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Um estudo de PF-06463922, um inibidor de ALK/ROS1 em pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas com alterações moleculares específicas

16 de julho de 2024 atualizado por: Pfizer

ESTUDO DE FASE 1/2 DE PF-06463922 (INIBIDOR DE TIROSINA QUINASE ALK/ROS1) EM PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS AVANÇADO COM ALTERAÇÕES MOLECULARES ESPECÍFICAS

Ensaio de fase 1 e 2 para estudar a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica, resultados relatados pelo paciente e eficácia de PF-06463922 em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ALK + e pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ROS1+.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

364

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Acesso expandido

Aprovado para venda ao público. Consulte registro de acesso expandido.

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Cologne, Alemanha, 50937
        • Universitaetsklinik Koeln
  • Austrália
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Austrália, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
      • Sydney, New South Wales, Austrália, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney Local Health District [rpa], New South Wales, Austrália, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Austrália, 3000
        • Peter MacCallum Cancer Centre
      • Parkville, Victoria, Austrália, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Bélgica
      • Edegem, Bélgica, 2650
        • University Hospital Antwerp
  • Canadá
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canadá, V5Z 4E6
        • British Columbia Cancer Agency-Vancouver Centre
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Canadá, K1H 8L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Cingapura
      • Singapore, Cingapura, 119074
        • National University Hospital
      • Singapore, Cingapura, 169610
        • National Cancer Center
      • Singapore, Cingapura, 119082
        • National University Hospital Medical Centre
      • Singapore, Cingapura, 168583
        • National Cancer Center
  • Espanha
      • Barcelona, Espanha, 08028
        • Hospital Universitario Quiron Dexeus
      • Barcelona, Espanha, 08035
        • Hospital Universitari de la Vall D'Hebron Edificio General. Planta Baja. UITM. Servicio de Oncologia
    • Madrid
      • Pozuelo de Alarcón, Madrid, Espanha, 28223
        • Hospital Universitario Quiron Madrid
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Espanha, 31008
        • Clinica Universidad de Navarra
  • Estados Unidos
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Estados Unidos, 72703
        • Highlands Oncology Group/Research
      • Rogers, Arkansas, Estados Unidos, 72758
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868-3201
        • UC Irvine Medical Center
      • Orange, California, Estados Unidos, 92868-3201
        • Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion (AOP)
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Inpatient Pavilion (AIP)
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavillion (AOP)
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06510
        • Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06504
        • MDZ: Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
        • Karmanos Center Institute
      • Farmington Hills, Michigan, Estados Unidos, 48334
        • Karmanos Cancer Institute
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, Estados Unidos, 63141
        • Siteman Cancer Center-West County
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Estados Unidos, 10022
        • Rockefeller Patient Pavilion - Memorial Sloan Kettering
      • Rochester, New York, Estados Unidos, 14621
        • Rochester Regional Health System
      • Syracuse, New York, Estados Unidos, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43221
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
        • The Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
        • Tennessee Oncology PLLC
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute (Pharmacy)
  • França
      • Grenoble Cedex 9, França, 38043
        • CHU Grenoble/ Hôpital Albert Michallon
      • Rennes Cedex 9, França, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou
      • Rennes Cedex 9, França, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou - CIC Inserm
      • Toulouse Cedex 9, França, 31059
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT-O)
      • Villejuif, França, 94805
        • Institut Gustave Roussy- Pharmacie-Unite Essais Cliniques
      • Villejuif Cedex, França, 94805
        • Institut Gustave Roussy (comite poumon-pneumologie)
  • Hong Kong
      • Shatin, Hong Kong
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
  • Itália
      • Aviano (PN), Itália, 33081
        • Struttura Operativa Complessa Oncologia
      • Milano, Itália, 20132
        • Dipartimento di Oncologia Medica, UO Medicina 1Q A, Unita' Nuovi Farmaci e Terapie Innovative
      • Milano, Itália, 20141
        • Unita di Farmacologia Clinica e Nuovi Farmaci
      • Perugia, Itália, 06132
        • Oncologia Medica
  • Japão
      • Fukuoka, Japão, 811-1395
        • National Hospital Organization Kyushu Cancer Center
      • Koto-ku, Tokyo, Japão, 135-8550
        • The Cancer Institute Hospital of JFCR
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japão, 464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
      • Nagoya, Aichi, Japão, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japão, 277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Ehime
      • Matsuyama, Ehime, Japão, 791-0280
        • National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
    • Hokkaido
      • Sapporo, Hokkaido, Japão, 060-8648
        • Hokkaido University Hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Japão, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Japão, 589-8511
        • Kindai University Hospital
    • Shizuoka
      • Sunto-gun, Shizuoka, Japão, 411-8777
        • Shizuoka Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Japão, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • Republica da Coréia
      • Seoul, Republica da Coréia, 03080
        • Seoul National University Hospital / Department of Internal Medicine
  • Suíça
      • Lausanne, Suíça, 1011
        • Hospital of Lausanne (CHUV)
      • Winterthur, Suíça, 8401
        • Kantonsspital Winterthur
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 100
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • National Taiwan University Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão

  • Evidência de diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de NSCLC metastático (estágio IV, AJCC v7.0) que carrega um rearranjo ALK, conforme determinado pelo ensaio FISH aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) (Abbott Molecular Inc) ou por imuno-histoquímica (IHC) (Ventana Inc), ou um rearranjo de ROS1 conforme determinado por FISH ou RT PCR ou Next Generation Sequencing (NGS) por meio de um teste de diagnóstico local (LDT). Todos os pacientes (ALK positivo e ROS1 positivo) devem ter uma amostra de tecido de arquivo disponível e coletada antes da inscrição.
  • Requisitos do estado da doença:

Fase 1: Pacientes com NSCLC ALK-positivo e ROS1-positivo devem ser virgens de tratamento no cenário avançado ou tiveram progressão da doença após pelo menos 1 terapia anterior com inibidor de ALK/ROS1.

Fase 2:

Pacientes com NSCLC ALK-positivo devem ser ou ter tido:

  • Naïve ao tratamento (ou seja, sem quimioterapia anterior no cenário da doença metastática e sem terapia prévia com inibidor de ALK permitida).
  • Progressão da doença somente após crizotinibe. Nenhuma quimioterapia anterior é permitida no cenário de doença metastática.
  • Progressão da doença após crizotinibe e 1 ou 2 regimes anteriores de quimioterapia no cenário de doença metastática.
  • Progressão da doença após 1 terapia anterior com inibidor de ALK diferente do crizotinibe. Os pacientes podem ter tido qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores em qualquer cenário de doença.
  • Progressão da doença após 2 terapias anteriores com inibidores de ALK. Os pacientes podem ter tido qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores em qualquer cenário de doença.
  • Progressão da doença após 3 terapias anteriores com inibidores de ALK. Os pacientes podem ter tido qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores em qualquer cenário de doença.

Pacientes com NSCLC ROS1-positivo podem ser:

  • Naïve ao tratamento (ou seja, sem quimioterapia anterior no cenário da doença metastática e sem terapia prévia com inibidores de ROS).

  • Qualquer número de terapias anteriores (ou seja, quimioterapia e/ou terapias com inibidores de ROS).

    • Requisitos do tumor:

Todos os pacientes devem ter pelo menos uma lesão extracraniana alvo mensurável de acordo com RECIST v1.1. Além disso, pacientes com metástases assintomáticas do SNC (incluindo pacientes assintomáticos por meio de doses estáveis ​​ou decrescentes de esteróides nas últimas 2 semanas antes da entrada no estudo) serão elegíveis. Pacientes com doença leptomeníngea (LM) ou meningite carcinomatosa (CM) são elegíveis.

  • Medula Óssea Adequada, Função Pancreática, Função Renal e Função Hepática.
  • Teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar Critérios de exclusão
  • Radioterapia (exceto paliativo para aliviar a dor óssea) dentro de 2 semanas após a entrada no estudo. A radiação cerebral total deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
  • Terapia anti-câncer sistêmica concluída em um mínimo de 5 meias-vidas após a entrada no estudo.
  • Terapia anterior com um anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, incluindo, mas não limitado a, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antigénio 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4).
  • Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
  • Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa ou <3 meses antes da inscrição): acidente vascular cerebral/derrame, infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ II da New York Heart Association), segundo ou terceiro grau bloqueio AV de grau (a menos que seja estimulado) ou qualquer bloqueio AV com PR >220 mseg. Arritmias cardíacas contínuas de Grau NCI CTCAE ≥2, fibrilação atrial não controlada de qualquer grau, bradicardia definida como <50 bpm (a menos que o paciente seja saudável, como corredores de longa distância, etc.), ECG de leitura mecânica com QTc >470 ms, ou síndrome do QT longo congênito.
  • História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou presença de grau 3 ou 4 de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar.
  • Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são inibidores, indutores e substratos fortes ou moderados do CYP3A4; medicamentos que são substratos do CYP2C9; drogas que são substratos sensíveis do CYP2B6; medicamentos que são fortes inibidores do CYP2C19; medicamentos que são fortes inibidores do CYP2C8; e drogas que são substratos de P-gp.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: PF-06463922
Medicamento: PF-06463922
Oral, dose inicial de 10 mg uma vez ao dia, escalonamento da dose na Fase 1 até a dose recomendada da Fase 2 determinada, dosagem diária contínua, ciclos com duração de 21 dias
Outro: Crizotinibe
Pacientes ALK+ NSCLC virgens de tratamento podem ser elegíveis para receber crizotinibe seguindo o PF-06463922 como um subestudo do estudo principal.
Medicamento: Crizotinibe
Oral, dose inicial de 250 mg BID, dose diária contínua a cada 21 dias
Outros nomes:
  • Xalkori

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLTs) do Ciclo 1 na Fase 1
Prazo: Ciclo 1 (21 dias)
DLT: qualquer um dos seguintes eventos adversos (EAs) atribuíveis a PF-06463922: (1) hematológico: neutropenia grau 4 por> 7 dias; neutropenia febril; grau>=3 infecção neutropênica; grau>=3 trombocitopenia com sangramento; trombocitopenia grau 4; (2) não hematológico: pancreatite grau>=3; grau>=3 toxicidades (excluindo grau >=3 anormalidades laboratoriais que não requerem modificações de dose) persistindo após tratamento ideal com terapia médica padrão; grau sintomático >=3 intervalo QT corrigido para prolongamento da frequência cardíaca (QTc), ou grau assintomático >=3 prolongamento que foi confirmado por repetição de testes, reavaliação por pessoa qualificada, persistido após correção de causas reversíveis; >=redução de 20% em relação ao valor basal na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE); (3) outros: falha na administração de pelo menos 16 das 21 doses diárias totais prescritas devido a toxicidades atribuíveis ao medicamento em estudo; falha em reiniciar a dosagem após 21 dias (1 ciclo) de atraso devido à toxicidade atribuível ao medicamento em estudo.
Ciclo 1 (21 dias)
Porcentagem de participantes com resposta objetiva geral e intracraniana (Fase 2)
Prazo: 3 anos
A resposta objetiva (OR) refere-se à resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) confirmada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (RECIST) versão 1.1. OR intracraniana refere-se a CR ou PR confirmada, considerando apenas lesões cerebrais. A RC foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com um comprimento de 0 mililitro (mm) no formulário eletrônico de relato de caso de Lesões Alvo (eCRF). Quaisquer linfonodos patológicos (registrados como lesão-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. A RP foi definida como uma diminuição de 30 por cento (%) ou mais na soma das dimensões da lesão (SLD) das lesões-alvo, tomando como referência o SLD basal. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
3 anos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Probabilidade do primeiro evento ser uma progressão do sistema nervoso central (SNC), não progressão do SNC ou morte (fase 1)
Prazo: 3 anos
A probabilidade do primeiro evento ser uma progressão do SNC, uma progressão não do SNC ou morte foi avaliada com uma abordagem de risco concorrente ao estimar as funções de incidência cumulativa (intervalo: 0-1) em relação ao conjunto de análise. O tempo até o primeiro evento ser um Evento Competitivo (seja "progressão do SNC" ou "não progressão do SNC" ou "Morte") foi definido como o tempo desde a primeira dose até a data desse evento específico. Os participantes não conhecidos por terem qualquer um dos Eventos Competitivos foram censurados na data em que foram avaliados pela última vez quanto ao estado da doença para PFS. Os participantes que apresentaram um tipo de evento foram contabilizados como causa concorrente de reprovação para a análise de outro tipo de evento. Para cada tipo de evento, é apresentada a função de incidência cumulativa correspondente ao ponto de tempo mais próximo anterior a 1 ano. Os resultados são baseados em revisão central independente.
3 anos
Sobrevivência geral (OS) (Fase 1)
Prazo: 3 anos
OS foi definido como o tempo desde a primeira dose até a data da morte por qualquer causa. Para os participantes ainda vivos no momento da análise, o tempo OS foi censurado na última data em que os participantes estavam vivos. As estimativas de OS e seu intervalo de confiança de 95% foram determinadas usando o método de Kaplan-Meier.
3 anos
Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de PF-06463922 após doses orais únicas (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
A concentração plasmática máxima observada (Cmax) de PF-06463922 foi observada diretamente a partir dos dados.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de PF-06463922 após múltiplas doses orais (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID).
A Concentração Plasmática Máxima Observada (Cmax) de PF-06463922 foi observada diretamente dos dados.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID).
Tempo para Cmax (Tmax) de PF-06463922 Após Doses Orais Únicas (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Tmax de PF-06463922 foi observado diretamente dos dados como hora da primeira ocorrência.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Tempo para Cmax (Tmax) de PF-06463922 Após Múltiplas Doses Orais (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID).
Tmax de PF-06463922 foi observado diretamente dos dados como hora da primeira ocorrência.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID).
Área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao tempo Tau (AUCtau) de PF-06463922 após doses orais únicas (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Tau refere-se ao intervalo de dosagem e é igual a 12 ou 24 horas para dosagem BID ou QD, respectivamente. A AUCtau foi determinada pelo método linear/log trapezoidal.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Área sob o perfil de concentração de plasma-tempo do tempo zero ao tempo Tau (AUCtau) de PF-06463922 após múltiplas doses orais (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID)
Tau refere-se ao intervalo de dosagem e é igual a 12 ou 24 horas para dosagem BID ou QD, respectivamente. A AUCtau foi determinada pelo método linear/log trapezoidal.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID)
Área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo zero extrapolado para o tempo infinito (AUCinf) de PF-06463922 após doses orais únicas (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
AUCinf foi calculada como AUClast + (Clast*/kel), onde AUClast foi a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 até o momento da última concentração quantificável, Clast* foi a concentração plasmática prevista no último ponto de tempo quantificável estimado a partir da análise de regressão log-linear, e kel foi a constante de velocidade para a fase terminal.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Depuração Oral Aparente (CL/F) de PF-06463922 Após Doses Orais Únicas (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
A depuração de um fármaco é uma medida da taxa na qual um fármaco é metabolizado ou eliminado por processos biológicos normais. CL/F foi calculado como dose/AUCinf, onde AUCinf era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 extrapolado até o tempo infinito.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Depuração Oral Aparente (CL/F) de PF-06463922 Após Múltiplas Doses Orais (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID)
A depuração de um fármaco é uma medida da taxa na qual um fármaco é metabolizado ou eliminado por processos biológicos normais. CL/F foi calculado como dose/AUCinf, onde AUCinf era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 extrapolado até o tempo infinito.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID)
Taxa de Acumulação Observada (Rac) de PF-06463922 Após Múltiplas Doses Orais (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID)
Rac foi calculado como Dia 15 AUCtau/Dia -7 AUCtau ou Dia 1 AUCtau, onde AUCtau era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo tau (12 e 24 horas para regime de dosagem BID e QD, respectivamente).
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID)
Meia-vida terminal de PF-06463922 após doses orais únicas (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
A meia-vida plasmática terminal foi definida como o tempo medido para que a concentração plasmática diminuísse pela metade e calculada como loge(2)/kel, onde kel era a constante de velocidade para a fase terminal.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Taxa de Acúmulo de Estado Estacionário (Rss) de PF-06463922 Após Múltiplas Doses Orais (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID)
Rss foi calculado como Dia 15 AUCtau/Dia -7 AUCinf, onde AUCtau era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo tau (12 e 24 horas para regime de dosagem BID e QD, respectivamente), e AUCinf era o área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 extrapolado até o tempo infinito.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15 (amostras de 24 horas não coletadas para grupos BID)
Depuração Renal (CLr) de PF-06463922 (Fase 1)
Prazo: 0-4 horas, 4-12 horas e 12-24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 15
A depuração renal foi calculada como Aetau/AUCtau, onde Aetau era a quantidade cumulativa de droga recuperada inalterada na urina até o intervalo de dosagem tau (24 horas para regime de dosagem QD), e AUCtau era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 ao tempo tau (24 horas para regime de dosagem QD).
0-4 horas, 4-12 horas e 12-24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 15
Porcentagem de PF-06463922 Recuperado Inalterado na Urina até o Intervalo de Dosagem (AEtau%) (Fase 1)
Prazo: 0-4 horas, 4-12 horas e 12-24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 15
O intervalo de dosagem foi de 24 horas para o regime de dosagem QD. Aetau% foi calculada como 100*Ae24/dose, onde Ae24 foi a quantidade cumulativa de droga recuperada inalterada na urina até 24 horas após a dose.
0-4 horas, 4-12 horas e 12-24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 15
Concentração Plasmática Máxima Observada (Cmax) de Midazolam (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Cmax de midazolam foi observado diretamente dos dados. Apenas os participantes nos grupos de 25 mg e 150 mg QD receberam midazolam. Os dados do dia -7 refletiram a avaliação farmacocinética antes da administração de PF-06463922, e os dados do dia 15 do ciclo 1 refletiram a avaliação farmacocinética após a administração de múltiplas doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Tempo para Cmax (Tmax) de Midazolam (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Tmax de midazolam foi observado diretamente dos dados como tempo da primeira ocorrência. Apenas os participantes nos grupos de 25 mg e 150 mg QD receberam midazolam. Os dados do dia -7 refletem a avaliação farmacocinética antes da administração de PF-06463922, e os dados do dia 15 do ciclo 1 refletem a avaliação farmacocinética após a administração de múltiplas doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o momento zero até o momento da última concentração quantificável (AUClast) de midazolam (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
A área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 até o tempo da última concentração quantificável (AUClast) de midazolam foi determinada usando o método trapezoidal linear/log. Apenas os participantes nos grupos de 25 mg e 150 mg QD receberam midazolam. Os dados do dia -7 refletem a avaliação farmacocinética antes da administração de PF-06463922, e os dados do dia 15 do ciclo 1 refletem a avaliação farmacocinética após a administração de múltiplas doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo zero extrapolado para o tempo infinito (AUCinf) do midazolam (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
AUCinf foi calculada como AUClast + (Clast*/kel), onde AUClast foi a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 até o momento da última concentração quantificável, Clast* foi a concentração plasmática prevista no último ponto de tempo quantificável estimado a partir da análise de regressão log-linear, e kel foi a constante de velocidade para a fase terminal. Apenas os participantes nos grupos de 25 mg e 150 mg QD receberam midazolam. Os dados do dia -7 refletem a avaliação farmacocinética antes da administração de PF-06463922, e os dados do dia 15 do ciclo 1 refletem a avaliação farmacocinética após a administração de múltiplas doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Depuração Oral Aparente (CL/F) de Midazolam (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
A depuração de um fármaco é uma medida da taxa na qual um fármaco é metabolizado ou eliminado por processos biológicos normais. CL/F foi calculado como dose/AUCinf, onde AUCinf era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 extrapolado até o tempo infinito. Apenas os participantes nos grupos de 25 mg e 150 mg QD receberam midazolam. Os dados do dia -7 refletem a avaliação farmacocinética antes da administração de PF-06463922, e os dados do dia 15 do ciclo 1 refletem a avaliação farmacocinética após a administração de múltiplas doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Volume Aparente de Distribuição (Vz/F) de Midazolam (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Vz/F foi definido como o volume teórico no qual a quantidade total de fármaco precisaria ser distribuída uniformemente para produzir a concentração plasmática desejada de um fármaco, e calculado como dose/(AUCinf*kel), onde AUCinf era a área sob a perfil de concentração-tempo no plasma do tempo 0 extrapolado para o tempo infinito, kel era a constante de velocidade para a fase terminal. Apenas os participantes nos grupos de 25 mg e 150 mg QD receberam midazolam. Os dados do dia -7 refletem a avaliação farmacocinética antes da administração de PF-06463922, e os dados do dia 15 do ciclo 1 refletem a avaliação farmacocinética após a administração de múltiplas doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Meia-vida terminal do midazolam (fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
A meia-vida plasmática terminal foi definida como o tempo medido para que a concentração plasmática diminuísse pela metade e calculada como loge(2)/kel, onde kel era a constante de velocidade para a fase terminal. Apenas os participantes nos grupos de 25 mg e 150 mg QD receberam midazolam. Os dados do dia -7 refletem a avaliação farmacocinética antes da administração de PF-06463922, e os dados do dia 15 do ciclo 1 refletem a avaliação farmacocinética após a administração de múltiplas doses de PF-06463922.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós- dose no Ciclo 1 Dia 15
Concentração Plasmática Máxima Observada (Cmax) de PF-06463922 (Fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15
A concentração plasmática máxima observada (Cmax) de PF-06463922 foi observada diretamente a partir dos dados.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15
Tempo para Cmax (Tmax) de PF-06463922 (Fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15
Tmax de PF-06463922 foi observado diretamente dos dados como hora da primeira ocorrência.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15
Área sob o perfil de concentração de plasma-tempo do tempo zero extrapolado para o tempo infinito (AUCinf) de PF-06463922 (fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7
AUCinf foi calculada como AUClast + (Clast*/kel), onde AUClast foi a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 até o momento da última concentração quantificável, Clast* foi a concentração plasmática prevista no último ponto de tempo quantificável estimado a partir da análise de regressão log-linear, e kel foi a constante de velocidade para a fase terminal.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7
Área sob o perfil de concentração de plasma-tempo do tempo zero ao tempo Tau (AUCtau) de PF-06463922 (fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15
Tau refere-se ao intervalo de dosagem e é igual a 24 horas para a dosagem QD que foi adotada na Fase 2. A AUCtau foi determinada usando o método trapezoidal linear/log.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15
Aparente Oral Clearance (CL/F) de PF-06463922 (Fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15
A depuração de um fármaco é uma medida da taxa na qual um fármaco é metabolizado ou eliminado por processos biológicos normais. CL/F foi calculado como dose/AUCinf, onde AUCinf era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 extrapolado até o tempo infinito.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 e pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas após a dose no Ciclo 1 Dia 15
Volume Aparente de Distribuição (Vz/F) de PF-06463922 (Fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7
Vz/F foi definido como o volume teórico no qual a quantidade total de fármaco precisaria ser distribuída uniformemente para produzir a concentração plasmática desejada de um fármaco, e calculado como dose/(AUCinf*kel), onde AUCinf era a área sob a perfil de concentração-tempo no plasma do tempo 0 extrapolado para o tempo infinito, kel era a constante de velocidade para a fase terminal.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7
Meia-vida terminal de PF-06463922 (fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7
A meia-vida plasmática terminal foi definida como o tempo medido para que a concentração plasmática diminuísse pela metade e calculada como loge(2)/kel, onde kel era a constante de velocidade para a fase terminal.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7
Taxa de Acumulação Observada (Rac) de PF-06463922 Após Múltiplas Doses Orais (Fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 15
Rac foi calculado como Dia 15 AUCtau/Dia -7 AUCtau, onde AUCtau era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo tau (24 horas para regime de dosagem QD que foi adotado na Fase 2).
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 15
Razão de Acúmulo de Estado Estacionário (Rss) de PF-06463922 Após Múltiplas Doses Orais (Fase 2)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 15
Rss foi calculado como Dia 15 AUCtau/Dia -7 AUCinf, onde AUCtau era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao tempo tau (24 horas para regime de dosagem QD que foi adotado na Fase 2), e AUCinf era o área sob o perfil de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 extrapolado até o tempo infinito.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 15
Alteração da linha de base nas pontuações totais para o teste de detecção (avaliação da função cognitiva) (fase 2)
Prazo: Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
O Teste de Detecção é uma medida da função psicomotora e usa um paradigma de tempo de reação simples bem validado com estímulos de cartas de baralho. Neste teste, as instruções na tela perguntam: "O cartão foi virado?". Uma carta de baralho é apresentada virada para baixo no centro da tela. A carta vira de modo que fique virada para cima. Assim que o cartão virar, o participante deve pressionar "Sim". O participante é encorajado a trabalhar o mais rápido possível e ser o mais preciso possível. A velocidade e a precisão de cada resposta são registradas e a média dos tempos de reação transformados em log10 para respostas corretas é calculada. Valores mais baixos de mudança média de mínimos quadrados em relação à linha de base indicam declínio de desempenho. O limite superior do intervalo de confiança de 95% de -0,00 ou inferior indica um declínio estatisticamente significativo do desempenho em relação à linha de base naquele ciclo.
Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
Mudança da linha de base nas pontuações totais para o teste de identificação (avaliação da função cognitiva) (fase 2)
Prazo: Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
O Teste de Identificação é uma medida de atenção visual e usa um paradigma de tempo de reação de escolha bem validado com estímulos de cartas de baralho. Nesta tarefa, as cartas do jogo são todas coringas vermelhas ou pretas. As instruções na tela perguntam: "O cartão é vermelho?". Uma carta de baralho é apresentada virada para baixo no centro da tela. A carta vira de modo que fique virada para cima. Assim que virar, o participante deve decidir se o cartão é vermelho ou não. Se for vermelho o participante deve pressionar "Sim", e se não for vermelho o participante deve pressionar "Não". O participante é encorajado a trabalhar da forma mais rápida e precisa possível. A velocidade e a precisão de cada resposta são registradas e a média dos tempos de reação transformados em log10 para respostas corretas é calculada. Valores mais baixos de mudança média de mínimos quadrados em relação à linha de base indicam declínio de desempenho. O limite superior do intervalo de confiança de 95% de -0,00 ou inferior indica um declínio estatisticamente significativo do desempenho em relação à linha de base naquele ciclo.
Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
Alteração da linha de base nas pontuações totais para um teste de costas (avaliação da função cognitiva) (fase 2)
Prazo: Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
O One Back Test é uma medida da memória de trabalho e usa um paradigma n back bem validado com cartas de baralho. Nesta tarefa, as instruções na tela perguntam: "O cartão anterior é o mesmo?". Uma carta de baralho é apresentada no centro da tela. O participante deve decidir se o cartão é o mesmo que o cartão anterior. Se for o mesmo o participante deve pressionar "Sim", caso contrário pressione "Não". O participante é encorajado a trabalhar da forma mais rápida e precisa possível. A velocidade e a precisão de cada resposta são registradas, a média dos tempos de reação log10 transformados para respostas corretas é usada para demonstrar a velocidade de desempenho e a transformação do arco-seno da raiz quadrada da proporção de respostas corretas é usada para demonstrar a precisão. Valores mais baixos de mudança média de mínimos quadrados em relação à linha de base indicam declínio de desempenho. O limite superior do intervalo de confiança de 95% de -0,00 ou inferior indica um declínio estatisticamente significativo do desempenho em relação à linha de base naquele ciclo.
Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
Mudança da linha de base nas pontuações totais para o teste internacional de lista de compras (avaliação da função cognitiva) (fase 2)
Prazo: Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
A tarefa International Shopping List é uma medida de aprendizado verbal e usa um paradigma de aprendizado de lista bem validado administrado por meio de um computador. Altas frequências, altas imagens, substantivos concretos (itens de uma lista de compras) foram lidos para o participante na proporção de uma palavra a cada 2 segundos. Depois que todas as 12 palavras foram lidas, o participante foi solicitado a lembrar o máximo de palavras o mais rápido possível. As palavras lembradas pelo participante foram marcadas na tela do computador. Quando o participante não conseguia lembrar mais palavras, a mesma lista era lida novamente. As palavras lembradas pelo participante foram gravadas. Isso foi repetido uma terceira vez. O número total de respostas corretas em 3 tentativas consecutivas em uma única avaliação foi registrado. Valores mais baixos de mudança média de mínimos quadrados em relação à linha de base indicam declínio de desempenho. O limite superior do intervalo de confiança de 95% de -0,00 ou inferior indica um declínio estatisticamente significativo do desempenho em relação à linha de base naquele ciclo.
Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
Alteração da linha de base nas pontuações totais para a recordação atrasada do teste de lista de compras internacional (avaliação da função cognitiva) (fase 2)
Prazo: Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
Esse teste foi realizado da mesma forma que o International Shopping List Test, com a exceção de que a condição de evocação atrasada exigia que o participante lembrasse as palavras da lista 15 30 minutos depois, sem que a lista fosse lida novamente. Durante a condição de reconhecimento, o pessoal qualificado lia um item da lista de compras que poderia ou não estar na lista original e o participante deveria responder afirmativamente (se o item estivesse na lista original) ou negativamente (se não estivesse) . Número total de respostas corretas feitas ao lembrar a lista de palavras após um atraso ter sido registrado. Valores mais baixos de mudança média de mínimos quadrados em relação à linha de base indicam declínio de desempenho. O limite superior do intervalo de confiança de 95% de -0,00 ou inferior indica um declínio estatisticamente significativo do desempenho em relação à linha de base naquele ciclo.
Linha de base, dia 1 dos ciclos 2-5, dia 1 de todos os outros ciclos do ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
Porcentagem de participantes com resposta objetiva geral e intracraniana (Fase 1)
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até CR ou PR (máximo de 8 anos aproximadamente)
A resposta objetiva (OR) refere-se à CR ou PR confirmada de acordo com RECIST versão 1.1. OR intracraniana refere-se a CR ou PR confirmada, considerando apenas lesões cerebrais. A CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com um comprimento de 0 mm no eCRF de Lesões Alvo). Quaisquer linfonodos patológicos (registrados como lesão-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. A RP foi definida como uma diminuição de 30% ou mais no SLD das lesões-alvo, tomando como referência o SLD basal. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
Desde o início do tratamento do estudo até CR ou PR (máximo de 8 anos aproximadamente)
Tempo para Resposta do Tumor (TTR) e TTR Intracraniano (Fase 1)
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação da resposta objetiva do tumor (CR ou PR) (máximo de 8 anos aproximadamente)
O tempo até a resposta do tumor (TTR) foi definido como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da resposta objetiva do tumor (CR ou PR). Para os participantes cuja resposta objetiva procedeu de PR para CR, o início da PR foi considerado o início da resposta. A CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com um comprimento de 0 mm no eCRF de Lesões Alvo). Quaisquer linfonodos patológicos (registrados como lesão-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. A RP foi definida como uma diminuição de 30% ou mais no SLD das lesões-alvo, tomando como referência o SLD basal. O TTR foi calculado apenas para o subgrupo de participantes com resposta tumoral objetiva confirmada. O TTR intracraniano foi calculado apenas para participantes com resposta objetiva intracraniana confirmada. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
Desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação da resposta objetiva do tumor (CR ou PR) (máximo de 8 anos aproximadamente)
Número de participantes com duração de resposta (DOR) e DOR intracraniana (Fase 1)
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP ou até a morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (máximo de 8 anos aproximadamente)
Duração da resposta (DOR): tempo desde a primeira documentação da resposta objetiva do tumor (CR/PR) até a primeira documentação da progressão da doença (PD) ou até a morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. DOR: calculado para subgrupo de participantes com resposta tumoral objetiva confirmada. DOR intracraniano: calculado para participantes com resposta objetiva intracraniana confirmada. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com comprimento de 0 mm no eCRF da lesão-alvo). Qualquer linfonodo patológico (registrado como lesão alvo) deve ter redução no eixo curto para <10mm. RP: redução de 30% ou mais no SLD da lesão alvo, tomando como referência o SLD basal. PD: aumento de 20% ou mais no SLD das lesões alvo em relação à linha de base ou menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose. Além disso, demonstre também um aumento absoluto de pelo menos 5 mm (> = 5 mm) em relação à linha de base ou o menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose.
Desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP ou até a morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (máximo de 8 anos aproximadamente)
Porcentagem de participantes que alcançaram controle de doenças e controle de doenças intracranianas em 12 e 24 semanas (Fase 1)
Prazo: 12 e 24 semanas
A resposta tumoral foi avaliada de acordo com RECIST versão 1.1 e controle da doença: RC confirmada, RP confirmada ou doença estável (SD). A avaliação intracraniana foi realizada apenas para metástases no SNC dos participantes. A CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com comprimento de 0 mm no eCRF de Lesões Alvo). Quaisquer linfonodos patológicos (registrados como lesão-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. A RP foi definida como redução de 30% ou mais no SLD das lesões-alvo, tomando como referência o SLD basal. Doença progressiva: aumento de 20% ou mais no SLD das lesões alvo em relação à linha de base ou ao menor SLD (nadir) registado desde a primeira dose. Além do aumento relativo de 20%, o SLD também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm (>=5 mm) em relação à linha de base ou o menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
12 e 24 semanas
Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) (Fase 1)
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP ou até a morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (máximo de 8 anos aproximadamente)
A PFS foi definida como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da DP objetiva ou até a morte no estudo devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A doença progressiva foi definida por um aumento de 20% ou mais no SLD das lesões alvo em relação ao valor basal ou o menor SLD (nadir) registado desde a primeira dose. Além do aumento relativo de 20%, o SLD também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm (>= 5 mm) em relação à linha de base ou o menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
Desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP ou até a morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (máximo de 8 anos aproximadamente)
Volume aparente de distribuição (Vz/F) de PF-06463922 após doses orais únicas (Fase 1)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Vz/F foi definido como o volume teórico no qual a quantidade total do fármaco precisaria ser distribuída uniformemente para produzir a concentração plasmática desejada de um fármaco, e calculado como dose/(AUCinf*kel), onde AUCinf era a área sob o perfil de concentração plasmática-tempo do tempo 0 extrapolado para o tempo infinito, kel foi a constante de velocidade para a fase terminal.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 24 horas pós-dose no Ciclo 1 Dia 1 para grupos de 25 mg QD e 150 mg QD; pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 e 120 horas pós-dose no Dia -7 para todos os outros grupos.
Número de participantes com mutação ALK com base na análise plasmática de CNA (Fase 1)
Prazo: Triagem (até 28 dias)
Amostras de ácidos nucleicos circulantes no plasma (CNA) foram analisadas quanto a mutações no domínio da quinase ALK pela tecnologia BEAMing de reação em cadeia da polimerase digital (PCR). É apresentado o número de participantes com uma ou mais mutações ALK.
Triagem (até 28 dias)
Número de participantes com mutação ALK com base na análise de tecido tumoral (Fase 1)
Prazo: Triagem (até 28 dias)
Os tecidos tumorais de amostras de tecido arquivadas e/ou uma biópsia de novo foram analisados ​​para mutações no domínio da quinase ALK. É apresentado o número de participantes com uma ou mais mutações ALK.
Triagem (até 28 dias)
Número de participantes que melhoraram, pioraram ou permaneceram estáveis ​​no EORTC QLQ-C30 (Fase 1)
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos aproximadamente)
O Questionário Básico de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ) -C30 (versão 3.0) consiste em 30 questões que avaliam 5 domínios funcionais (físico, papel, emocional, cognitivo e social), qualidade de vida global (QV) , sintomas relacionados à doença/tratamento (fadiga, náusea/vômito, dor, dispneia, insônia, perda de apetite, constipação e diarreia) e o impacto financeiro percebido da doença. Cada escala foi transformada para um intervalo de 0 a 100 usando o algoritmo EORTC padrão. Para QV global e escalas funcionais, maior pontuação indica melhor desempenho, e a melhoria foi definida como um aumento de pelo menos 10 pontos, a piora foi definida como uma diminuição de pelo menos 10 pontos. Para as escalas de sintomas, pontuação mais alta indica piores sintomas, e a melhora foi definida como uma diminuição de pelo menos 10 pontos, a piora foi definida como um aumento de pelo menos 10 pontos. Todas as escalas que não melhoraram nem pioraram foram consideradas estáveis.
Desde o início do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos aproximadamente)
Número de participantes que melhoraram, pioraram ou permaneceram estáveis ​​no EORTC QLQ-LC13 (Fase 1)
Prazo: Desde o início do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos aproximadamente)
EORTC QLQ-LC13 é o módulo de câncer de pulmão do EORTC QLQ-C30 e inclui perguntas específicas para sintomas associados à doença (dispneia, tosse, hemoptise e dor específica no local), sintomas relacionados ao tratamento (dor na boca, disfagia, neuropatia e alopecia) e uso de analgésicos em pacientes com câncer de pulmão. A escala foi transformada para um intervalo de 0 a 100 usando o algoritmo EORTC padrão. Pontuação mais alta indica piora dos sintomas, e a melhora foi definida como diminuição de pelo menos 10 pontos, a piora foi definida como aumento de pelo menos 10 pontos. Todas as escalas que não melhoraram nem pioraram foram consideradas estáveis.
Desde o início do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos aproximadamente)
Mudança da linha de base na pontuação do Mini Exame do Estado Mental (MEEM) (Fase 1)
Prazo: Linha de base, Dia 1 do Ciclo 1-52 e final do tratamento (até 3 anos)
Na Fase 1 foi coletado o MEEM para avaliação do estado mental. O MEEM é um questionário de 30 itens que testa 5 áreas da função cognitiva: orientação, registro, atenção e cálculo, recordação e linguagem. A pontuação máxima é 30 e a pontuação mínima é 0. A pontuação mais alta indica nenhum comprometimento cognitivo, a pontuação mais baixa indica comprometimento cognitivo grave. O MEEM foi removido pela Emenda 6 do protocolo do estudo e não é obrigatório para a Fase 2, pois a ferramenta não foi considerada significativa para avaliação da função cognitiva.
Linha de base, Dia 1 do Ciclo 1-52 e final do tratamento (até 3 anos)
Tempo de resposta ao tumor (TTR) e TTR intracraniano (Fase 2 e subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da resposta objetiva do tumor (CR ou PR) (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
O tempo até a resposta do tumor (TTR) foi definido como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da resposta objetiva do tumor (CR ou PR). Para os participantes cuja resposta objetiva procedeu de PR para CR, o início da PR foi considerado o início da resposta. O TTR foi calculado apenas para o subgrupo de participantes com resposta tumoral objetiva confirmada. O TTR intracraniano foi calculado apenas para participantes com resposta objetiva intracraniana confirmada. A CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com um comprimento de 0 mm no eCRF de Lesões Alvo). Quaisquer linfonodos patológicos (registrados como lesão-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. A RP foi definida como uma diminuição de 30% ou mais no SLD das lesões-alvo, tomando como referência o SLD basal. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da resposta objetiva do tumor (CR ou PR) (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Duração da Resposta (DOR) e DOR Intracraniana (Fase 2 e Subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Duração da resposta (DOR): tempo desde a primeira documentação da resposta objetiva do tumor (CR/PR) até a primeira documentação de DP ou até a morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. DOR: calculado para subgrupo de participantes com resposta tumoral objetiva confirmada. DOR intracraniano: calculado para participantes com resposta objetiva intracraniana confirmada. CR: desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com comprimento de 0 mm no eCRF da lesão-alvo). Qualquer linfonodo patológico (registrado como lesão alvo) deve ter redução no eixo curto para <10mm. RP: redução de 30% ou mais no SLD da lesão alvo, tomando como referência o SLD basal. PD: aumento de 20% ou mais no SLD das lesões alvo em relação à linha de base ou menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose. Além disso, demonstre também um aumento absoluto de pelo menos 5 mm (> = 5 mm) em relação à linha de base ou o menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Porcentagem de participantes que alcançaram controle de doenças e controle de doenças intracranianas nas semanas 12 e 24 (Fase 2 e subestudo DDI)
Prazo: Semanas 12 e 24
A resposta tumoral foi avaliada de acordo com RECIST versão 1.1, e o controle da doença foi definido como RC confirmada, RP confirmada ou doença estável (SD). A CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com um comprimento de 0 mm no eCRF de Lesões Alvo). Quaisquer linfonodos patológicos (registrados como lesão-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. A RP foi definida como uma diminuição de 30% ou mais no SLD das lesões-alvo, tomando como referência o SLD basal. DP= quando não se observa encolhimento suficiente para se qualificar para PR nem aumento suficiente para se qualificar para PD, tomando como referência a menor soma dos diâmetros durante o estudo. A avaliação intracraniana foi realizada apenas para metástases no SNC dos participantes. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
Semanas 12 e 24
Tempo para progressão na última terapia anterior (Fase 2)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a data da progressão (máximo de 7,5 anos para a Fase 2)
O TTP na última terapia anterior foi definido como o tempo desde a data da primeira dose do último regime de tratamento anterior até a data da progressão. A doença progressiva foi definida por um aumento de 20% ou mais no SLD das lesões alvo em relação ao valor basal ou o menor SLD (nadir) registado desde a primeira dose. Além do aumento relativo de 20%, o SLD também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm (>= 5 mm) em relação à linha de base ou o menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a data da progressão (máximo de 7,5 anos para a Fase 2)
Tempo para progressão do tumor (TTP) e TTP intracraniano (Fase 2 e subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da DP objetiva (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
O tempo até a progressão (TTP) foi definido como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da DP objetiva. A PTT intracraniana foi definida como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a data da primeira documentação da progressão objetiva da doença intracraniana, com base em novas metástases cerebrais ou na progressão de metástases cerebrais existentes. A doença progressiva foi definida por um aumento de 20% ou mais no SLD das lesões alvo em relação ao valor basal ou o menor SLD (nadir) registado desde a primeira dose. Além do aumento relativo de 20%, o SLD também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm (>= 5 mm) em relação à linha de base ou o menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da DP objetiva (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Probabilidade do primeiro evento ser uma progressão do sistema nervoso central (SNC), progressão não do SNC ou morte (Fase 2)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o primeiro evento de progressão do SNC (máximo de 7,5 anos para a Fase 2)
A probabilidade do primeiro evento ser progressão do SNC, progressão não-SNC ou morte foi avaliada com abordagem de risco concorrente, estimando funções de incidência cumulativa (intervalo: 0-1) em relação ao conjunto de análise. Tempo até o primeiro evento ser Evento Concorrente (seja "progressão do SNC" ou "progressão sem SNC" ou "Morte") = tempo desde a primeira dose até a data desse evento específico. Os participantes que não tinham nenhum evento competitivo foram censurados na data em que foram avaliados pela última vez quanto ao estado da doença para PFS. Os participantes que apresentaram um tipo de evento foram contabilizados como causa concorrente de falha para análise de outro tipo de evento. Para cada tipo de evento, é apresentada a função de incidência cumulativa correspondente ao ponto temporal mais próximo anterior a 1 ano. PD: aumento de 20% ou mais no SLD da lesão alvo em relação à linha de base ou menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose. O SLD deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm (>= 5 mm) em relação à linha de base ou o menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o primeiro evento de progressão do SNC (máximo de 7,5 anos para a Fase 2)
Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) (Fase 2 e Subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP objetiva ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
A PFS foi definida como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da DP objetiva ou até a morte no estudo devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A doença progressiva foi definida por um aumento de 20% ou mais no SLD das lesões alvo em relação ao valor basal ou o menor SLD (nadir) registado desde a primeira dose. Além do aumento relativo de 20%, o SLD também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm (>= 5 mm) em relação à linha de base ou o menor SLD (nadir) registrado desde a primeira dose. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação de DP objetiva ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Sobrevivência geral (Fase 2 e Subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a data do óbito (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
OS foi definido como o tempo desde a primeira dose até a data da morte por qualquer causa. Para os participantes ainda vivos no momento da análise, o tempo de OS foi censurado na última data em que os participantes estavam vivos. As estimativas da OS e seu intervalo de confiança de 95% foram determinados pelo método de Kaplan-Meier.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até a data do óbito (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com mutação ALK com base na análise plasmática de CNA (Fase 2)
Prazo: Triagem (até 28 dias)
As amostras plasmáticas de CNA foram analisadas quanto a mutações no domínio da quinase ALK por sequenciamento de próxima geração (NGS). É apresentado o número de participantes com uma ou mais mutações ALK.
Triagem (até 28 dias)
Número de participantes com mutação ALK com base na análise de tecido tumoral (Fase 2)
Prazo: Triagem (até 28 dias)
Os tecidos tumorais de amostras de tecido arquivadas e/ou uma biópsia de novo foram analisados ​​para mutações no domínio da quinase ALK. É apresentado o número de participantes com uma ou mais mutações ALK.
Triagem (até 28 dias)
Número de participantes que melhoraram, pioraram ou permaneceram estáveis ​​no EORTC QLQ-C30 (Fase 2 e Subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
O Questionário Básico de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ) -C30 (versão 3.0) consiste em 30 questões que avaliam 5 domínios funcionais (físico, papel, emocional, cognitivo e social), qualidade de vida global (QV) , sintomas relacionados à doença/tratamento (fadiga, náusea/vômito, dor, dispneia, insônia, perda de apetite, constipação e diarreia) e o impacto financeiro percebido da doença. Cada escala foi transformada para um intervalo de 0 a 100 usando o algoritmo EORTC padrão. Para QV global e escalas funcionais, maior pontuação indica melhor desempenho, e a melhoria foi definida como um aumento de pelo menos 10 pontos, a piora foi definida como uma diminuição de pelo menos 10 pontos. Para as escalas de sintomas, pontuação mais alta indica piores sintomas, e a melhora foi definida como uma diminuição de pelo menos 10 pontos, a piora foi definida como um aumento de pelo menos 10 pontos. Todas as escalas que não melhoraram nem pioraram foram consideradas estáveis.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes que melhoraram, pioraram ou permaneceram estáveis ​​no EORTC QLQ-LC13 (fase 2 e subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
EORTC QLQ-LC13 é o módulo de câncer de pulmão do EORTC QLQ-C30 e inclui perguntas específicas para sintomas associados à doença (dispneia, tosse, hemoptise e dor específica no local), sintomas relacionados ao tratamento (dor na boca, disfagia, neuropatia e alopecia) e uso de analgésicos em pacientes com câncer de pulmão. A escala foi transformada para um intervalo de 0 a 100 usando o algoritmo EORTC padrão. Pontuação mais alta indica piora dos sintomas, e a melhora foi definida como diminuição de pelo menos 10 pontos, a piora foi definida como aumento de pelo menos 10 pontos. Todas as escalas que não melhoraram nem pioraram foram consideradas estáveis.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (Fase 1, Fase 2 e Subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
EA: qualquer ocorrência médica desfavorável em investigação clínica ao participante que administrou um produto ou dispositivo médico, independentemente da relação causal com o tratamento do estudo. EAs emergentes do tratamento (TEAEs): EAs que ocorreram pela primeira vez durante a duração efetiva do tratamento ou EAs que aumentaram em gravidade durante o tratamento. EAs graves (EAG): qualquer ocorrência médica indesejável em qualquer dose que resultou em morte; apresentava risco de vida (risco imediato de morte); exigiu internação hospitalar ou causou prolongamento da hospitalização existente; resultou em deficiência/incapacidade persistente ou significativa (perturbação substancial da capacidade de conduzir as funções normais da vida). EAs incluíram EAGs e EAs não graves. A gravidade foi classificada de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), versão 4.03. Grau 1: leve, Grau 2: moderado, Grau 3: grave, Grau 4: consequências com risco de vida; indicação de intervenção urgente, Grau 5: óbito relacionado a EA.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com anormalidades laboratoriais (Fase 1, Fase 2 e Subestudo DDI) - Hematologia
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
A avaliação hematológica incluiu hemoglobina, plaquetas, leucócitos, neutrófilos absolutos, linfócitos absolutos, monócitos absolutos, eosinófilos absolutos e basófilos absolutos. Parâmetros hematológicos com quaisquer anormalidades foram relatados nesta medida de resultado.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com anomalias laboratoriais (Fase 1, Fase 2 e Subestudo DDI) - Química
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
A avaliação química incluiu alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina sanguínea, creatina fosfoquinase (CPK), creatinina, gama-glutamil transferase (GGT), cálcio, sódio, potássio, magnésio, albumina, glicose (não -em jejum), albumina, fósforo ou fosfato, amilase e lipase séricas.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com anormalidades laboratoriais (Fase 1, Fase 2 e Subestudo DDI) - Coagulação, Lipídios e Urinálise
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
A avaliação da coagulação incluiu tempo de tromboplastina parcial ativada, razão normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina. A avaliação lipídica incluiu colesterol e triglicerídeos.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com dados de sinais vitais que atendem aos critérios predefinidos (Fase 1, Fase 2 e Subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
A pressão arterial (PA), incluindo PA sistólica (PAS) e PA diastólica (PAD), e frequência de pulso foram registradas na posição sentada. O peso corporal também foi medido.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com diminuição máxima da linha de base maior ou igual a 20 por cento na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (Fase 1, Fase 2 e Subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi determinada por ecocardiograma. A linha de base foi definida como a medição antes da primeira dose do tratamento do estudo.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com valores absolutos e mudança da linha de base no QTcF atendendo aos critérios pré-definidos (Fase 1, Fase 2 e Subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Eletrocardiogramas (ECGs) triplicados de 12 derivações foram realizados com aproximadamente 2 minutos de intervalo para determinar o intervalo QTc médio (intervalo QT corrigido para frequência cardíaca). O intervalo QT foi corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia para fornecer QTcF. Os valores absolutos e as alterações da linha de base foram resumidos de acordo com critérios pré-definidos. A linha de base foi definida como a última avaliação antes ou na primeira dose do tratamento do estudo.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 8 anos para a Fase 1, máximo de 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente para o subestudo DDI)
Número de participantes com ideação suicida e comportamento suicida (fase 2)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 7,5 anos para a Fase 2)
A Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS) foi usada para analisar a ideação e o comportamento suicida dos participantes, e é um método único, simples e curto de avaliar o comportamento e a ideação que rastreia todos os eventos suicidas e fornece um resumo da tendência suicida. Avalia a letalidade das tentativas e outras características da ideação (frequência, duração, controlabilidade, razões para a ideação e dissuasões), todas as quais são significativamente preditivas do suicídio consumado. A pontuação máxima de 4 ou 5 indica ideação suicida máxima e a pontuação mínima de “0” indica ausência de ideação suicida.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento (máximo de 7,5 anos para a Fase 2)
Mudança da linha de base nas pontuações totais para o Inventário de Depressão de Beck (BDI)-II (Avaliação de Humor) (Fase 2)
Prazo: Linha de base, Dia 1 dos Ciclos 2-5, Dia 1 de cada dois ciclos do Ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
O Inventário de Depressão de Beck (BDI)-II é uma escala de autorrelato de 21 itens, com cada item avaliado pelos participantes em uma escala de 4 pontos (variando de 0 a 3, onde 0 indica depressão mais baixa e 3 indica depressão grave). A escala inclui itens que capturam humor (perda de prazer, tristeza e irritabilidade), ideação suicida e sinais cognitivos (pensamentos punitivos, autocrítica, aversão a si mesmo, pessimismo e falta de concentração), bem como sinais somáticos (apetite, sono, fadiga e libido). As pontuações foram obtidas somando-se o total de pontos da série de respostas. Pontuações totais mais altas indicam sintomas depressivos mais graves. Os pontos de corte padronizados são os seguintes: 0-13: depressão mínima; 14-19: depressão leve; 20-28: depressão moderada; 29-63: depressão grave.
Linha de base, Dia 1 dos Ciclos 2-5, Dia 1 de cada dois ciclos do Ciclo 6 e final do tratamento (até 3 anos)
Número de participantes com valores absolutos e mudança da linha de base no intervalo PR atendendo aos critérios predefinidos (fase 2 e subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento, no máximo 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente. para subestudo DDI)
O intervalo PR foi determinado pela medição do ECG. O intervalo PR teve as seguintes categorias: alteração da linha de base >=25 por cento, 40 a <60 milissegundos (ms), 60 a <80 mseg e >=80 mseg. A linha de base foi definida como a média das medições em triplicado antes da primeira dose do medicamento do estudo.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento, no máximo 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente. para subestudo DDI)

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de participantes com resposta objetiva geral e intracraniana (Fase 2 e subestudo DDI)
Prazo: Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento, no máximo 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente. para subestudo DDI)
A resposta objetiva (OR) refere-se à resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) confirmada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (RECIST) versão 1.1. OR intracraniana refere-se a CR ou PR confirmada, considerando apenas lesões cerebrais. A CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo não linfonodais (onde todas as lesões-alvo são registradas com um comprimento de 0 mililitro (mm) no eCRF de Lesões Alvo). Quaisquer linfonodos patológicos (registrados como lesão-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. A RP foi definida como uma diminuição de 30 por cento (%) ou mais na soma das dimensões da lesão (SLD) das lesões-alvo, tomando como referência o SLD basal. Os resultados aqui apresentados foram baseados em revisão central independente.
Desde a primeira dose do tratamento do estudo até o final do tratamento, no máximo 7,5 anos para a Fase 2 e até um máximo de 6 anos aproximadamente. para subestudo DDI)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Pfizer

Investigadores

  • Diretor de estudo: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

8 de janeiro de 2014

Conclusão Primária (Real)

15 de março de 2017

Conclusão do estudo (Real)

24 de maio de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

16 de outubro de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

22 de outubro de 2013

Primeira postagem (Estimado)

28 de outubro de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

12 de agosto de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de julho de 2024

Última verificação

1 de julho de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • B7461001
  • 2013-002620-17 (Número EudraCT)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

A Pfizer fornecerá acesso a dados de participantes não identificados individuais e documentos de estudo relacionados (por exemplo, protocolo, Plano de Análise Estatística (SAP), Relatório de Estudo Clínico (CSR)) mediante solicitação de pesquisadores qualificados e sujeito a certos critérios, condições e exceções. Mais detalhes sobre os critérios de compartilhamento de dados da Pfizer e o processo de solicitação de acesso podem ser encontrados em: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Ensaios clínicos em PF-06463922

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