverkningar (fas 1, fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
AE: alla ogynnsamma medicinska händelser i klinisk undersökningsdeltagare som administrerat en produkt eller medicinteknisk produkt, oavsett orsakssamband med studiebehandlingen. Behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE): biverkningar som inträffade för första gången under effektiv behandlingsperiod eller biverkningar som ökade i svårighetsgrad under behandlingen. Allvarliga biverkningar (SAE): alla ogynnsamma medicinska händelser vid vilken dos som helst som resulterade i dödsfall; var livshotande (omedelbar risk för dödsfall); krävde sjukhusvistelse eller orsakade förlängning av befintlig sjukhusvistelse; resulterade i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga (avsevärd störning av förmågan att utföra normal livsfunktion). AE inkluderade SAE och icke-allvarliga AE. Allvarlighetsgraden graderades enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. Grad 1: mild, grad 2: måttlig, grad 3: svår, grad 4: livshotande konsekvenser; brådskande ingripande indikerat, grad 5: död relaterad till AE.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med laboratorieavvikelser (fas 1, fas 2 och DDI delstudie) - hematologi
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Hematologisk utvärdering inkluderade hemoglobin, blodplättar, vita blodkroppar, absoluta neutrofiler, absoluta lymfocyter, absoluta monocyter, absoluta eosinofiler och absoluta basofiler. Hematologiska parametrar med eventuella avvikelser rapporterades i detta utfallsmått.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med laboratorieavvikelser (fas 1, fas 2 och DDI delstudie) - Kemi
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Kemiutvärdering inkluderade alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas, aspartataminotransferas (AST), blodbilirubin, kreatinfosfokinas (CPK), kreatinin, gamma-glutamyltransferas (GGT), kalcium, natrium, kalium, magnesium, albumin, glukos (icke -fasta), albumin, fosfor eller fosfat, serumamylas och lipas.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med laboratorieavvikelser (fas 1, fas 2 och DDI delstudie) - koagulation, lipider och urinanalys
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Koagulationsutvärdering inkluderade aktiverad partiell tromboplastintid, internationellt normaliserat förhållande (INR) och protrombintid. Lipidutvärdering inkluderade kolesterol och triglycerider.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med vitala tecken som uppfyller fördefinierade kriterier (fas 1, fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Blodtryck (BP), inklusive systoliskt BP (SBP) och diastoliskt BP (DBP), och pulsfrekvens registrerades i sittande läge. Kroppsvikten mättes också.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med maximal minskning från baslinjen större än eller lika med 20 procent i vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) (fas 1, fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) bestämdes med ekokardiogram. Baslinje definierades som mätningen före den första dosen av studiebehandlingen.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med absoluta värden och förändring från baslinjen i QTcF som uppfyller fördefinierade kriterier (fas 1, fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Tredubbla elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG) utfördes med cirka 2 minuters mellanrum för att bestämma genomsnittligt QTc-intervall (QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens). QT-intervallet korrigerades för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel för att tillhandahålla QTcF. Absoluta värden och förändringar från baslinjen sammanfattades enligt fördefinierade kriterier. Baslinje definierades som den sista utvärderingen på eller före den första dosen av studiebehandlingen.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling (max 8 år för fas 1, maximalt 7,5 år för fas 2 och upp till maximalt 6 år ca. för DDI-delstudie)
Antal deltagare med självmordstankar och självmordsbeteende (fas 2)
Tidsram: Från första dos av studiebehandlingen till slutet av behandlingen (max 7,5 år för fas 2)
Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) användes för att analysera deltagarnas självmordstankar och -beteende, och det är en unik, enkel och kort metod för att bedöma både beteende och idéer som spårar alla suicidhändelser och ger en sammanfattning av suicidalitet. Den bedömer dödligheten av försök och andra egenskaper hos föreställningar (frekvens, varaktighet, kontrollerbarhet, anledningar till idéer och avskräckande), som alla är signifikant förutsägande för fullbordat självmord. Maximal poäng på 4 eller 5 indikerar maximal självmordstankar och minimipoäng på "0" indikerar inga självmordstankar.
Från första dos av studiebehandlingen till slutet av behandlingen (max 7,5 år för fas 2)
Förändring från baslinjen i totalpoäng för Beck Depression Inventory (BDI)-II (humörbedömning) (Fas 2)
Tidsram: Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Beck Depression Inventory (BDI)-II är en självrapporteringsskala med 21 punkter, där varje punkt bedöms av deltagarna på en 4-gradig skala (från 0-3, där 0 indikerar lägsta depression och 3 indikerar allvarlig depression). Skalan inkluderar objekt som fångar humör, (förlust av njutning, sorg och irritabilitet), självmordstankar och kognitiva tecken (strafftankar, självkritik, självogillar, pessimism och dålig koncentration) samt somatiska tecken (aptit, sömn, trötthet och libido). Poängen erhölls genom att summera det totala antalet poäng från serien av svar. Högre totalpoäng indikerar svårare depressiva symtom. De standardiserade gränsvärdena är som följer: 0-13: minimal depression; 14-19: mild depression; 20-28: måttlig depression; 29-63: svår depression.
Baslinje, dag 1 i cykel 2-5, dag 1 i varannan cykel från cykel 6 och behandlingsslut (upp till 3 år)
Antal deltagare med absoluta värden och förändring från baslinjen i PR-intervall som uppfyller fördefinierade kriterier (fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling max 7,5 år för fas 2 och upp till max 6 år ca. för DDI-delstudie)
PR-intervall bestämdes genom EKG-mätning. PR-intervallet hade följande kategorier: förändring från baslinje>=25 procent, 40 till <60 millisekunder (ms), 60 till <80 msek och >=80 msek. Baslinje definierades som medelvärdet av tredubbla mätningar före den första dosen av studieläkemedlet.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling max 7,5 år för fas 2 och upp till max 6 år ca. för DDI-delstudie)

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andel deltagare med övergripande och intrakraniellt objektiv respons (fas 2 och DDI-delstudie)
Tidsram: Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling max 7,5 år för fas 2 och upp till max 6 år ca. för DDI-delstudie)
Objektivt svar (OR) avser bekräftat fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) enligt Response Evaluation Criteria i Solid Tumor (RECIST) version 1.1. Intrakraniell ELLER hänvisar till bekräftad CR eller PR med tanke på endast lesioner i hjärnan. CR definierades som försvinnandet av alla målskador som inte är lymfkörtel (där alla målskador registreras med en längd av 0 milliliter (mm) på Target Lesions eCRF). Alla patologiska lymfkörtlar (registrerade som målskada) måste ha en reduktion i kortaxel till <10 mm. PR definierades som en minskning med 30 procent (%) eller mer i summan av lesionsdimensioner (SLD) av mållesioner, med baslinjens SLD som referens. Resultaten som presenteras här baserades på oberoende central granskning.
Från första dos av studiebehandling till avslutad behandling max 7,5 år för fas 2 och upp till max 6 år ca. för DDI-delstudie)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Pfizer

Utredare

  • Studierektor: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

8 januari 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

15 mars 2017

Avslutad studie (Faktisk)

24 maj 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

16 oktober 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

22 oktober 2013

Första postat (Beräknad)

28 oktober 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

12 augusti 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

16 juli 2024

Senast verifierad

1 juli 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • B7461001
  • 2013-002620-17 (EudraCT-nummer)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Pfizer kommer att ge tillgång till individuella avidentifierade deltagardata och relaterade studiedokument (t.ex. protokoll, Statistical Analysis Plan (SAP), Clinical Study Report (CSR)) på begäran från kvalificerade forskare, och med förbehåll för vissa kriterier, villkor och undantag. Ytterligare information om Pfizers kriterier för datadelning och process för att begära åtkomst finns på: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera