Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En undersøgelse af PF-06463922 en ALK/ROS1-hæmmer hos patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft med specifikke molekylære ændringer

16. juli 2024 opdateret af: Pfizer

FASE 1/2 UNDERSØGELSE AF PF-06463922 (EN ALK/ROS1 TYROSIN KINASEHÆMMER) I PATIENTER MED AVANCERET IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER, DER HAR SPECIFIKKE MOLEKYLÆRE ÆNDRINGER

Fase 1- og 2-forsøg til undersøgelse af sikkerhed, farmakokinetik, farmakodynamik, patientrapporterede resultater og effektivitet af PF-06463922 hos ALK+-avancerede ikke-småcellet lungekræftpatienter og ROS1+-avancerede ikke-småcellet lungekræftpatienter.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

364

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Udvidet adgang

Godkendt til salg til offentligheden. Se udvidet adgangsregistrering.

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Australien
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Australien, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
      • Sydney, New South Wales, Australien, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney Local Health District [rpa], New South Wales, Australien, 2050
        • Chris O'Brien Lifehouse
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3000
        • Peter Maccallum Cancer Centre
      • Parkville, Victoria, Australien, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Belgien
      • Edegem, Belgien, 2650
        • University Hospital Antwerp
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Z 4E6
        • British Columbia Cancer Agency-Vancouver Centre
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Forenede Stater
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Forenede Stater, 72703
        • Highlands Oncology Group/Research
      • Rogers, Arkansas, Forenede Stater, 72758
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Orange, California, Forenede Stater, 92868-3201
        • UC Irvine Medical Center
      • Orange, California, Forenede Stater, 92868-3201
        • Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion (AOP)
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Inpatient Pavilion (AIP)
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavillion (AOP)
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Forenede Stater, 06510
        • Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
      • New Haven, Connecticut, Forenede Stater, 06504
        • MDZ: Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forenede Stater, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48201
        • Karmanos Center Institute
      • Farmington Hills, Michigan, Forenede Stater, 48334
        • Karmanos Cancer Institute
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, Forenede Stater, 63141
        • Siteman Cancer Center-West County
      • Saint Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Forenede Stater, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Forenede Stater, 10022
        • Rockefeller Patient Pavilion - Memorial Sloan Kettering
      • Rochester, New York, Forenede Stater, 14621
        • Rochester Regional Health System
      • Syracuse, New York, Forenede Stater, 13210
        • SUNY Upstate Medical University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43210
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43221
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43205
        • The Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37203
        • Tennessee Oncology PLLC
      • Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute (Pharmacy)
  • Frankrig
      • Grenoble Cedex 9, Frankrig, 38043
        • CHU Grenoble/ Hôpital Albert Michallon
      • Rennes Cedex 9, Frankrig, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou
      • Rennes Cedex 9, Frankrig, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou - CIC Inserm
      • Toulouse Cedex 9, Frankrig, 31059
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT-O)
      • Villejuif, Frankrig, 94805
        • Institut Gustave Roussy- Pharmacie-Unite Essais Cliniques
      • Villejuif Cedex, Frankrig, 94805
        • Institut Gustave Roussy (comite poumon-pneumologie)
  • Hong Kong
      • Shatin, Hong Kong
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
  • Italien
      • Aviano (PN), Italien, 33081
        • Struttura Operativa Complessa Oncologia
      • Milano, Italien, 20132
        • Dipartimento di Oncologia Medica, UO Medicina 1Q A, Unita' Nuovi Farmaci e Terapie Innovative
      • Milano, Italien, 20141
        • Unita di Farmacologia Clinica e Nuovi Farmaci
      • Perugia, Italien, 06132
        • Oncologia Medica
  • Japan
      • Fukuoka, Japan, 811-1395
        • National Hospital Organization Kyushu Cancer Center
      • Koto-ku, Tokyo, Japan, 135-8550
        • The Cancer Institute Hospital Of JFCR
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japan, 464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
      • Nagoya, Aichi, Japan, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Japan, 277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Ehime
      • Matsuyama, Ehime, Japan, 791-0280
        • National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
    • Hokkaido
      • Sapporo, Hokkaido, Japan, 060-8648
        • Hokkaido University Hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Japan, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Japan, 589-8511
        • Kindai University Hospital
    • Shizuoka
      • Sunto-gun, Shizuoka, Japan, 411-8777
        • Shizuoka Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Japan, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • Korea, Republikken
      • Seoul, Korea, Republikken, 03080
        • Seoul National University Hospital / Department of Internal Medicine
  • Schweiz
      • Lausanne, Schweiz, 1011
        • Hospital of Lausanne (CHUV)
      • Winterthur, Schweiz, 8401
        • Kantonsspital Winterthur
  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 119074
        • National University Hospital
      • Singapore, Singapore, 169610
        • National Cancer Center
      • Singapore, Singapore, 119082
        • National University Hospital Medical Centre
      • Singapore, Singapore, 168583
        • National Cancer Center
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08028
        • Hospital Universitario Quiron Dexeus
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari de la Vall D'Hebron Edificio General. Planta Baja. UITM. Servicio de Oncologia
    • Madrid
      • Pozuelo de Alarcón, Madrid, Spanien, 28223
        • Hospital Universitario Quiron Madrid
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
        • Clinica Universidad de Navarra
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 100
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • National Taiwan University Hospital
  • Tyskland
      • Cologne, Tyskland, 50937
        • Universitaetsklinik Koeln

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier

  • Beviser for histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk NSCLC (stadium IV, AJCC v7.0), som bærer en ALK-omlejring, som bestemt af Food and Drug Administration (FDA) godkendte FISH-assay (Abbott Molecular Inc) eller ved immunhistokemi (IHC) (Ventana Inc), eller en ROS1-omlægning som bestemt af FISH eller RT PCR eller Next Generation Sequencing (NGS) via en lokal diagnostisk test (LDT). Alle patienter (ALK-positive og ROS1-positive) skal have en arkivvævsprøve tilgængelig og indsamlet før tilmelding.
  • Krav til sygdomsstatus:

Fase 1: ALK-positive NSCLC og ROS1-positive patienter skal enten være behandlingsnaive i den fremskredne setting eller have haft sygdomsprogression efter mindst 1 tidligere behandling(er) med ALK/ROS1-hæmmere.

Fase 2:

ALK-positive NSCLC-patienter skal enten være eller have haft:

  • Behandlingsnaiv (dvs. ingen forudgående kemoterapi ved metastatisk sygdom og ingen tidligere ALK-hæmmerbehandling tilladt).
  • Sygdomsprogression kun efter crizotinib. Ingen forudgående kemoterapi er tilladt ved metastatisk sygdom.
  • Sygdomsprogression efter crizotinib og 1 eller 2 tidligere kemoterapiregimer ved metastatisk sygdom.
  • Sygdomsprogression efter 1 tidligere behandling med ALK-hæmmere bortset fra crizotinib. Patienter kan have haft et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer i enhver sygdomssituation.
  • Sygdomsprogression efter 2 tidligere behandlinger med ALK-hæmmere. Patienter kan have haft et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer i enhver sygdomssituation.
  • Sygdomsprogression efter 3 tidligere behandlinger med ALK-hæmmere. Patienter kan have haft et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer i enhver sygdomssituation.

ROS1-positive NSCLC-patienter kan være:

  • Behandlingsnaiv (dvs. ingen forudgående kemoterapi ved metastatisk sygdom og ingen tidligere ROS-hæmmerbehandling).

  • Et hvilket som helst antal tidligere terapier (dvs. kemoterapi og/eller ROS-hæmmerbehandlinger).

    • Tumorkrav:

Alle patienter skal have mindst én målbar ekstrakraniel mållæsion i henhold til RECIST v1.1. Derudover vil patienter med asymptomatiske CNS-metastaser (inklusive patienter asymptomatiske ved hjælp af stabile eller faldende doser af steroider inden for de sidste 2 uger før studiestart) være berettigede. Patienter, der har leptomeningeal sygdom (LM) eller carcinomatøs meningitis (CM) er kvalificerede.

  • Tilstrækkelig knoglemarv, bugspytkirtelfunktion, nyrefunktion og leverfunktion.
  • Negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder Eksklusionskriterier
  • Strålebehandling (undtagen palliativ for at lindre knoglesmerter) inden for 2 uger efter studiestart. Helhjernestråling skal være afsluttet mindst 4 uger før studiestart.
  • Systemisk antikræftbehandling afsluttet inden for mindst 5 halveringstider efter studiestart.
  • Forudgående terapi med et antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways, herunder, men ikke begrænset til, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (anti-CTLA-4) antistof.
  • Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) relateret sygdom.
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (det vil sige aktiv eller <3 måneder før tilmelding): cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde, myokardieinfarkt, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), andengrads eller tredje- grad AV-blok (medmindre pacet) eller enhver AV-blok med PR >220 msek. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade ≥2, ukontrolleret atrieflimren af ​​enhver grad, bradykardi defineret som <50 bpm (medmindre patienten ellers er rask, såsom langdistanceløbere osv.), maskinaflæst EKG med QTc >470 msek. eller medfødt langt QT-syndrom.
  • Anamnese med omfattende, dissemineret, bilateral eller tilstedeværelse af grad 3 eller 4 interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en historie med pneumonitis, hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungebetændelse, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronchiolitis og lungefibrose.
  • Nuværende brug eller forventet behov for fødevarer eller lægemidler, der er kendte stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere, inducere og substrater; lægemidler, der er CYP2C9-substrater; lægemidler, der er følsomme CYP2B6-substrater; lægemidler, der er stærke CYP2C19-hæmmere; lægemidler, der er stærke CYP2C8-hæmmere; og lægemidler, der er P-gp-substrater.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: PF-06463922
Medicin: PF-06463922
Oral, startdosis 10 mg én gang dagligt, dosisoptrapning i fase 1 indtil anbefalet fase 2-dosis bestemt, kontinuerlig daglig dosering, cyklusser varer 21 dage
Andet: Crizotinib
ALK+ NSCLC-patienter, som er behandlingsnaive, kan være berettiget til at modtage crizotinib efter PF-06463922 som et understudie til hovedstudiet.
Medicin: Crizotinib
Oral, startdosis på 250 mg BID kontinuerlig daglig dosering hver 21. dag
Andre navne:
  • Xalkori

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med cyklus 1 dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) i fase 1
Tidsramme: Cyklus 1 (21 dage)
DLT: enhver af følgende bivirkninger (AE'er), der kan tilskrives PF-06463922: (1) hæmatologisk: grad 4 neutropeni i >7 dage; febril neutropeni; grad>=3 neutropenisk infektion; grad>=3 trombocytopeni med blødning; grad 4 trombocytopeni; (2) ikke-hæmatologisk: grad>=3 pancreatitis; grad>=3 toksiciteter (eksklusive grad >=3 laboratorieabnormaliteter, der ikke kræver dosisændringer), vedvarer efter optimal behandling med standard medicinsk behandling; symptomatisk grad >=3 QT-interval korrigeret for hjertefrekvensforlængelse (QTc) eller asymptomatisk grad >=3 forlængelse, der var blevet bekræftet ved gentagen testning, re-evaluering af kvalificeret person, varede ved efter korrektion af reversible årsager; >=20 % fald fra baseline i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF); (3) andet: manglende levering af mindst 16 ud af 21 ordinerede daglige samlede dosis på grund af toksicitet, der kan tilskrives undersøgelseslægemidlet; manglende genstart af dosering efter 21 dages (1 cyklus) forsinkelse på grund af toksicitet, der kan tilskrives undersøgelseslægemidlet.
Cyklus 1 (21 dage)
Procentdel af deltagere med overordnet og intrakranielt objektiv respons (fase 2)
Tidsramme: 3 år
Objektiv respons (OR) refererer til bekræftet komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til Response Evaluation Criteria i Solid Tumor (RECIST) version 1.1. Intrakraniel OR refererer til bekræftet CR eller PR, der kun overvejer læsioner i hjernen. CR blev defineret som forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 milliliter (mm) på Target Lesions elektroniske case-rapportformular (eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuder (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR blev defineret som et fald på 30 procent (%) eller mere i summen af ​​læsionsdimensioner (SLD) af mållæsioner, idet der blev taget udgangspunkt i SLD. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
3 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Sandsynlighed for, at den første hændelse er et centralnervesystem (CNS) progression, ikke-CNS progression eller død (fase 1)
Tidsramme: 3 år
Sandsynligheden for, at den første hændelse er en CNS-progression, en ikke-CNS-progression eller død blev evalueret med en konkurrerende risikotilgang ved at estimere kumulative incidensfunktioner (interval: 0-1) i forhold til analysesættet. Tiden til den første begivenhed er en konkurrerende begivenhed (enten "CNS progression" eller "non CNS progression" eller "Død") blev defineret som tiden fra første dosis til datoen for den specifikke begivenhed. Deltagere, der ikke var kendt for at have nogen af ​​de konkurrerende begivenheder, blev censureret på den dato, hvor de sidst blev vurderet for sygdomsstatus for PFS. Deltagere, der præsenterede én type begivenhed, blev regnet som en konkurrerende årsag til fiasko til analysen af ​​andre typer begivenheder. For hver type hændelse præsenteres den kumulative incidensfunktion svarende til det nærmeste tidspunkt forud for 1 år. Resultaterne er baseret på uafhængig central gennemgang.
3 år
Samlet overlevelse (OS) (fase 1)
Tidsramme: 3 år
OS blev defineret som tiden fra første dosis til dødsdatoen på grund af en hvilken som helst årsag. For deltagere, der stadig var i live på analysetidspunktet, blev OS-tiden censureret på den sidste dato, hvor man vidste, at deltagerne var i live. Estimater af OS og dets 95 % konfidensinterval blev bestemt ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
3 år
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af PF-06463922 efter enkelt orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af PF-06463922 blev observeret direkte fra data.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af PF-06463922 efter multiple orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper).
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af PF-06463922 blev observeret direkte fra data.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper).
Tid til Cmax (Tmax) af PF-06463922 efter enkelt orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Tmax for PF-06463922 blev observeret direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Tid til Cmax (Tmax) af PF-06463922 efter flere orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper).
Tmax for PF-06463922 blev observeret direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper).
Område under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid nul til tid Tau (AUCtau) af PF-06463922 efter enkelt orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Tau refererer til doseringsintervallet, og det svarer til 12 eller 24 timer for henholdsvis BID eller QD dosering. AUCtau blev bestemt ved anvendelse af lineær/log trapezmetode.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Område under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid nul til tid Tau (AUCtau) af PF-06463922 efter multiple orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper)
Tau refererer til doseringsintervallet, og det svarer til 12 eller 24 timer for henholdsvis BID eller QD dosering. AUCtau blev bestemt ved anvendelse af lineær/log trapezmetode.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper)
Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid nul ekstrapoleret til uendelig tid (AUCinf) af PF-06463922 efter enkelte orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
AUCinf blev beregnet som AUClast + (Clast*/kel), hvor AUClast var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration, Clast* var den forudsagte plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og kel var hastighedskonstanten for terminal fase.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Tilsyneladende oral clearance (CL/F) af PF-06463922 efter enkelt orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Clearance af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F blev beregnet som dosis/AUCinf, hvor AUCinf var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Tilsyneladende oral clearance (CL/F) af PF-06463922 efter multiple orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper)
Clearance af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F blev beregnet som dosis/AUCinf, hvor AUCinf var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper)
Observeret akkumulationsforhold (Rac) af PF-06463922 efter multiple orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper)
Rac blev beregnet som dag 15 AUCtau/dag -7 AUCtau eller dag 1 AUCtau, hvor AUCtau var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid 0 til tid tau (henholdsvis 12 og 24 timer for BID og QD doseringsregimen).
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper)
Terminal halveringstid af PF-06463922 efter enkelte orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Terminal plasmahalveringstid blev defineret som den tid, der blev målt for plasmakoncentrationen at falde med det halve, og beregnet som loge(2)/kel, hvor kel var hastighedskonstanten for terminal fase.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Steady State akkumulationsforhold (Rss) af PF-06463922 efter flere orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper)
Rss blev beregnet som dag 15 AUCtau/Dag -7 AUCinf, hvor AUCtau var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid 0 til tid tau (henholdsvis 12 og 24 timer for BID og QD doseringsregimen), og AUCinf var areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15 (24-timers prøver ikke indsamlet for BID-grupper)
Renal clearance (CLr) af PF-06463922 (fase 1)
Tidsramme: 0-4 timer, 4-12 timer og 12-24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Renal clearance blev beregnet som Aetau/AUCtau, hvor Aetau var den kumulative mængde af lægemiddel genvundet uændret i urinen op til doseringsintervallet tau (24 timer for QD doseringsregimen), og AUCtau var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tid tau (24 timer for QD doseringsregimen).
0-4 timer, 4-12 timer og 12-24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Procent af PF-06463922 genfundet uændret i urin op til doseringsinterval (AEtau%) (fase 1)
Tidsramme: 0-4 timer, 4-12 timer og 12-24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Doseringsintervallet var 24 timer for QD doseringsregimen. Aetau% blev beregnet som 100*Ae24/dosis, hvor Ae24 var den kumulative mængde lægemiddel, der blev genvundet uændret i urinen op til 24 timer efter dosis.
0-4 timer, 4-12 timer og 12-24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af midazolam (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Cmax for midazolam blev observeret direkte fra data. Kun deltagere i 25 mg og 150 mg QD grupper fik midazolam. Dag -7 data afspejlede PK vurderingen før administration af PF-06463922, og cyklus 1 dag 15 data afspejlede PK vurderingen efter adskillige doser af PF-06463922 var blevet administreret.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Tid til Cmax (Tmax) af Midazolam (Fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Tmax for midazolam blev observeret direkte fra data som tidspunkt for første forekomst. Kun deltagere i 25 mg og 150 mg QD grupper fik midazolam. Dag -7 data afspejler PK vurdering før administration af PF-06463922, og cyklus 1 dag 15 data afspejler PK vurdering efter adskillige doser af PF-06463922 blev administreret.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUClast) af midazolam (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUClast) af midazolam blev bestemt ved anvendelse af lineær/log trapezmetode. Kun deltagere i 25 mg og 150 mg QD grupper fik midazolam. Dag -7 data afspejler PK vurdering før administration af PF-06463922, og cyklus 1 dag 15 data afspejler PK vurdering efter adskillige doser af PF-06463922 blev administreret.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid nul ekstrapoleret til uendelig tid (AUCinf) af midazolam (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
AUCinf blev beregnet som AUClast + (Clast*/kel), hvor AUClast var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration, Clast* var den forudsagte plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og kel var hastighedskonstanten for terminal fase. Kun deltagere i 25 mg og 150 mg QD grupper fik midazolam. Dag -7 data afspejler PK vurdering før administration af PF-06463922, og cyklus 1 dag 15 data afspejler PK vurdering efter adskillige doser af PF-06463922 blev administreret.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Tilsyneladende oral clearance (CL/F) af midazolam (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Clearance af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F blev beregnet som dosis/AUCinf, hvor AUCinf var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid. Kun deltagere i 25 mg og 150 mg QD grupper fik midazolam. Dag -7 data afspejler PK vurdering før administration af PF-06463922, og cyklus 1 dag 15 data afspejler PK vurdering efter adskillige doser af PF-06463922 blev administreret.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Tilsyneladende distributionsvolumen (Vz/F) af midazolam (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Vz/F blev defineret som det teoretiske volumen, hvori den totale mængde lægemiddel skulle fordeles ensartet for at producere den ønskede plasmakoncentration af et lægemiddel, og beregnet som dosis/(AUCinf*kel), hvor AUCinf var arealet under plasmakoncentration-tidsprofil fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid, kel var hastighedskonstanten for terminal fase. Kun deltagere i 25 mg og 150 mg QD grupper fik midazolam. Dag -7 data afspejler PK vurdering før administration af PF-06463922, og cyklus 1 dag 15 data afspejler PK vurdering efter adskillige doser af PF-06463922 blev administreret.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Midazolams terminale halveringstid (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Terminal plasmahalveringstid blev defineret som den tid, der blev målt for plasmakoncentrationen at falde med det halve, og beregnet som loge(2)/kel, hvor kel var hastighedskonstanten for terminal fase. Kun deltagere i 25 mg og 150 mg QD grupper fik midazolam. Dag -7 data afspejler PK vurdering før administration af PF-06463922, og cyklus 1 dag 15 data afspejler PK vurdering efter adskillige doser af PF-06463922 blev administreret.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før-dosis, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter- dosis på cyklus 1 dag 15
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 og før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af PF-06463922 blev observeret direkte fra data.
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 og før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Tid til Cmax (Tmax) af PF-06463922 (Fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 og før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Tmax for PF-06463922 blev observeret direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 og før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid nul ekstrapoleret til uendelig tid (AUCinf) af PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7
AUCinf blev beregnet som AUClast + (Clast*/kel), hvor AUClast var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration, Clast* var den forudsagte plasmakoncentration på det sidste kvantificerbare tidspunkt estimeret ud fra den log-lineære regressionsanalyse, og kel var hastighedskonstanten for terminal fase.
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7
Område under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid nul til tid Tau (AUCtau) af PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Tau refererer til doseringsintervallet, og det svarer til 24 timer for QD-dosering, som blev vedtaget i fase 2. AUCtau blev bestemt ved hjælp af lineær/log trapezmetode.
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på dag -7 og før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Tilsyneladende oral clearance (CL/F) af PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 og før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Clearance af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. CL/F blev beregnet som dosis/AUCinf, hvor AUCinf var arealet under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid.
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 og før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 15
Tilsyneladende distributionsvolumen (Vz/F) af PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7
Vz/F blev defineret som det teoretiske volumen, hvori den totale mængde lægemiddel skulle fordeles ensartet for at producere den ønskede plasmakoncentration af et lægemiddel, og beregnet som dosis/(AUCinf*kel), hvor AUCinf var arealet under plasmakoncentration-tidsprofil fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid, kel var hastighedskonstanten for terminal fase.
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7
Terminal halveringstid af PF-06463922 (fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7
Terminal plasmahalveringstid blev defineret som den tid, der blev målt for plasmakoncentrationen at falde med det halve, og beregnet som loge(2)/kel, hvor kel var hastighedskonstanten for terminal fase.
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7
Observeret akkumulationsforhold (Rac) af PF-06463922 efter multiple orale doser (fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1, dag 15
Rac blev beregnet som dag 15 AUCtau/dag -7 AUCtau, hvor AUCtau var området under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid 0 til tid tau (24 timer for QD doseringsregime, som blev vedtaget i fase 2).
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1, dag 15
Steady State akkumuleringsforhold (Rss) af PF-06463922 efter multiple orale doser (fase 2)
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1, dag 15
Rss blev beregnet som dag 15 AUCtau/Dag -7 AUCinf, hvor AUCtau var området under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid 0 til tid tau (24 timer for QD doseringsregime, som blev vedtaget i fase 2), og AUCinf var areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid.
Før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1, dag 15
Ændring fra baseline i samlede resultater for detektionstest (kognitiv funktionsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Detektionstesten er et mål for psykomotorisk funktion og bruger et velvalideret simpelt reaktionstidsparadigme med spillekortstimuli. I denne test spørger instruktionerne på skærmen: "Er kortet vendt?". Et spillekort vises med forsiden nedad i midten af ​​skærmen. Kortet vender om, så det vender opad. Så snart kortet vælter, skal deltageren trykke "Ja". Deltageren opfordres til at arbejde så hurtigt som muligt og være så præcis som muligt. Hastigheden og nøjagtigheden af ​​hvert svar registreres, og middelværdien af ​​de log10 transformerede reaktionstider for korrekte svar beregnes. Lavere værdier af mindste kvadratmiddelændring fra baseline indikerer ydeevnenedgang. Øvre grænse på 95 % konfidensinterval på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant fald i ydeevne i forhold til baseline ved den cyklus.
Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Ændring fra baseline i samlede resultater for identifikationstest (kognitiv funktionsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Identifikationstesten er et mål for visuel opmærksomhed og bruger et velvalideret reaktionstidsparadigme med spillekortstimuli. I denne opgave er spillekortene alle røde eller sorte jokere. Instruktionerne på skærmen spørger: "Er kortet rødt?". Et spillekort vises med forsiden nedad i midten af ​​skærmen. Kortet vender om, så det vender opad. Så snart det vælter, skal deltageren afgøre, om kortet er rødt eller ej. Hvis den er rød skal deltageren trykke "Ja", og hvis den ikke er rød skal deltageren trykke "Nej". Deltageren opfordres til at arbejde så hurtigt og præcist som muligt. Hastigheden og nøjagtigheden af ​​hvert svar registreres, og middelværdien af ​​de log10 transformerede reaktionstider for korrekte svar beregnes. Lavere værdier af mindste kvadratmiddelændring fra baseline indikerer ydeevnenedgang. Øvre grænse på 95 % konfidensinterval på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant fald i ydeevne i forhold til baseline ved den cyklus.
Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Ændring fra baseline i samlede resultater for én tilbagetest (kognitiv funktionsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
One Back Test er et mål for arbejdshukommelse og bruger et velvalideret n back-paradigme med spillekort. I denne opgave spørger instruktionerne på skærmen: "Er det forrige kort det samme?". Et spillekort vises i midten af ​​skærmen. Deltageren skal tage stilling til, om kortet er det samme som det tidligere kort. Hvis det er det samme, skal deltageren trykke "Ja", og hvis ikke, trykke på "Nej". Deltageren opfordres til at arbejde så hurtigt og præcist som muligt. Hastigheden og nøjagtigheden af ​​hvert svar registreres, middelværdien af ​​de log10 transformerede reaktionstider for korrekte reaktioner bruges til at demonstrere ydeevnens hastighed, og buetransformationen af ​​kvadratroden af ​​andelen af ​​korrekte reaktioner bruges til at demonstrere nøjagtighed. Lavere værdier af mindste kvadratmiddelændring fra baseline indikerer ydeevnenedgang. Øvre grænse på 95 % konfidensinterval på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant fald i ydeevne i forhold til baseline ved den cyklus.
Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Ændring fra baseline i samlede resultater for international indkøbslistetest (kognitiv funktionsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Den internationale indkøbslisteopgave er et mål for verbal læring og bruger et velvalideret listeindlæringsparadigme, der administreres ved hjælp af en computer. Høje frekvenser, høje billeder, konkrete navneord (punkter fra en indkøbsliste) blev læst for deltageren med en hastighed på et ord hvert 2. sekund. Når alle 12 ord var blevet læst, blev deltageren bedt om at genkalde så mange af ordene så hurtigt som muligt. De ord, som deltageren huskede, blev markeret på computerskærmen. Da deltageren ikke kunne huske flere ord, blev den samme liste læst igen. De ord, som deltageren huskede, blev optaget. Dette blev så gentaget en tredje gang. Samlet antal korrekte svar på 3 på hinanden følgende forsøg ved en enkelt vurdering blev registreret. Lavere værdier af mindste kvadratmiddelændring fra baseline indikerer ydeevnenedgang. Øvre grænse på 95 % konfidensinterval på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant fald i ydeevne i forhold til baseline ved den cyklus.
Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Ændring fra baseline i samlede resultater for test-forsinket tilbagekaldelse af internationale indkøbslister (kognitiv funktionsvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Denne test blev udført på samme måde som den internationale indkøbslistetest, med den undtagelse, at den forsinkede genkaldelsestilstand krævede, at deltageren genkaldte ordene fra listen 15 30 minutter senere uden at få listen læst igen. Under anerkendelsesbetingelsen læste det kvalificerede personale en vare på indkøbslisten, som muligvis var på den oprindelige liste, og deltageren skulle svare enten bekræftende (hvis varen var på den originale liste) eller negativt (hvis den ikke var det) . Samlet antal korrekte svar foretaget ved at huske ordlisten efter en forsinkelse blev registreret. Lavere værdier af mindste kvadratmiddelændring fra baseline indikerer ydeevnenedgang. Øvre grænse på 95 % konfidensinterval på -0,00 eller lavere indikerer statistisk signifikant fald i ydeevne i forhold til baseline ved den cyklus.
Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Procentdel af deltagere med overordnet og intrakranielt objektiv respons (fase 1)
Tidsramme: Fra start af studiebehandling til CR eller PR (maks. 8 år ca.)
Objektiv respons (OR) refererer til bekræftet CR eller PR i henhold til RECIST version 1.1. Intrakraniel OR refererer til bekræftet CR eller PR, der kun overvejer læsioner i hjernen. CR blev defineret som forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuder (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR blev defineret som et fald på 30 % eller mere i SLD af mållæsioner, idet der blev taget udgangspunkt i SLD. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
Fra start af studiebehandling til CR eller PR (maks. 8 år ca.)
Tid til tumorrespons (TTR) og intrakraniel TTR (fase 1)
Tidsramme: Fra start af studiebehandling til den første dokumentation af objektiv tumorrespons (CR eller PR) (maksimalt ca. 8 år)
Tid til tumorrespons (TTR) blev defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandling til den første dokumentation af objektiv tumorrespons (CR eller PR). For deltagere, hvis objektive respons gik fra PR til CR, blev starten af ​​PR taget som starten af ​​responsen. CR blev defineret som forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuder (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR blev defineret som et fald på 30 % eller mere i SLD af mållæsioner, idet der blev taget udgangspunkt i SLD. TTR blev kun beregnet for undergruppen af ​​deltagere med en bekræftet objektiv tumorrespons. Intrakraniel TTR blev kun beregnet for deltagere med bekræftet intrakranielt objektiv respons. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
Fra start af studiebehandling til den første dokumentation af objektiv tumorrespons (CR eller PR) (maksimalt ca. 8 år)
Antal deltagere med varighed af respons (DOR) og intrakraniel DOR (fase 1)
Tidsramme: Fra start af undersøgelsesbehandling til første dokumentation af PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først (maksimalt ca. 8 år)
Varighed af respons (DOR): tid fra første dokumentation af objektiv tumorrespons (CR/PR) til første dokumentation for sygdomsprogression (PD) eller til død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først. DOR: beregnet for undergruppe af deltagere med bekræftet objektiv tumorrespons. Intrakraniel DOR: beregnet for deltagere med bekræftet intrakraniel objektiv respons. CR: forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 mm på Target Lesion eCRF). Enhver patologisk lymfeknude (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR: 30 % eller mere fald i SLD af mållæsion, med udgangspunkt i SLD som reference. PD:20 % eller mere stigning i SLD af mållæsioner i forhold til baseline eller mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. Vis desuden en absolut stigning på mindst 5 mm (>=5 mm) i forhold til baseline eller mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis.
Fra start af undersøgelsesbehandling til første dokumentation af PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først (maksimalt ca. 8 år)
Procentdel af deltagere, der opnår sygdomskontrol og intrakraniel sygdomskontrol ved 12 og 24 uger (fase 1)
Tidsramme: 12 og 24 uger
Tumorrespons blev evalueret i henhold til RECIST version 1.1 og sygdomskontrol: bekræftet CR, bekræftet PR eller stabil sygdom (SD). Intrakraniel vurdering blev kun udført for deltagernes CNS-metastaser. CR blev defineret som forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuder (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR blev defineret som et fald på 30 % eller mere i SLD af mållæsioner, idet man tog SLD som reference baseline. Progressiv sygdom: 20 % eller mere stigning i SLD af mållæsioner i forhold til baseline eller mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. Ud over en relativ stigning på 20 % skal SLD også vise en absolut stigning på mindst 5 mm (>=5 mm) i forhold til baseline eller mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
12 og 24 uger
Progressionsfri overlevelse (PFS) (fase 1)
Tidsramme: Fra start af undersøgelsesbehandling til første dokumentation af PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først (maksimalt ca. 8 år)
PFS blev defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til den første dokumentation af objektiv PD eller til døden i undersøgelsen på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der kom først. Progressiv sygdom blev defineret ved en stigning på 20 % eller mere i SLD af mållæsioner i forhold til baseline eller den mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. Ud over den relative stigning på 20 % skal SLD også vise en absolut stigning på mindst 5 mm (>= 5 mm) i forhold til baseline eller den mindste SLD (nadir) registreret siden den første dosis. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
Fra start af undersøgelsesbehandling til første dokumentation af PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først (maksimalt ca. 8 år)
Tilsyneladende distributionsvolumen (Vz/F) af PF-06463922 efter enkelt orale doser (fase 1)
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Vz/F blev defineret som det teoretiske volumen, hvori den samlede mængde lægemiddel skulle fordeles ensartet for at producere den ønskede plasmakoncentration af et lægemiddel, og beregnet som dosis/(AUCinf*kel), hvor AUCinf var arealet under plasmakoncentration-tidsprofil fra tidspunkt 0 ekstrapoleret til uendelig tid, kel var hastighedskonstanten for terminal fase.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 for 25 mg QD og 150 mg QD grupper; før dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis på dag -7 for alle andre grupper.
Antal deltagere med ALK-mutation baseret på plasma-CNA-analyse (fase 1)
Tidsramme: Screening (op til 28 dage)
Plasma cirkulerende nukleinsyre (CNA) prøver blev analyseret for ALK kinase domæne mutationer ved digital polymerase kædereaktion (PCR) BEAMing teknologi. Antal deltagere med en eller flere ALK-mutationer præsenteres.
Screening (op til 28 dage)
Antal deltagere med ALK-mutation baseret på tumorvævsanalyse (fase 1)
Tidsramme: Screening (op til 28 dage)
Tumorvæv fra arkiverede vævsprøver og/eller en de novo biopsi blev analyseret for mutationer i ALK-kinasedomæne. Antal deltagere med en eller flere ALK-mutationer præsenteres.
Screening (op til 28 dage)
Antal deltagere, der forbedrede sig, forværredes eller forblev stabile i EORTC QLQ-C30 (fase 1)
Tidsramme: Fra start af studiebehandling til afslutning af behandling (maksimalt ca. 8 år)
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ)-C30 (version 3.0) består af 30 spørgsmål, der vurderer 5 funktionelle domæner (fysisk, rolle, følelsesmæssig, kognitiv og social), global livskvalitet (QoL) , sygdoms-/behandlingsrelaterede symptomer (træthed, kvalme/opkastning, smerter, dyspnø, søvnløshed, appetitløshed, forstoppelse og diarré) og sygdommens opfattede økonomiske virkning. Hver skala blev transformeret til et område fra 0 til 100 ved hjælp af standard EORTC-algoritme. For globale QoL og funktionelle skalaer indikerer højere score bedre ydeevne, og forbedring blev defineret som en stigning på mindst 10 point, forværring blev defineret som et fald på mindst 10 point. For symptomskalaer indikerer højere score værre symptomer, og forbedring blev defineret som et fald på mindst 10 point, forværring blev defineret som en stigning på mindst 10 point. Alle skæl, som ikke var blevet forbedret eller forværret, blev betragtet som stabile.
Fra start af studiebehandling til afslutning af behandling (maksimalt ca. 8 år)
Antal deltagere, der forbedrede sig, forværredes eller forblev stabile i EORTC QLQ-LC13 (fase 1)
Tidsramme: Fra start af studiebehandling til afslutning af behandling (maksimalt ca. 8 år)
EORTC QLQ-LC13 er lungekræftmodulet i EORTC QLQ-C30 og omfatter spørgsmål, der er specifikke for de sygdomsassocierede symptomer (dyspnø, hoste, hæmoptyse og stedspecifik smerte), behandlingsrelaterede symptomer (øm mund, dysfagi, neuropati og alopeci) , og smertestillende brug af lungekræftpatienter. Skalaen blev transformeret til et område fra 0 til 100 ved hjælp af standard EORTC-algoritme. Højere score indikerer værre symptomer, og forbedring blev defineret som et fald på mindst 10 point, forværring blev defineret som en stigning på mindst 10 point. Alle skæl, som ikke var blevet forbedret eller forværret, blev betragtet som stabile.
Fra start af studiebehandling til afslutning af behandling (maksimalt ca. 8 år)
Ændring fra baseline i Mini Mental State Examination (MMSE) score (fase 1)
Tidsramme: Baseline, dag 1 i cyklus 1-52 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
I fase 1 blev MMSE indsamlet for at vurdere mental status. MMSE er et spørgeskema på 30 punkter, der tester 5 områder af kognitiv funktion: orientering, registrering, opmærksomhed og beregning, genkaldelse og sprog. Den maksimale score er 30 og minimumsscore er 0. Højeste score indikerer ingen kognitiv svækkelse, laveste score indikerer alvorlig kognitiv svækkelse. MMSE blev fjernet i henhold til ændring 6 i undersøgelsesprotokollen og ikke påkrævet for fase 2, da værktøjet ikke blev anset for meningsfuldt til vurdering af kognitiv funktion.
Baseline, dag 1 i cyklus 1-52 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Tid til tumorrespons (TTR) og intrakraniel TTR (fase 2 og DDI-underundersøgelse)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til den første dokumentation af objektiv tumorrespons (CR eller PR) (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Tid til tumorrespons (TTR) blev defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandling til den første dokumentation af objektiv tumorrespons (CR eller PR). For deltagere, hvis objektive respons gik fra PR til CR, blev starten af ​​PR taget som starten af ​​responsen. TTR blev kun beregnet for undergruppen af ​​deltagere med en bekræftet objektiv tumorrespons. Intrakraniel TTR blev kun beregnet for deltagere med bekræftet intrakranielt objektiv respons. CR blev defineret som forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuder (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR blev defineret som et fald på 30 % eller mere i SLD af mållæsioner, idet der blev taget udgangspunkt i SLD. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til den første dokumentation af objektiv tumorrespons (CR eller PR) (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Varighed af respons (DOR) og intrakraniel DOR (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til første dokumentation af PD eller til død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Varighed af respons (DOR): tid fra første dokumentation af objektiv tumorrespons (CR/PR) til første dokumentation af PD eller til død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først. DOR: beregnet for undergruppe af deltagere med bekræftet objektiv tumorrespons. Intrakraniel DOR: beregnet for deltagere med bekræftet intrakraniel objektiv respons. CR: forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 mm på Target Lesion eCRF). Enhver patologisk lymfeknude (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR: 30 % eller mere fald i SLD af mållæsion, med udgangspunkt i SLD som reference. PD:20 % eller mere stigning i SLD af mållæsioner i forhold til baseline eller mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. Vis desuden en absolut stigning på mindst 5 mm (>=5 mm) i forhold til baseline eller mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til første dokumentation af PD eller til død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Procentdel af deltagere, der opnår sygdomskontrol og intrakraniel sygdomskontrol i uge 12 og 24 (fase 2 og DDI-underundersøgelse)
Tidsramme: Uge 12 og 24
Tumorrespons blev evalueret i henhold til RECIST version 1.1, og sygdomskontrol blev defineret som bekræftet CR, bekræftet PR eller stabil sygdom (SD). CR blev defineret som forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 mm på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuder (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR blev defineret som et fald på 30 % eller mere i SLD af mållæsioner, idet der blev taget udgangspunkt i SLD. SD= når der hverken observeres tilstrækkeligt svind til at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til PD, idet man tager de mindste sumdiametre som reference under undersøgelsen. Intrakraniel vurdering blev kun udført for deltagernes CNS-metastaser. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
Uge 12 og 24
Tid til fremskridt på den sidste forudgående terapi (fase 2)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til datoen for progression (maksimalt 7,5 år for fase 2)
TTP på den sidste tidligere behandling blev defineret som tiden fra den første dosisdato for det sidste tidligere behandlingsregime til datoen for progression. Progressiv sygdom blev defineret ved en stigning på 20 % eller mere i SLD af mållæsioner i forhold til baseline eller den mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. Ud over den relative stigning på 20 % skal SLD også vise en absolut stigning på mindst 5 mm (>= 5 mm) i forhold til baseline eller den mindste SLD (nadir) registreret siden den første dosis.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til datoen for progression (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Tid til tumorprogression (TTP) og intrakraniel TTP (fase 2 og DDI-underundersøgelse)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til den første dokumentation af objektiv PD (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Tid til progression (TTP) blev defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til den første dokumentation af objektiv PD. Intrakraniel TTP blev defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandling til datoen for den første dokumentation for objektiv progression af intrakraniel sygdom, baseret på enten nye hjernemetastaser eller progression af eksisterende hjernemetastaser. Progressiv sygdom blev defineret ved en stigning på 20 % eller mere i SLD af mållæsioner i forhold til baseline eller den mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. Ud over den relative stigning på 20 % skal SLD også vise en absolut stigning på mindst 5 mm (>= 5 mm) i forhold til baseline eller den mindste SLD (nadir) registreret siden den første dosis. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til den første dokumentation af objektiv PD (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Sandsynlighed for, at den første hændelse er et centralnervesystem (CNS) progression, ikke-CNS progression eller død (fase 2)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til første tilfælde af CNS-progression (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Sandsynligheden for, at den første hændelse er CNS-progression, non-CNS-progression eller død, blev evalueret med en konkurrerende risikotilgang ved at estimere kumulative incidensfunktioner (interval: 0-1) i forhold til analysesæt. Tid til første begivenhed er konkurrerende begivenhed (enten "CNS progression" eller "non CNS progression" eller "Død") = tid fra første dosis til datoen for den specifikke begivenhed. Deltagere, der ikke vides at have nogen af ​​de konkurrerende begivenheder, blev censureret på den dato, hvor de sidst blev vurderet for sygdomsstatus for PFS. Deltagere, der præsenterede én type begivenhed, blev regnet som konkurrerende årsag til fiasko til analyse af andre typer begivenheder. For hver type hændelse præsenteres kumulativ incidensfunktion svarende til nærmeste tidspunkt forud for 1 år. PD:20 % eller mere stigning i SLD af mållæsion i forhold til baseline eller mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. SLD skal vise en absolut stigning på mindst 5 mm (>=5 mm) i forhold til baseline eller mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til første tilfælde af CNS-progression (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Progressionsfri overlevelse (PFS) (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til første dokumentation af objektiv PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der kom først (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
PFS blev defineret som tiden fra den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til den første dokumentation af objektiv PD eller til døden i undersøgelsen på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der kom først. Progressiv sygdom blev defineret ved en stigning på 20 % eller mere i SLD af mållæsioner i forhold til baseline eller den mindste SLD (nadir) registreret siden første dosis. Ud over den relative stigning på 20 % skal SLD også vise en absolut stigning på mindst 5 mm (>= 5 mm) i forhold til baseline eller den mindste SLD (nadir) registreret siden den første dosis. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til første dokumentation af objektiv PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der kom først (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Samlet overlevelse (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til dødsdato (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-underundersøgelse)
OS blev defineret som tiden fra første dosis til dødsdatoen på grund af en hvilken som helst årsag. For deltagere, der stadig var i live på analysetidspunktet, blev OS-tiden censureret på den sidste dato, hvor man vidste, at deltagerne var i live. Estimater af OS og dets 95 % konfidensinterval blev bestemt ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til dødsdato (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-underundersøgelse)
Antal deltagere med ALK-mutation baseret på plasma-CNA-analyse (fase 2)
Tidsramme: Screening (op til 28 dage)
Plasma CNA-prøver blev analyseret for ALK-kinasedomænemutationer ved Next Generation Sequencing (NGS). Antal deltagere med en eller flere ALK-mutationer præsenteres.
Screening (op til 28 dage)
Antal deltagere med ALK-mutation baseret på tumorvævsanalyse (fase 2)
Tidsramme: Screening (op til 28 dage)
Tumorvæv fra arkiverede vævsprøver og/eller en de novo biopsi blev analyseret for mutationer i ALK-kinasedomæne. Antal deltagere med en eller flere ALK-mutationer præsenteres.
Screening (op til 28 dage)
Antal deltagere, der forbedrede sig, forværredes eller forblev stabile i EORTC QLQ-C30 (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ)-C30 (version 3.0) består af 30 spørgsmål, der vurderer 5 funktionelle domæner (fysisk, rolle, følelsesmæssig, kognitiv og social), global livskvalitet (QoL) , sygdoms-/behandlingsrelaterede symptomer (træthed, kvalme/opkastning, smerter, dyspnø, søvnløshed, appetitløshed, forstoppelse og diarré) og sygdommens opfattede økonomiske virkning. Hver skala blev transformeret til et område fra 0 til 100 ved hjælp af standard EORTC-algoritme. For globale QoL og funktionelle skalaer indikerer højere score bedre ydeevne, og forbedring blev defineret som en stigning på mindst 10 point, forværring blev defineret som et fald på mindst 10 point. For symptomskalaer indikerer højere score værre symptomer, og forbedring blev defineret som et fald på mindst 10 point, forværring blev defineret som en stigning på mindst 10 point. Alle skæl, som ikke var blevet forbedret eller forværret, blev betragtet som stabile.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere, der forbedrede sig, forværredes eller forblev stabile i EORTC QLQ-LC13 (fase 2 og DDI-delstudie)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
EORTC QLQ-LC13 er lungekræftmodulet i EORTC QLQ-C30 og omfatter spørgsmål, der er specifikke for de sygdomsassocierede symptomer (dyspnø, hoste, hæmoptyse og stedspecifik smerte), behandlingsrelaterede symptomer (øm mund, dysfagi, neuropati og alopeci) , og smertestillende brug af lungekræftpatienter. Skalaen blev transformeret til et område fra 0 til 100 ved hjælp af standard EORTC-algoritme. Højere score indikerer værre symptomer, og forbedring blev defineret som et fald på mindst 10 point, forværring blev defineret som en stigning på mindst 10 point. Alle skæl, som ikke var blevet forbedret eller forværret, blev betragtet som stabile.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere med behandlingsfremkomne bivirkninger (fase 1, fase 2 og DDI-delundersøgelse)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
AE: enhver uønsket medicinsk hændelse i kliniske undersøgelsesdeltagere, der har administreret et produkt eller medicinsk udstyr, uanset årsagssammenhæng med undersøgelsesbehandling. Behandlings-emergent AE'er (TEAE'er): AE'er, der opstod for første gang under den effektive behandlingsvarighed, eller AE'er, der steg i sværhedsgrad under behandlingen. Alvorlige AE'er (SAE'er): enhver uønsket medicinsk hændelse ved enhver dosis, der resulterede i døden; var livstruende (umiddelbar risiko for død); nødvendig indlæggelse på hospital eller forårsaget forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse; resulterede i vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse/inhabilitet (væsentlig forstyrrelse af evnen til at udføre normal livsfunktion). AE'er omfattede SAE'er og ikke-alvorlige AE'er. Sværhedsgraden blev klassificeret i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. Grade1: mild, Grade2: moderat, Grade3: svær, Grade4: Livstruende konsekvenser; akut indgreb indiceret, grad 5: død relateret til AE.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere med laboratorieabnormiteter (fase 1, fase 2 og DDI delstudie) - hæmatologi
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Hæmatologisk evaluering omfattede hæmoglobin, blodplader, hvide blodlegemer, absolutte neutrofiler, absolutte lymfocytter, absolutte monocytter, absolutte eosinofiler og absolutte basofiler. Hæmatologiske parametre med eventuelle abnormiteter blev rapporteret i dette resultatmål.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere med laboratorieabnormiteter (fase 1, fase 2 og DDI delstudie) - Kemi
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Kemi-evaluering omfattede alaninaminotransferase (ALT), alkalisk phosphatase, aspartataminotransferase (AST), blodbilirubin, kreatinfosphokinase (CPK), kreatinin, gamma-glutamyltransferase (GGT), calcium, natrium, kalium, magnesium, albumin, glucose (ikke -fastende), albumin, phosphor eller phosphat, serumamylase og lipase.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere med laboratorieabnormiteter (fase 1, fase 2 og DDI delstudie) - koagulation, lipider og urinanalyse
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Koagulationsevaluering omfattede aktiveret partiel tromboplastintid, international normaliseret ratio (INR) og protrombintid. Lipidevaluering omfattede kolesterol og triglycerider.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere med vitale tegn-data, der opfylder foruddefinerede kriterier (fase 1, fase 2 og DDI-delundersøgelse)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Blodtryk (BP), inklusive systolisk BP (SBP) og diastolisk BP (DBP), og puls blev registreret i siddende stilling. Kropsvægten blev også målt.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere med maksimalt fald fra baseline større end eller lig med 20 procent i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) (fase 1, fase 2 og DDI-underundersøgelse)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) blev bestemt ved ekkokardiogram. Baseline blev defineret som målingen forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere med absolutte værdier og ændring fra baseline i QTcF, der opfylder foruddefinerede kriterier (fase 1, fase 2 og DDI-underundersøgelse)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er) blev udført med ca. 2 minutters mellemrum for at bestemme gennemsnitligt QTc-interval (QT-interval korrigeret for hjertefrekvens). QT-interval blev korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel til at give QTcF. Absolutte værdier og ændringer fra baseline blev opsummeret efter foruddefinerede kriterier. Baseline blev defineret som den sidste evaluering på eller før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 8 år for fase 1, maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI delstudie)
Antal deltagere med selvmordstanker og selvmordsadfærd (fase 2)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) blev brugt til at analysere deltagernes selvmordstanker og -adfærd, og det er en unik, enkel og kort metode til at vurdere både adfærd og idéer, der sporer alle selvmordsbegivenheder og giver et resumé af suicidalitet. Den vurderer dødeligheden af ​​forsøg og andre træk ved ideation (hyppighed, varighed, kontrollerbarhed, årsager til idéer og afskrækkende midler), som alle er væsentligt forudsigelige for fuldført selvmord. Maksimal score på 4 eller 5 indikerer maksimal selvmordstanker og minimumscore på "0" indikerer ingen selvmordstanker.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling (maksimalt 7,5 år for fase 2)
Ændring fra baseline i samlede resultater for Beck Depression Inventory (BDI)-II (humørvurdering) (fase 2)
Tidsramme: Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Beck Depression Inventory (BDI)-II er en selvrapporteringsskala med 21 punkter, hvor hvert punkt vurderes af deltagerne på en 4-punkts skala (spænder fra 0-3, hvor 0 angiver laveste depression og 3 indikerer svær depression). Skalaen inkluderer punkter, der fanger humør, (tab af glæde, tristhed og irritabilitet), selvmordstanker og kognitive tegn (straffetanker, selvkritik, selvhad, pessimisme og dårlig koncentration) samt somatiske tegn (appetit, søvn, træthed og libido). Resultatet blev opnået ved at sammenlægge det samlede antal point fra rækken af ​​svar. Højere totalscore indikerer mere alvorlige depressive symptomer. De standardiserede cutoffs er som følger: 0-13: minimal depression; 14-19: let depression; 20-28: moderat depression; 29-63: svær depression.
Baseline, dag 1 i cyklus 2-5, dag 1 i hver anden cyklus fra cyklus 6 og afslutning af behandlingen (op til 3 år)
Antal deltagere med absolutte værdier og ændring fra baseline i PR-interval, der opfylder foruddefinerede kriterier (fase 2 og DDI-underundersøgelse)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
PR-interval blev bestemt ved EKG-måling. PR-interval havde følgende kategorier: ændring fra baseline>=25 procent, 40 til <60 millisekunder (ms), 60 til <80 msek og >=80 msek. Baseline blev defineret som gennemsnittet af de tredobbelte målinger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Procentdel af deltagere med overordnet og intrakranielt objektiv respons (fase 2 og DDI-delundersøgelse)
Tidsramme: Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)
Objektiv respons (OR) refererer til bekræftet komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til Response Evaluation Criteria i Solid Tumor (RECIST) version 1.1. Intrakraniel OR refererer til bekræftet CR eller PR, der kun overvejer læsioner i hjernen. CR blev defineret som forsvinden af ​​alle ikke-lymfeknudemållæsioner (hvor alle mållæsioner er registreret med en længde på 0 milliliter (mm) på Target Lesions eCRF). Eventuelle patologiske lymfeknuder (registreret som mållæsion) skal have reduktion i kort akse til <10 mm. PR blev defineret som et fald på 30 procent (%) eller mere i summen af ​​læsionsdimensioner (SLD) af mållæsioner, idet der blev taget udgangspunkt i SLD. Resultater præsenteret her var baseret på uafhængig central gennemgang.
Fra første dosis af undersøgelsesbehandling til afslutning af behandling maksimalt 7,5 år for fase 2 og op til maksimalt 6 år ca. for DDI-delstudie)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Pfizer

Efterforskere

  • Studieleder: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

8. januar 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

15. marts 2017

Studieafslutning (Faktiske)

24. maj 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

16. oktober 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

22. oktober 2013

Først opslået (Anslået)

28. oktober 2013

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

12. august 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

16. juli 2024

Sidst verificeret

1. juli 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • B7461001
  • 2013-002620-17 (EudraCT nummer)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Pfizer vil give adgang til individuelle afidentificerede deltagerdata og relaterede undersøgelsesdokumenter (f.eks. protokol, Statistical Analysis Plan (SAP), Clinical Study Report (CSR)) efter anmodning fra kvalificerede forskere og underlagt visse kriterier, betingelser og undtagelser. Yderligere detaljer om Pfizers datadelingskriterier og proces for at anmode om adgang kan findes på: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og ROS1-positiv NSCLC

Kliniske forsøg med PF-06463922

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Ireland

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner