Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование ингибитора ALK/ROS1 PF-06463922 у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого со специфическими молекулярными изменениями

16 июля 2024 г. обновлено: Pfizer

ЭТАП 1/2 ИССЛЕДОВАНИЯ PF-06463922 (ИНГИБИТОР ТИРОЗИНКИНАЗЫ ALK/ROS1) У ПАЦИЕНТОВ С ЗАПАДНЫМИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМИ РАКАМИ ЛЕГКИХ С КОНКРЕТНЫМИ МОЛЕКУЛЯРНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ

Испытания фазы 1 и 2 для изучения безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики, результатов, о которых сообщают пациенты, и эффективности PF-06463922 у пациентов с ALK + распространенным немелкоклеточным раком легкого и ROS1 + у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

364

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Расширенный доступ

Одобренный для продажи населению. См. запись расширенного доступа.

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австралия
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Австралия, 2050
        • Chris O'Brien LifeHouse
      • Sydney, New South Wales, Австралия, 2050
        • Royal Prince Alfred Hospital
      • Sydney Local Health District [rpa], New South Wales, Австралия, 2050
        • Chris O'Brien LifeHouse
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Австралия, 3000
        • Peter Maccallum Cancer Centre
      • Parkville, Victoria, Австралия, 3050
        • Royal Melbourne Hospital
  • Бельгия
      • Edegem, Бельгия, 2650
        • University Hospital Antwerp
  • Германия
      • Cologne, Германия, 50937
        • Universitaetsklinik Koeln
  • Гонконг
      • Shatin, Гонконг
        • Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital
  • Испания
      • Barcelona, Испания, 08028
        • Hospital Universitario Quiron Dexeus
      • Barcelona, Испания, 08035
        • Hospital Universitari de la Vall D'Hebron Edificio General. Planta Baja. UITM. Servicio de Oncologia
    • Madrid
      • Pozuelo de Alarcón, Madrid, Испания, 28223
        • Hospital Universitario Quiron Madrid
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Испания, 31008
        • Clinica Universidad de Navarra
  • Италия
      • Aviano (PN), Италия, 33081
        • Struttura Operativa Complessa Oncologia
      • Milano, Италия, 20132
        • Dipartimento di Oncologia Medica, UO Medicina 1Q A, Unita' Nuovi Farmaci e Terapie Innovative
      • Milano, Италия, 20141
        • Unita di Farmacologia Clinica e Nuovi Farmaci
      • Perugia, Италия, 06132
        • Oncologia Medica
  • Канада
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Канада, V5Z 4E6
        • British Columbia Cancer Agency-Vancouver Centre
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Канада, K1H 8L6
        • The Ottawa Hospital Cancer Centre
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • Корея, Республика
      • Seoul, Корея, Республика, 03080
        • Seoul National University Hospital / Department of Internal Medicine
  • Сингапур
      • Singapore, Сингапур, 119074
        • National University Hospital
      • Singapore, Сингапур, 169610
        • National Cancer Center
      • Singapore, Сингапур, 119082
        • National University Hospital Medical Centre
      • Singapore, Сингапур, 168583
        • National Cancer Center
  • Соединенные Штаты
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Соединенные Штаты, 72703
        • Highlands Oncology Group/Research
      • Rogers, Arkansas, Соединенные Штаты, 72758
        • Highlands Oncology Group
    • California
      • Orange, California, Соединенные Штаты, 92868-3201
        • UC Irvine Medical Center
      • Orange, California, Соединенные Штаты, 92868-3201
        • Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Cancer Center
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavilion (AOP)
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Inpatient Pavilion (AIP)
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Outpatient Pavillion (AOP)
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06510
        • Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
      • New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06504
        • MDZ: Yale-New Haven Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20007
        • Georgetown University Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48201
        • Karmanos Center Institute
      • Farmington Hills, Michigan, Соединенные Штаты, 48334
        • Karmanos Cancer Institute
    • Missouri
      • Creve Coeur, Missouri, Соединенные Штаты, 63141
        • Siteman Cancer Center-West County
      • Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
        • Washington University School of Medicine
      • Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
        • Barnes-Jewish Hospital
      • Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63129
        • Siteman Cancer Center-South County
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10022
        • Rockefeller Patient Pavilion - Memorial Sloan Kettering
      • Rochester, New York, Соединенные Штаты, 14621
        • Rochester Regional Health System
      • Syracuse, New York, Соединенные Штаты, 13210
        • Suny Upstate Medical University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43221
        • The Ohio State University
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43205
        • The Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19111
        • Fox Chase Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37203
        • Tennessee Oncology PLLC
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute (Pharmacy)
  • Тайвань
      • Taipei, Тайвань, 100
        • National Taiwan University Hospital
      • Taipei, Тайвань, 10002
        • National Taiwan University Hospital
  • Франция
      • Grenoble Cedex 9, Франция, 38043
        • CHU Grenoble/ Hôpital Albert Michallon
      • Rennes Cedex 9, Франция, 35033
        • CHU De Rennes - Hôpital Pontchaillou
      • Rennes Cedex 9, Франция, 35033
        • CHU de Rennes - Hôpital Pontchaillou - CIC Inserm
      • Toulouse Cedex 9, Франция, 31059
        • Institut Universitaire du Cancer de Toulouse (IUCT-O)
      • Villejuif, Франция, 94805
        • Institut Gustave Roussy- Pharmacie-Unite Essais Cliniques
      • Villejuif Cedex, Франция, 94805
        • Institut Gustave Roussy (comite poumon-pneumologie)
  • Швейцария
      • Lausanne, Швейцария, 1011
        • Hospital of Lausanne (CHUV)
      • Winterthur, Швейцария, 8401
        • Kantonsspital Winterthur
  • Япония
      • Fukuoka, Япония, 811-1395
        • National Hospital Organization Kyushu Cancer Center
      • Koto-ku, Tokyo, Япония, 135-8550
        • The Cancer Institute Hospital of JFCR
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Япония, 464-8681
        • Aichi Cancer Center Hospital
      • Nagoya, Aichi, Япония, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
    • Chiba
      • Kashiwa, Chiba, Япония, 277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Ehime
      • Matsuyama, Ehime, Япония, 791-0280
        • National Hospital Organization Shikoku Cancer Center
    • Hokkaido
      • Sapporo, Hokkaido, Япония, 060-8648
        • Hokkaido University Hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Япония, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Япония, 589-8511
        • Kindai University Hospital
    • Shizuoka
      • Sunto-gun, Shizuoka, Япония, 411-8777
        • Shizuoka Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Япония, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения

  • Доказательства гистологически или цитологически подтвержденного диагноза метастатического НМРЛ (стадия IV, AJCC v7.0), который несет перестройку ALK, как определено одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) анализом FISH (Abbott Molecular Inc) или методом иммуногистохимии (IHC) (Ventana Inc), или реаранжировка ROS1, определенная с помощью FISH или RT PCR или секвенирования нового поколения (NGS) с помощью локального диагностического теста (LDT). Все пациенты (ALK-положительные и ROS1-положительные) должны иметь в наличии и собирать архивный образец ткани до включения в исследование.
  • Требования к статусу болезни:

Фаза 1: ALK-положительные пациенты с НМРЛ и ROS1-положительные пациенты должны либо не получать лечение в запущенных условиях, либо иметь прогрессирование заболевания после как минимум 1 предшествующей терапии ингибиторами ALK/ROS1.

Фаза 2:

ALK-положительные пациенты с НМРЛ должны быть или имели:

  • Наивное лечение (т. е. без предшествующей химиотерапии в условиях метастатического заболевания и без предшествующей терапии ингибиторами ALK).
  • Прогрессирование заболевания только после кризотиниба. Предварительная химиотерапия не допускается в условиях метастатического заболевания.
  • Прогрессирование заболевания после кризотиниба и 1 или 2 предыдущих режимов химиотерапии в условиях метастатического заболевания.
  • Прогрессирование заболевания после 1 предшествующей терапии ингибитором ALK, кроме кризотиниба. Пациенты могут иметь любое количество предшествующих режимов химиотерапии при любом заболевании.
  • Прогрессирование заболевания после 2 предшествующих терапий ингибиторами ALK. Пациенты могут иметь любое количество предшествующих режимов химиотерапии при любом заболевании.
  • Прогрессирование заболевания после 3 предшествующих терапий ингибиторами ALK. Пациенты могут иметь любое количество предшествующих режимов химиотерапии при любом заболевании.

ROS1-положительные пациенты с НМРЛ могут быть:

  • Наивное лечение (т. е. без предшествующей химиотерапии в условиях метастатического заболевания и без предшествующей терапии ингибиторами АФК).

  • Любое количество предшествующих терапий (например, химиотерапия и/или терапия ингибиторами АФК).

    • Требования к опухоли:

Все пациенты должны иметь хотя бы одно поддающееся измерению целевое экстракраниальное поражение в соответствии с RECIST v1.1. Кроме того, к участию в исследовании допускаются пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС (включая пациентов, у которых симптомы не проявлялись при приеме стабильных или уменьшающихся доз стероидов в течение последних 2 недель до включения в исследование). Пациенты с лептоменингеальной болезнью (LM) или карциноматозным менингитом (CM) имеют право на участие.

  • Адекватный костный мозг, функция поджелудочной железы, функция почек и функция печени.
  • Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста Критерии исключения
  • Лучевая терапия (кроме паллиативной для облегчения боли в костях) в течение 2 недель после включения в исследование. Облучение всего головного мозга должно быть завершено как минимум за 4 недели до включения в исследование.
  • Системная противораковая терапия завершена в течение как минимум 5 периодов полувыведения с момента включения в исследование.
  • Предварительная терапия антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, включая, помимо прочего, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антитело против цитотоксического антигена 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (анти-CTLA-4).
  • Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая гепатит В (ВГВ), гепатит С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
  • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (то есть активное или менее 3 месяцев до включения в исследование): инсульт/инсульт, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации ≥ II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), вторая или третья степень АВ-блокада степени (если не проводится кардиостимуляция) или любая АВ-блокада с PR>220 мс. Продолжающиеся сердечные аритмии NCI CTCAE Grade ≥2, неконтролируемая фибрилляция предсердий любой степени, брадикардия, определяемая как <50 ударов в минуту (за исключением случаев, когда пациент здоров во всем остальном, например, бегуны на длинные дистанции и т. д.), машинно-считываемая ЭКГ с QTc> 470 мс, или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
  • История обширного, диссеминированного, двустороннего или наличия интерстициального фиброза 3 или 4 степени или интерстициального заболевания легких, включая историю пневмонита, гиперчувствительного пневмонита, интерстициальной пневмонии, интерстициального заболевания легких, облитерирующего бронхиолита и легочного фиброза.
  • Текущее использование или предполагаемая потребность в продуктах питания или лекарствах, которые являются сильными или умеренными ингибиторами, индукторами и субстратами CYP3A4; препараты, являющиеся субстратами CYP2C9; препараты, которые являются чувствительными субстратами CYP2B6; препараты, являющиеся сильными ингибиторами CYP2C19; препараты, являющиеся сильными ингибиторами CYP2C8; и препараты, являющиеся субстратами P-gp.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: ПФ-06463922
Лекарство: ПФ-06463922
Перорально, начальная доза 10 мг один раз в день, повышение дозы в фазе 1 до определения рекомендуемой дозы для фазы 2, непрерывный ежедневный прием, циклы продолжительностью 21 день.
Другой: Кризотиниб
Пациенты с ALK+ НМРЛ, ранее не получавшие лечения, могут иметь право на получение кризотиниба после PF-06463922 в качестве вспомогательного исследования к основному исследованию.
Лекарство: Кризотиниб
Перорально, начальная доза 250 мг два раза в сутки, непрерывная ежедневная доза каждые 21 день.
Другие имена:
  • Халкори

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT) цикла 1 на этапе 1
Временное ограничение: Цикл 1 (21 день)
ДЛТ: любое из следующих нежелательных явлений (НЯ), связанных с PF-06463922: (1) гематологические: нейтропения 4 степени в течение >7 дней; фебрильная нейтропения; нейтропеническая инфекция степени >=3; тромбоцитопения степени >=3 с кровотечением; тромбоцитопения 4 степени; (2) негематологические: панкреатит >=3 степени; токсичность степени >=3 (исключая лабораторные отклонения степени >=3, не требующие изменения дозы), сохраняющаяся после оптимального лечения стандартной медикаментозной терапией; симптоматическая степень >=3 интервала QT с поправкой на удлинение частоты сердечных сокращений (QTc) или бессимптомное удлинение >=3 степени, подтвержденное повторным тестированием, повторной оценкой квалифицированным специалистом, сохраняющееся после устранения обратимых причин; >=20% снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с исходным уровнем; (3) прочее: невозможность введения по крайней мере 16 из 21 назначенной общей суточной дозы из-за токсичности, связанной с исследуемым препаратом; невозможность возобновления дозирования после задержки в 21 день (1 цикл) из-за токсичности, связанной с исследуемым препаратом.
Цикл 1 (21 день)
Процент участников с общим и внутричерепным объективным ответом (фаза 2)
Временное ограничение: 3 года
Объективный ответ (OR) относится к подтвержденному полному ответу (CR) или частичному ответу (PR) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Внутричерепное ОР относится к подтвержденному ПР или ПР, учитывающему только поражения головного мозга. CR определялся как исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (при этом все целевые поражения записывались длиной 0 миллилитров (мм) в электронной форме отчета о целевых поражениях (eCRF). Любые патологические лимфатические узлы (зарегистрированные как целевое поражение) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR определялся как уменьшение суммы размеров поражений (SLD) целевых поражений на 30 процентов (%) или более, принимая в качестве эталона исходный SLD. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
3 года

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вероятность того, что первым событием будет прогрессирование центральной нервной системы (ЦНС), прогрессирование вне ЦНС или смерть (фаза 1)
Временное ограничение: 3 года
Вероятность того, что первым событием будет прогрессирование со стороны ЦНС, прогрессирование вне ЦНС или смерть, оценивали с помощью подхода с конкурирующим риском путем оценки кумулятивных функций заболеваемости (диапазон: 0-1) относительно набора для анализа. Время до первого события, являющегося соревновательным событием (либо «прогрессирование ЦНС», либо «не прогрессирование ЦНС», либо «смерть») определялось как время от первой дозы до даты этого конкретного события. Участники, о которых не известно, что они участвовали в каком-либо из Конкурирующих событий, подвергались цензуре на дату их последней оценки на предмет состояния болезни для PFS. Участники, представившие один тип событий, учитывались как конкурирующая причина отказа при анализе другого типа событий. Для каждого типа события представлена ​​кумулятивная функция частоты, соответствующая ближайшему моменту времени, предшествующему 1 году. Результаты основаны на независимом центральном обзоре.
3 года
Общая выживаемость (OS) (Фаза 1)
Временное ограничение: 3 года
ОВ определяли как время от первой дозы до даты смерти по любой причине. Для участников, которые все еще были живы на момент анализа, время ОС подвергалось цензуре на последнюю дату, когда было известно, что участники живы. Оценки ОС и ее 95% доверительного интервала определяли методом Каплана-Мейера.
3 года
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) PF-06463922 после однократного перорального приема (фаза 1)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) PF-06463922 наблюдалась непосредственно из данных.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) PF-06463922 после многократных пероральных доз (фаза 1)
Временное ограничение: До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собирались для групп BID).
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) PF-06463922 наблюдалась непосредственно из данных.
До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собирались для групп BID).
Время Cmax (Tmax) PF-06463922 после однократного перорального приема (фаза 1)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Tmax PF-06463922 наблюдали непосредственно по данным как время первого появления.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Время Cmax (Tmax) PF-06463922 после многократных пероральных доз (фаза 1)
Временное ограничение: До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собирались для групп BID).
Tmax PF-06463922 наблюдали непосредственно по данным как время первого появления.
До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собирались для групп BID).
Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до времени тау (AUCtau) PF-06463922 после однократного перорального приема (фаза 1)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в день -7 для всех остальных групп.
Tau относится к интервалу дозирования и составляет 12 или 24 часа для дозирования BID или QD соответственно. AUCtau определяли линейным/логарифмически-трапецеидальным методом.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в день -7 для всех остальных групп.
Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до временного тау (AUCtau) PF-06463922 после многократных пероральных доз (фаза 1)
Временное ограничение: До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собираются для групп BID)
Tau относится к интервалу дозирования и составляет 12 или 24 часа для дозирования BID или QD соответственно. AUCtau определяли линейным/логарифмически-трапецеидальным методом.
До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собираются для групп BID)
Площадь под профилем «концентрация в плазме — время» от нулевого времени, экстраполированного до бесконечного времени (AUCinf) PF-06463922 после однократных пероральных доз (фаза 1)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
AUCinf рассчитывали как AUClast + (Clast*/kel), где AUClast — это площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до момента последней поддающейся количественному определению концентрации, Clast* — прогнозируемая концентрация в плазме в последний поддающийся количественному определению момент времени. оценивали на основе логарифмически-линейного регрессионного анализа, а kel представляла собой константу скорости для терминальной фазы.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Кажущийся пероральный клиренс (CL/F) PF-06463922 после однократного перорального приема (Фаза 1)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Клиренс лекарственного средства — это мера скорости, с которой лекарственное средство метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. CL/F рассчитывали как доза/AUCinf, где AUCinf представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0, экстраполированного на бесконечное время.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Кажущийся пероральный клиренс (CL/F) PF-06463922 после многократных пероральных доз (Фаза 1)
Временное ограничение: До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собираются для групп BID)
Клиренс лекарственного средства — это мера скорости, с которой лекарственное средство метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. CL/F рассчитывали как доза/AUCinf, где AUCinf представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0, экстраполированного на бесконечное время.
До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собираются для групп BID)
Наблюдаемый коэффициент накопления (Rac) PF-06463922 после многократных пероральных доз (фаза 1)
Временное ограничение: До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собираются для групп BID)
Rac рассчитывали как AUCtau на 15-й день/AUCtau на -7-й день или AUCtau на 1-й день, где AUCtau представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до времени tau (12 и 24 часа для режимов дозирования два раза в сутки и один раз в день, соответственно).
До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собираются для групп BID)
Конечный период полураспада PF-06463922 после однократного перорального приема (фаза 1)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Терминальный период полувыведения из плазмы определяли как время, измеряемое для снижения концентрации в плазме наполовину, и рассчитывали как loge(2)/kel, где kel — константа скорости терминальной фазы.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в цикле 1, день 1 для групп, получающих 25 мг QD и 150 мг QD; до введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Стационарный коэффициент накопления (Rss) PF-06463922 после многократных пероральных доз (фаза 1)
Временное ограничение: До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собираются для групп BID)
Rss рассчитывали как AUCtau/день -7 AUCinf на 15-й день, где AUCtau представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от момента времени 0 до момента времени tau (12 и 24 часа для режимов дозирования два раза в день и один раз в день соответственно), а AUCinf представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации плазмы от времени от момента времени 0, экстраполированного до бесконечного времени.
До введения дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24 часа после введения дозы в 15-й день цикла 1 (24-часовые пробы не собираются для групп BID)
Почечный клиренс (CLr) PF-06463922 (фаза 1)
Временное ограничение: 0-4 часа, 4-12 часов и 12-24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Почечный клиренс рассчитывали как Aetau/AUCtau, где Aetau представляло собой кумулятивное количество препарата, выведенного в неизмененном виде с мочой до интервала дозирования tau (24 часа для режима дозирования QD), а AUCtau представляло собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени с момента времени 0. ко времени тау (24 часа для режима дозирования QD).
0-4 часа, 4-12 часов и 12-24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Процент PF-06463922, обнаруженного в моче без изменений до интервала дозирования (AEtau%) (Фаза 1)
Временное ограничение: 0-4 часа, 4-12 часов и 12-24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Интервал дозирования составлял 24 часа для режима дозирования QD. Aetau% рассчитывали как 100*Ae24/дозу, где Ae24 — это кумулятивное количество препарата, обнаруженного в неизмененном виде в моче в течение 24 часов после введения дозы.
0-4 часа, 4-12 часов и 12-24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Максимальная наблюдаемая концентрация мидазолама в плазме (Cmax) (фаза 1)
Временное ограничение: Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Cmax мидазолама наблюдали непосредственно по данным. Только участники в группах 25 мг и 150 мг QD получали мидазолам. Данные дня -7 отражали оценку фармакокинетики перед введением PF-06463922, а данные 15-го дня цикла 1 отражали оценку фармакокинетики после введения нескольких доз PF-06463922.
Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Время Cmax (Tmax) мидазолама (фаза 1)
Временное ограничение: Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Tmax мидазолама наблюдали непосредственно по данным как время первого появления. Только участники в группах 25 мг и 150 мг QD получали мидазолам. Данные дня -7 отражают оценку фармакокинетики перед введением PF-06463922, а данные 15-го дня цикла 1 отражают оценку фармакокинетики после введения нескольких доз PF-06463922.
Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Площадь под профилем «концентрация в плазме — время» от нулевого времени до времени достижения последней поддающейся количественному определению концентрации (AUClast) мидазолама (фаза 1)
Временное ограничение: Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до момента достижения последней поддающейся количественному определению концентрации (AUClast) мидазолама определяли линейным/логарифмически-трапециевидным методом. Только участники в группах 25 мг и 150 мг QD получали мидазолам. Данные дня -7 отражают оценку фармакокинетики перед введением PF-06463922, а данные 15-го дня цикла 1 отражают оценку фармакокинетики после введения нескольких доз PF-06463922.
Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированного до бесконечного времени (AUCinf) мидазолама (фаза 1)
Временное ограничение: Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
AUCinf рассчитывали как AUClast + (Clast*/kel), где AUClast — это площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до момента последней поддающейся количественному определению концентрации, Clast* — прогнозируемая концентрация в плазме в последний поддающийся количественному определению момент времени. оценивали на основе логарифмически-линейного регрессионного анализа, а kel представляла собой константу скорости для терминальной фазы. Только участники в группах 25 мг и 150 мг QD получали мидазолам. Данные дня -7 отражают оценку фармакокинетики перед введением PF-06463922, а данные 15-го дня цикла 1 отражают оценку фармакокинетики после введения нескольких доз PF-06463922.
Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Кажущийся пероральный клиренс (CL/F) мидазолама (фаза 1)
Временное ограничение: Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Клиренс лекарственного средства — это мера скорости, с которой лекарственное средство метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. CL/F рассчитывали как доза/AUCinf, где AUCinf представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0, экстраполированного на бесконечное время. Только участники в группах 25 мг и 150 мг QD получали мидазолам. Данные дня -7 отражают оценку фармакокинетики перед введением PF-06463922, а данные 15-го дня цикла 1 отражают оценку фармакокинетики после введения нескольких доз PF-06463922.
Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Кажущийся объем распределения (Vz/F) мидазолама (фаза 1)
Временное ограничение: Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Vz/F определяли как теоретический объем, в котором общее количество лекарственного средства должно быть равномерно распределено для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме, и рассчитывали как доза/(AUCinf*kel), где AUCinf — площадь под Профиль зависимости концентрации плазмы от времени от времени 0, экстраполированный на бесконечное время, kel представлял собой константу скорости для терминальной фазы. Только участники в группах 25 мг и 150 мг QD получали мидазолам. Данные дня -7 отражают оценку фармакокинетики перед введением PF-06463922, а данные 15-го дня цикла 1 отражают оценку фармакокинетики после введения нескольких доз PF-06463922.
Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Конечный период полувыведения мидазолама (фаза 1)
Временное ограничение: Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Терминальный период полувыведения из плазмы определяли как время, измеряемое для снижения концентрации в плазме наполовину, и рассчитывали как loge(2)/kel, где kel — константа скорости терминальной фазы. Только участники в группах 25 мг и 150 мг QD получали мидазолам. Данные дня -7 отражают оценку фармакокинетики перед введением PF-06463922, а данные 15-го дня цикла 1 отражают оценку фармакокинетики после введения нескольких доз PF-06463922.
Перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в День -7 и перед приемом, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема доза в цикл 1, день 15
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) PF-06463922 (Фаза 2)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7 и до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) PF-06463922 наблюдалась непосредственно из данных.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7 и до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Время для Cmax (Tmax) PF-06463922 (фаза 2)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7 и до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Tmax PF-06463922 наблюдали непосредственно по данным как время первого появления.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7 и до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Площадь под профилем зависимости концентрации плазмы от времени от нулевого времени, экстраполированного до бесконечного времени (AUCinf) PF-06463922 (этап 2)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7
AUCinf рассчитывали как AUClast + (Clast*/kel), где AUClast — это площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до момента последней поддающейся количественному определению концентрации, Clast* — прогнозируемая концентрация в плазме в последний поддающийся количественному определению момент времени. оценивали на основе логарифмически-линейного регрессионного анализа, а kel представляла собой константу скорости для терминальной фазы.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7
Площадь под профилем зависимости концентрации плазмы от времени от нуля до времени тау (AUCtau) PF-06463922 (этап 2)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в День -7 и до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и Через 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15.
Tau относится к интервалу дозирования и равен 24 часам для QD дозирования, которое было принято в фазе 2. AUCtau определяли с использованием линейного/логарифмического трапециевидного метода.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после дозы в День -7 и до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и Через 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15.
Видимый оральный допуск (CL/F) PF-06463922 (Фаза 2)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7 и до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Клиренс лекарственного средства — это мера скорости, с которой лекарственное средство метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. CL/F рассчитывали как доза/AUCinf, где AUCinf представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0, экстраполированного на бесконечное время.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7 и до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15
Видимый объем распределения (Vz/F) PF-06463922 (Фаза 2)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7
Vz/F определяли как теоретический объем, в котором общее количество лекарственного средства должно быть равномерно распределено для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме, и рассчитывали как доза/(AUCinf*kel), где AUCinf — площадь под Профиль зависимости концентрации плазмы от времени от времени 0, экстраполированный на бесконечное время, kel представлял собой константу скорости для терминальной фазы.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7
Терминальный период полураспада PF-06463922 (Фаза 2)
Временное ограничение: До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7
Терминальный период полувыведения из плазмы определяли как время, измеряемое для снижения концентрации в плазме наполовину, и рассчитывали как loge(2)/kel, где kel — константа скорости терминальной фазы.
До дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после дозы в День -7
Наблюдаемый коэффициент накопления (Rac) PF-06463922 после многократных пероральных доз (фаза 2)
Временное ограничение: До введения дозы, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15.
Rac рассчитывали как AUCtau на 15-й день/AUCtau на -7-й день, где AUCtau представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до времени tau (24 часа для режима дозирования QD, который был принят в фазе 2).
До введения дозы, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15.
Стационарный коэффициент накопления (Rss) PF-06463922 после многократных пероральных доз (фаза 2)
Временное ограничение: До введения дозы, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15.
Rss рассчитывали как AUCtau/день -7 AUCinf на 15-й день, где AUCtau представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до времени tau (24 часа для режима дозирования QD, который был принят в фазе 2), а AUCinf представляла собой площадь под профилем зависимости концентрации плазмы от времени от момента времени 0, экстраполированного до бесконечного времени.
До введения дозы, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после введения дозы в цикле 1, день 15.
Изменение по сравнению с исходным уровнем общего количества баллов в тесте обнаружения (оценка когнитивных функций) (этап 2)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Тест на обнаружение является мерой психомоторной функции и использует хорошо проверенную парадигму простого времени реакции на стимулы игральных карт. В этом тесте инструкции на экране спрашивают: «Карта перевернулась?». Игральная карта предъявляется лицевой стороной вниз в центре экрана. Карта переворачивается лицевой стороной вверх. Как только карта перевернется, участник должен нажать «Да». Участнику рекомендуется работать как можно быстрее и быть максимально точным. Регистрируют скорость и точность каждого ответа и рассчитывают среднее преобразованное время реакции log10 для правильных ответов. Более низкие значения изменения среднего наименьших квадратов по сравнению с базовым уровнем указывают на снижение производительности. Верхний предел 95% доверительного интервала -0,00 или ниже указывает на статистически значимое снижение производительности по сравнению с исходным уровнем в этом цикле.
Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Изменение общих баллов теста идентификации (оценка когнитивных функций) по сравнению с исходным уровнем (этап 2)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Идентификационный тест является мерой визуального внимания и использует хорошо проверенную парадигму времени реакции выбора со стимулами игральных карт. В этом задании все игральные карты — красные или черные джокеры. Инструкции на экране спрашивают: «Карта красная?». Игральная карта предъявляется лицевой стороной вниз в центре экрана. Карта переворачивается лицевой стороной вверх. Как только она переворачивается, участник должен решить, красная карта или нет. Если он красный, участник должен нажать «Да», а если он не красный, участник должен нажать «Нет». Участнику предлагается работать как можно быстрее и точнее. Регистрируют скорость и точность каждого ответа и рассчитывают среднее преобразованное время реакции log10 для правильных ответов. Более низкие значения изменения среднего наименьших квадратов по сравнению с базовым уровнем указывают на снижение производительности. Верхний предел 95% доверительного интервала -0,00 или ниже указывает на статистически значимое снижение производительности по сравнению с исходным уровнем в этом цикле.
Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Изменение по сравнению с исходным уровнем общего количества баллов для одного обратного теста (оценка когнитивных функций) (этап 2)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
One Back Test является мерой рабочей памяти и использует хорошо проверенную парадигму n back с игральными картами. В этом задании инструкции на экране спрашивают: «Предыдущая карта такая же?». В центре экрана представлена ​​игральная карта. Участник должен решить, является ли карта такой же, как предыдущая карта. Если они совпадают, участник должен нажать «Да», а если нет, то «Нет». Участнику предлагается работать как можно быстрее и точнее. Регистрируются скорость и точность каждого ответа, среднее значение преобразованного времени реакции log10 для правильных ответов используется для демонстрации скорости выполнения, а преобразование арксинуса квадратного корня доли правильных ответов используется для демонстрации точности. Более низкие значения изменения среднего наименьших квадратов по сравнению с базовым уровнем указывают на снижение производительности. Верхний предел 95% доверительного интервала -0,00 или ниже указывает на статистически значимое снижение производительности по сравнению с исходным уровнем в этом цикле.
Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Изменение общего количества баллов по международному тесту списка покупок (оценка когнитивных функций) по сравнению с исходным уровнем (этап 2)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Задание «Международный список покупок» является мерой словесного обучения и использует хорошо проверенную парадигму обучения списку, управляемую с помощью компьютера. Высокие частоты, высокие образы, конкретные существительные (предметы из списка покупок) читались участнику со скоростью одно слово каждые 2 секунды. После того, как все 12 слов были прочитаны, участника просили как можно быстрее вспомнить как можно больше слов. Слова, которые вспомнил участник, были отмечены на экране компьютера. Когда участник не мог вспомнить больше слов, тот же список читался снова. Слова, которые вспоминал участник, записывались. Затем это повторилось в третий раз. Регистрировалось общее количество правильных ответов в 3-х последовательных попытках при одной оценке. Более низкие значения изменения среднего наименьших квадратов по сравнению с базовым уровнем указывают на снижение производительности. Верхний предел 95% доверительного интервала -0,00 или ниже указывает на статистически значимое снижение производительности по сравнению с исходным уровнем в этом цикле.
Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Изменение общего количества баллов по сравнению с исходным уровнем в тесте на отложенное запоминание международного списка покупок (оценка когнитивных функций) (этап 2)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Этот тест проводился так же, как и Международный тест списка покупок, за исключением того, что условие отсроченного припоминания требовало, чтобы участник вспомнил слова из списка 15 через 30 минут без повторного чтения списка. Во время условия распознавания квалифицированный персонал читал элемент списка покупок, который мог быть или не быть в исходном списке, и участник должен был ответить либо утвердительно (если предмет был в исходном списке), либо отрицательно (если это не так). . Фиксировалось общее количество правильных ответов, сделанных при запоминании списка слов после задержки. Более низкие значения изменения среднего наименьших квадратов по сравнению с базовым уровнем указывают на снижение производительности. Верхний предел 95% доверительного интервала -0,00 или ниже указывает на статистически значимое снижение производительности по сравнению с исходным уровнем в этом цикле.
Исходный уровень, 1-й день циклов 2-5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Процент участников с общим и внутричерепным объективным ответом (фаза 1)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до полного или частичного выздоровления (приблизительно максимум 8 лет)
Объективный ответ (OR) относится к подтвержденному CR или PR согласно RECIST версии 1.1. Внутричерепное ОР относится к подтвержденному ПР или ПР, учитывающему только поражения головного мозга. CR определялся как исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (где все целевые поражения регистрируются длиной 0 мм в eCRF Target Lesions). Любые патологические лимфатические узлы (зарегистрированные как целевое поражение) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR определяли как снижение SLD целевых поражений на 30 % или более, принимая в качестве эталона исходный уровень SLD. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
От начала исследуемого лечения до полного или частичного выздоровления (приблизительно максимум 8 лет)
Время до ответа опухоли (TTR) и внутричерепное TTR (фаза 1)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до первого документального подтверждения объективного ответа опухоли (ПО или ЧО) (приблизительно максимум 8 лет)
Время до ответа опухоли (TTR) определяли как время от первой дозы исследуемого препарата до первого документального подтверждения объективного ответа опухоли (CR или PR). Для участников, чей объективный ответ переходил от ПР к CR, за начало ответа принималось начало ПР. CR определялся как исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (где все целевые поражения регистрируются длиной 0 мм в eCRF Target Lesions). Любые патологические лимфатические узлы (зарегистрированные как целевое поражение) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR определяли как снижение SLD целевых поражений на 30 % или более, принимая в качестве эталона исходный уровень SLD. TTR рассчитывался только для подгруппы участников с подтвержденным объективным ответом опухоли. Внутричерепной TTR рассчитывался только для участников с подтвержденным внутричерепным объективным ответом. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
От начала исследуемого лечения до первого документального подтверждения объективного ответа опухоли (ПО или ЧО) (приблизительно максимум 8 лет)
Количество участников с продолжительностью ответа (DOR) и внутричерепным DOR (фаза 1)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до первого документирования БП или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше (приблизительно максимум 8 лет)
Продолжительность ответа (DOR): время от первого подтверждения объективного ответа опухоли (CR/PR) до первого подтверждения прогрессирования заболевания (PD) или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше. DOR: рассчитан для подгруппы участников с подтвержденным объективным ответом опухоли. Внутричерепной DOR: рассчитывается для участников с подтвержденным внутричерепным объективным ответом. CR: исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (где все целевые поражения записываются длиной 0 мм в eCRF целевых поражений). Любой патологический лимфатический узел (зарегистрированный как целевое поражение) должен иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR: снижение SLD целевого поражения на 30% или более, принимая за исходный уровень SLD. PD: увеличение SLD целевых поражений на 20% или более по сравнению с исходным уровнем или наименьшим SLD (надиром), зарегистрированным после первой дозы. Кроме того, также продемонстрируйте абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм (>=5 мм) относительно исходного уровня или наименьшего значения SLD (надира), зарегистрированного с момента первой дозы.
От начала исследуемого лечения до первого документирования БП или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше (приблизительно максимум 8 лет)
Процент участников, достигших контроля над заболеванием и внутричерепными заболеваниями через 12 и 24 недели (фаза 1)
Временное ограничение: 12 и 24 недели
Реакцию опухоли оценивали в соответствии с версией RECIST 1.1, а контроль заболевания: подтвержденный ПР, подтвержденный ПР или стабильное заболевание (SD). Внутричерепная оценка проводилась только для участников с метастазами в ЦНС. CR определялся как исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (где все целевые поражения записывались длиной 0 мм в eCRF Target Lesions). Любые патологические лимфатические узлы (зарегистрированные как целевое поражение) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR определяли как снижение SLD целевых поражений на 30% или более, принимая за исходный уровень SLD. Прогрессирующее заболевание: увеличение SLD целевых поражений на 20% или более по сравнению с исходным уровнем или наименьшим SLD (надиром), зарегистрированным после первой дозы. Помимо относительного увеличения на 20%, SLD также должен демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм (>=5 мм) относительно исходного уровня или наименьшего уровня SLD (надира), зарегистрированного с момента первой дозы. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
12 и 24 недели
Выживаемость без прогрессирования (PFS) (Фаза 1)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до первого документирования БП или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше (приблизительно максимум 8 лет)
ВБП определялась как время от первой дозы исследуемого препарата до первого документального подтверждения объективного БП или до смерти во время исследования по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше. Прогрессирующее заболевание определялось по увеличению SLD целевых поражений на 20% или более по сравнению с исходным уровнем или наименьшим SLD (надиром), зарегистрированным после первой дозы. Помимо относительного увеличения на 20%, SLD также должен демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм (>= 5 мм) относительно исходного уровня или наименьшего уровня SLD (надира), зарегистрированного с момента приема первой дозы. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
От начала исследуемого лечения до первого документирования БП или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше (приблизительно максимум 8 лет)
Видимый объем распределения (Vz/F) PF-06463922 после однократного перорального приема (фаза 1)
Временное ограничение: До введения дозы, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в 1-й день 1-го цикла для групп, принимавших 25 мг один раз в день и 150 мг один раз в день; до введения дозы, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Vz/F определялся как теоретический объем, в котором общее количество лекарственного средства должно быть равномерно распределено для достижения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме, и рассчитывался как доза/(AUCinf*kel), где AUCinf — площадь под Профиль зависимости концентрации плазмы от времени 0, экстраполированный на бесконечное время, kel — константа скорости терминальной фазы.
До введения дозы, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9 и 24 часа после приема в 1-й день 1-го цикла для групп, принимавших 25 мг один раз в день и 150 мг один раз в день; до введения дозы, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 24, 48, 72, 96 и 120 часов после введения дозы в День -7 для всех остальных групп.
Количество участников с мутацией ALK на основании анализа CNA плазмы (фаза 1)
Временное ограничение: Скрининг (до 28 дней)
Образцы циркулирующих в плазме нуклеиновых кислот (ЦНК) анализировали на наличие мутаций киназного домена ALK с помощью технологии цифровой полимеразной цепной реакции (ПЦР) BEAMing. Представлено количество участников с одной или несколькими мутациями ALK.
Скрининг (до 28 дней)
Количество участников с мутацией ALK на основании анализа опухолевой ткани (фаза 1)
Временное ограничение: Скрининг (до 28 дней)
Опухолевые ткани из архивных образцов тканей и/или биопсии de novo анализировали на наличие мутаций киназного домена ALK. Представлено количество участников с одной или несколькими мутациями ALK.
Скрининг (до 28 дней)
Количество участников, у которых улучшился, ухудшился или остался стабильным показатель EORTC QLQ-C30 (фаза 1)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до окончания лечения (приблизительно максимум 8 лет)
Анкета основного качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ)-C30 (версия 3.0) состоит из 30 вопросов, оценивающих 5 функциональных областей (физическая, ролевая, эмоциональная, когнитивная и социальная), глобальное качество жизни (QoL). , симптомы, связанные с заболеванием/лечением (усталость, тошнота/рвота, боль, одышка, бессонница, потеря аппетита, запор и диарея), а также предполагаемые финансовые последствия заболевания. Каждая шкала была преобразована в диапазон от 0 до 100 с использованием стандартного алгоритма EORTC. По глобальным шкалам качества жизни и функциональным шкалам более высокий балл указывает на лучшую производительность, улучшение определялось как увеличение как минимум на 10 баллов, ухудшение определялось как снижение как минимум на 10 баллов. Для шкалы симптомов более высокий балл указывает на ухудшение симптомов, улучшение определялось как уменьшение как минимум на 10 баллов, ухудшение определялось как увеличение как минимум на 10 баллов. Все шкалы, которые не улучшились и не ухудшились, считались стабильными.
От начала исследуемого лечения до окончания лечения (приблизительно максимум 8 лет)
Количество участников, у которых улучшился, ухудшился или остался стабильным показатель EORTC QLQ-LC13 (Фаза 1)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до окончания лечения (приблизительно максимум 8 лет)
EORTC QLQ-LC13 — это модуль EORTC QLQ-C30, посвященный раку легких, который включает вопросы, специфичные для симптомов, связанных с заболеванием (одышка, кашель, кровохарканье и локальная боль), симптомов, связанных с лечением (боль во рту, дисфагия, невропатия и алопеция). и использование анальгетиков у больных раком легких. Шкала была преобразована в диапазон от 0 до 100 с использованием стандартного алгоритма EORTC. Более высокий балл указывает на ухудшение симптомов, улучшение определялось как уменьшение минимум на 10 баллов, ухудшение определялось как увеличение минимум на 10 баллов. Все шкалы, которые не улучшились и не ухудшились, считались стабильными.
От начала исследуемого лечения до окончания лечения (приблизительно максимум 8 лет)
Изменение результатов мини-опроса психического состояния (MMSE) по сравнению с исходным уровнем (фаза 1)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1-й день цикла 1-52 и конец лечения (до 3 лет)
На этапе 1 собирался опросник MMSE для оценки психического статуса. MMSE представляет собой опросник из 30 пунктов, который проверяет 5 областей когнитивных функций: ориентацию, регистрацию, внимание и расчет, припоминание и язык. Максимальный балл — 30, минимальный — 0. Самый высокий балл указывает на отсутствие когнитивных нарушений, самый низкий балл указывает на серьезные когнитивные нарушения. MMSE был удален в соответствии с поправкой 6 протокола исследования и не требовался для фазы 2, поскольку этот инструмент не считался значимым для оценки когнитивных функций.
Исходный уровень, 1-й день цикла 1-52 и конец лечения (до 3 лет)
Время до ответа опухоли (TTR) и внутричерепное TTR (фаза 2 и дополнительное исследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документального подтверждения объективного ответа опухоли (CR или PR) (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Время до ответа опухоли (TTR) определяли как время от первой дозы исследуемого препарата до первого документального подтверждения объективного ответа опухоли (CR или PR). Для участников, чей объективный ответ переходил от ПР к CR, за начало ответа принималось начало ПР. TTR рассчитывался только для подгруппы участников с подтвержденным объективным ответом опухоли. Внутричерепной TTR рассчитывался только для участников с подтвержденным внутричерепным объективным ответом. CR определялся как исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (где все целевые поражения регистрируются длиной 0 мм в eCRF Target Lesions). Любые патологические лимфатические узлы (зарегистрированные как целевое поражение) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR определяли как снижение SLD целевых поражений на 30 % или более, принимая в качестве эталона исходный уровень SLD. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
От первой дозы исследуемого препарата до первого документального подтверждения объективного ответа опухоли (CR или PR) (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Продолжительность ответа (DOR) и внутричерепная DOR (фаза 2 и подисследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документального подтверждения БП или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для подисследования DDI)
Продолжительность ответа (DOR): время от первого документального подтверждения объективного ответа опухоли (CR/PR) до первого документального подтверждения БП или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше. DOR: рассчитан для подгруппы участников с подтвержденным объективным ответом опухоли. Внутричерепной DOR: рассчитывается для участников с подтвержденным внутричерепным объективным ответом. CR: исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (где все целевые поражения записываются длиной 0 мм в eCRF целевых поражений). Любой патологический лимфатический узел (зарегистрированный как целевое поражение) должен иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR: снижение SLD целевого поражения на 30% или более, принимая за исходный уровень SLD. PD: увеличение SLD целевых поражений на 20% или более по сравнению с исходным уровнем или наименьшим SLD (надиром), зарегистрированным после первой дозы. Кроме того, также продемонстрируйте абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм (>=5 мм) относительно исходного уровня или наименьшего значения SLD (надира), зарегистрированного с момента первой дозы.
От первой дозы исследуемого препарата до первого документального подтверждения БП или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для подисследования DDI)
Процент участников, достигших контроля над заболеванием и внутричерепными заболеваниями на 12 и 24 неделе (фаза 2 и подисследование DDI)
Временное ограничение: Недели 12 и 24
Реакцию опухоли оценивали в соответствии с версией RECIST 1.1, а контроль заболевания определяли как подтвержденный ПР, подтвержденный ПР или стабильное заболевание (SD). CR определялся как исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (где все целевые поражения регистрируются длиной 0 мм в eCRF Target Lesions). Любые патологические лимфатические узлы (зарегистрированные как целевое поражение) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR определяли как снижение SLD целевых поражений на 30 % или более, принимая в качестве эталона исходный уровень SLD. SD = когда не наблюдается ни достаточной усадки, чтобы претендовать на PR, ни достаточного увеличения, чтобы претендовать на PD, принимая за основу наименьшие суммарные диаметры во время исследования. Внутричерепная оценка проводилась только для участников с метастазами в ЦНС. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
Недели 12 и 24
Время до прогрессирования на последнем предшествующем лечении (фаза 2)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до даты прогрессирования (максимум 7,5 лет для фазы 2)
ВДП на последней предшествующей терапии определялось как время от даты первой дозы последней предшествующей схемы лечения до даты прогрессирования. Прогрессирующее заболевание определялось по увеличению SLD целевых поражений на 20% или более по сравнению с исходным уровнем или наименьшим SLD (надиром), зарегистрированным после первой дозы. Помимо относительного увеличения на 20%, SLD также должен демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм (>= 5 мм) относительно исходного уровня или наименьшего уровня SLD (надира), зарегистрированного с момента приема первой дозы.
От первой дозы исследуемого препарата до даты прогрессирования (максимум 7,5 лет для фазы 2)
Время до прогрессирования опухоли (TTP) и внутричерепное TTP (фаза 2 и подисследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документирования объективного БП (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Время до прогрессирования (ВДП) определялось как время от первой дозы исследуемого препарата до первого документирования объективного БП. Внутричерепное ТТП определялось как время от первой дозы исследуемого препарата до даты первого подтверждения объективного прогрессирования внутричерепного заболевания, основанного либо на новых метастазах в головном мозге, либо на прогрессировании существующих метастазов в головной мозг. Прогрессирующее заболевание определялось по увеличению SLD целевых поражений на 20% или более по сравнению с исходным уровнем или наименьшим SLD (надиром), зарегистрированным после первой дозы. Помимо относительного увеличения на 20%, SLD также должен демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм (>= 5 мм) относительно исходного уровня или наименьшего уровня SLD (надира), зарегистрированного с момента приема первой дозы. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
От первой дозы исследуемого препарата до первого документирования объективного БП (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Вероятность того, что первым событием станет прогрессирование центральной нервной системы (ЦНС), прогрессирование вне ЦНС или смерть (фаза 2)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого явления прогрессирования ЦНС (максимум 7,5 лет для фазы 2)
Вероятность того, что первым событием будет прогрессирование ЦНС, прогрессирование за пределами ЦНС или смерть, оценивалась с использованием подхода конкурирующего риска путем оценки функций кумулятивной заболеваемости (диапазон: 0–1) относительно набора анализа. Время до первого события, являющегося конкурирующим событием (либо «прогрессирование в ЦНС», либо «прогрессирование без ЦНС», либо «Смерть») = время от первой дозы до даты этого конкретного события. Участники, о которых не было известно, что они участвовали в каких-либо соревновательных мероприятиях, подвергались цензуре в день, когда они в последний раз проходили оценку статуса заболевания по ВБП. Участники, представившие один тип событий, считались конкурирующими причинами неудачи при анализе событий другого типа. Для каждого типа событий представлена ​​функция кумулятивной заболеваемости, соответствующая ближайшему моменту времени, предшествующему 1 году. PD: увеличение SLD целевого поражения на 20% или более по сравнению с исходным уровнем или наименьшим SLD (надиром), зарегистрированным после первой дозы. SLD должен демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм (>=5 мм) относительно исходного уровня или наименьшего уровня SLD (надира), зарегистрированного с момента первой дозы.
От первой дозы исследуемого препарата до первого явления прогрессирования ЦНС (максимум 7,5 лет для фазы 2)
Выживаемость без прогрессирования (PFS) (Фаза 2 и дополнительное исследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до первого документирования объективного диагноза БП или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для подисследования DDI)
ВБП определялась как время от первой дозы исследуемого препарата до первого документального подтверждения объективного БП или до смерти во время исследования по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше. Прогрессирующее заболевание определялось по увеличению SLD целевых поражений на 20% или более по сравнению с исходным уровнем или наименьшим SLD (надиром), зарегистрированным после первой дозы. Помимо относительного увеличения на 20%, SLD также должен демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм (>= 5 мм) относительно исходного уровня или наименьшего уровня SLD (надира), зарегистрированного с момента приема первой дозы. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
От первой дозы исследуемого препарата до первого документирования объективного диагноза БП или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для подисследования DDI)
Общая выживаемость (Фаза 2 и дополнительное исследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до даты смерти (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
ОС определялась как время от первой дозы до даты смерти по любой причине. Для участников, которые еще были живы на момент анализа, время ОС подвергалось цензуре в последнюю дату, когда было известно, что участники живы. Оценки ОС и ее 95% доверительный интервал определялись с использованием метода Каплана-Мейера.
От первой дозы исследуемого препарата до даты смерти (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников с мутацией ALK на основании анализа CNA плазмы (фаза 2)
Временное ограничение: Скрининг (до 28 дней)
Образцы CNA плазмы анализировали на наличие мутаций киназного домена ALK с помощью секвенирования следующего поколения (NGS). Представлено количество участников с одной или несколькими мутациями ALK.
Скрининг (до 28 дней)
Количество участников с мутацией ALK на основании анализа опухолевой ткани (фаза 2)
Временное ограничение: Скрининг (до 28 дней)
Опухолевые ткани из архивных образцов тканей и/или биопсии de novo анализировали на наличие мутаций киназного домена ALK. Представлено количество участников с одной или несколькими мутациями ALK.
Скрининг (до 28 дней)
Количество участников, у которых улучшилось, ухудшилось или осталось стабильным состояние в EORTC QLQ-C30 (этап 2 и дополнительное исследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Анкета основного качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ)-C30 (версия 3.0) состоит из 30 вопросов, оценивающих 5 функциональных областей (физическая, ролевая, эмоциональная, когнитивная и социальная), глобальное качество жизни (QoL). , симптомы, связанные с заболеванием/лечением (усталость, тошнота/рвота, боль, одышка, бессонница, потеря аппетита, запор и диарея), а также предполагаемые финансовые последствия заболевания. Каждая шкала была преобразована в диапазон от 0 до 100 с использованием стандартного алгоритма EORTC. По глобальным шкалам качества жизни и функциональным шкалам более высокий балл указывает на лучшую производительность, улучшение определялось как увеличение как минимум на 10 баллов, ухудшение определялось как снижение как минимум на 10 баллов. Для шкалы симптомов более высокий балл указывает на ухудшение симптомов, улучшение определялось как уменьшение как минимум на 10 баллов, ухудшение определялось как увеличение как минимум на 10 баллов. Все шкалы, которые не улучшились и не ухудшились, считались стабильными.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников, у которых улучшилось, ухудшилось или осталось стабильным состояние в EORTC QLQ-LC13 (фаза 2 и дополнительное исследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
EORTC QLQ-LC13 — это модуль EORTC QLQ-C30, посвященный раку легких, который включает вопросы, специфичные для симптомов, связанных с заболеванием (одышка, кашель, кровохарканье и локальная боль), симптомов, связанных с лечением (боль во рту, дисфагия, невропатия и алопеция). и использование анальгетиков у больных раком легких. Шкала была преобразована в диапазон от 0 до 100 с использованием стандартного алгоритма EORTC. Более высокий балл указывает на ухудшение симптомов, улучшение определялось как уменьшение минимум на 10 баллов, ухудшение определялось как увеличение минимум на 10 баллов. Все шкалы, которые не улучшились и не ухудшились, считались стабильными.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (фаза 1, фаза 2 и дополнительное исследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
НЯ: любое неблагоприятное медицинское явление в ходе клинического исследования, которому участник клинического исследования вводил продукт или медицинское устройство, независимо от причинной связи с исследуемым лечением. НЯ, возникшие во время лечения (TEAE): НЯ, возникшие впервые в течение эффективной продолжительности лечения, или НЯ, тяжесть которых усилилась во время лечения. Серьезные НЯ (СНЯ): любое неблагоприятное медицинское явление при любой дозе, приведшее к смерти; был опасен для жизни (непосредственный риск смерти); потребовалась стационарная госпитализация или повлекло за собой продление существующей госпитализации; привело к стойкой или значительной инвалидности/недееспособности (существенному нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность). НЯ включали СНЯ и несерьезные НЯ. Степень тяжести оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI) версии 4.03. Степень 1: легкая, степень 2: умеренная, степень 3: тяжелая, степень 4: опасные для жизни последствия; показано срочное вмешательство, степень 5: смерть, связанная с НЯ.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников с отклонениями лабораторных показателей (фаза 1, фаза 2 и дополнительное исследование DDI) - гематология
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Гематологическая оценка включала гемоглобин, тромбоциты, лейкоциты, абсолютные нейтрофилы, абсолютные лимфоциты, абсолютные моноциты, абсолютные эозинофилы и абсолютные базофилы. В этом показателе результатов сообщалось о гематологических параметрах с любыми отклонениями.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников с отклонениями лабораторных показателей (фаза 1, фаза 2 и дополнительное исследование DDI) — химия
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Химический анализ включал аланинаминотрансферазу (АЛТ), щелочную фосфатазу, аспартатаминотрансферазу (АСТ), билирубин крови, креатинфосфокиназу (КФК), креатинин, гамма-глутамилтрансферазу (ГГТ), кальций, натрий, калий, магний, альбумин, глюкозу (не -натощак), альбумин, фосфор или фосфат, сывороточная амилаза и липаза.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников с отклонениями лабораторных показателей (фаза 1, фаза 2 и дополнительное исследование DDI) — коагуляция, липиды и анализ мочи
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Оценка коагуляции включала активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время. Оценка липидов включала уровень холестерина и триглицеридов.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников, данные по показателям жизнедеятельности которых соответствуют заранее определенным критериям (этап 1, этап 2 и подисследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Артериальное давление (АД), включая систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД), а также частоту пульса регистрировали в положении сидя. Также измеряли массу тела.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников с максимальным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с исходным уровнем более или равным 20 процентам (фаза 1, фаза 2 и дополнительное исследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) определяли с помощью эхокардиограммы. Базовый уровень определялся как измерение до приема первой дозы исследуемого препарата.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников с абсолютными значениями и изменениями по сравнению с базовым уровнем в QTcF, отвечающих заранее определенным критериям (этап 1, этап 2 и подисследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Тройные электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях выполнялись с интервалом примерно в 2 минуты для определения среднего интервала QTc (интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений). Интервал QT был скорректирован с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридерисии для получения QTcF. Абсолютные значения и изменения по сравнению с исходным уровнем суммировались в соответствии с заранее определенными критериями. Исходный уровень определялся как последняя оценка во время или до приема первой дозы исследуемого препарата.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 8 лет для фазы 1, максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет для субисследования DDI)
Количество участников с суицидальными мыслями и суицидальным поведением (фаза 2)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 7,5 лет для фазы 2)
Колумбийская шкала оценки тяжести суицида (C-SSRS) использовалась для анализа суицидальных мыслей и поведения участников. Это уникальный, простой и краткий метод оценки как поведения, так и мыслей, который отслеживает все суицидальные события и дает сводную информацию о суицидальных наклонностях. Он оценивает летальность попыток и другие характеристики мышления (частота, продолжительность, контролируемость, причины возникновения мыслей и сдерживающие факторы), которые в значительной степени являются предикторами завершенного самоубийства. Максимальный балл 4 или 5 указывает на максимальное суицидальное мышление, а минимальный балл «0» указывает на отсутствие суицидальных мыслей.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения (максимум 7,5 лет для фазы 2)
Изменение общего количества баллов по шкале депрессии Бека (BDI)-II по сравнению с исходным уровнем (оценка настроения) (фаза 2)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1-й день циклов 2–5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Опросник депрессии Бека (BDI)-II представляет собой шкалу самооценки из 21 пункта, каждый пункт которой участники оценивают по 4-балльной шкале (в диапазоне от 0 до 3, где 0 указывает на самую низкую депрессию, а 3 — на тяжелую депрессию). Шкала включает пункты, отражающие настроение (потеря удовольствия, грусть и раздражительность), суицидальные мысли и когнитивные признаки (карательные мысли, самокритика, нелюбовь к себе, пессимизм и плохая концентрация), а также соматические признаки (аппетит, сон, усталость и либидо). Баллы получали путем сложения общего количества баллов за серию ответов. Более высокие общие баллы указывают на более тяжелые симптомы депрессии. Стандартизированные пороговые значения следующие: 0–13: минимальная депрессия; 14–19: легкая депрессия; 20-28: умеренная депрессия; 29-63: тяжелая депрессия.
Исходный уровень, 1-й день циклов 2–5, 1-й день каждого второго цикла, начиная с 6-го цикла, и конец лечения (до 3 лет)
Количество участников с абсолютными значениями и изменением по сравнению с базовым уровнем в интервале PR, отвечающим заранее определенным критериям (этап 2 и подисследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет. для дополнительного исследования DDI)
Интервал PR определяли путем измерения ЭКГ. Интервал PR имел следующие категории: изменение от исходного уровня >=25 процентов, от 40 до <60 миллисекунд (мс), от 60 до <80 мс и >=80 мс. Исходный уровень определяли как среднее значение трехкратных измерений до приема первой дозы исследуемого препарата.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет. для дополнительного исследования DDI)

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент участников с общим и внутричерепным объективным ответом (фаза 2 и дополнительное исследование DDI)
Временное ограничение: От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет. для дополнительного исследования DDI)
Объективный ответ (OR) относится к подтвержденному полному ответу (CR) или частичному ответу (PR) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Внутричерепное ОР относится к подтвержденному ПР или ПР, учитывающему только поражения головного мозга. CR определяли как исчезновение всех целевых поражений, не связанных с лимфатическими узлами (где все целевые поражения записывались с длиной 0 миллилитров (мм) в eCRF Target Lesions). Любые патологические лимфатические узлы (зарегистрированные как целевое поражение) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. PR определялся как уменьшение суммы размеров поражений (SLD) целевых поражений на 30 процентов (%) или более, принимая в качестве эталона исходный SLD. Представленные здесь результаты основаны на независимом центральном обзоре.
От первой дозы исследуемого препарата до окончания лечения максимум 7,5 лет для фазы 2 и примерно до 6 лет. для дополнительного исследования DDI)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Pfizer

Следователи

  • Директор по исследованиям: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

8 января 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 марта 2017 г.

Завершение исследования (Действительный)

24 мая 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

16 октября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

22 октября 2013 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

28 октября 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

12 августа 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

16 июля 2024 г.

Последняя проверка

1 июля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • B7461001
  • 2013-002620-17 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Pfizer предоставит доступ к личным обезличенным данным участников и связанным с ними документам исследования (например, протокол, план статистического анализа (SAP), отчет о клиническом исследовании (CSR)) по запросу квалифицированных исследователей и при соблюдении определенных критериев, условий и исключений. Дополнительную информацию о критериях обмена данными Pfizer и процессе запроса доступа можно найти по адресу: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться