Buparlisib, chlorhydrate de gemcitabine et cisplatine dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de malignité solide
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Numération plaquettaire >= 150 x 10^9/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 1,5 limite supérieure normale (LSN), ou < 3 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Bilirubine sérique totale =< LSN ou 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ou totale 3 x LSN avec bilirubine directe = < LSN chez les patients atteints d'un syndrome de Gilbert bien documenté
• Clairance de la créatinine calculée ou mesurée >= 60 mL/min
• Glycémie à jeun < 120 mg/dL
• Magnésium >= la limite inférieure de la normale
• Lipase =< 1,5 LSN
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude
• Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives à double barrière, une contraception orale ou l'évitement des rapports sexuels pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de médicament expérimental reçue
• Le sujet ou le représentant légal doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement écrit approuvé par un comité d'éthique indépendant/un comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude
• Pour la cohorte d'extension de dose, les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement qui ne peut pas être guéri

Critère d'exclusion:

• Antécédents de chimiothérapie anticancéreuse, d'immunothérapie ou d'agents expérimentaux < 4 semaines, ou radiothérapie palliative < 2 semaines avant le premier jour du traitement à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (à l'exception de l'alopécie) ; les patients qui reçoivent une radiochirurgie gamma knife pour des métastases cérébrales sont éligibles si la procédure a été réalisée > 2 semaines avant le début du traitement, est cliniquement stable et a été sous traitement stable aux corticostéroïdes à faible dose (par exemple, dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 12 mg/jour pour au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude sont éligibles ); les traitements hormonaux en cours (antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante [LHRH], mégestrol) sont autorisés
• Traitement antérieur par un inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase (P1-3K)
• Les patients qui ont pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude ; les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng ; les fruits comprennent les inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) les oranges de Séville, les pamplemousses, les pomelos ou les agrumes exotiques
• Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients de BKM120
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs

• Le patient reçoit actuellement un traitement croissant ou chronique (> 5 jours) avec des corticoïdes ou un autre agent immunosuppresseur, car l'administration chronique de corticoïdes (> 5 jours) peut induire le cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4)

  • Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques ; par exemple. avec prémédication standard pour les taxanes ; applications topiques (p. ex., éruption cutanée), vaporisateurs inhalés (p. ex., maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (p. ex., intra-articulaires)

• Le patient est traité au début du traitement à l'étude avec l'un des médicaments suivants :

  • Médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A4, y compris les médicaments à base de plantes
  • Médicaments à risque connu d'induire des torsades de pointes
  • Remarque : Le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants pendant au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement ; le passage à un autre médicament avant le début du traitement de l'étude est autorisé
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre ; un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Les patients qui ont d'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiqueraient la participation du patient à l'étude clinique (par ex. infection grave active ou non contrôlée, hépatite chronique active, immunodéprimé, pancréatite aiguë ou chronique, hypertension artérielle non contrôlée, pneumopathie interstitielle, etc.)
• Le patient a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non obligatoire)

• Le patient présente l'une des anomalies cardiaques suivantes :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique

    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association), cardiomyopathie documentée
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • Infarctus du myocarde = < 6 mois avant l'inscription
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque grave non contrôlée
  • Péricardite symptomatique
  • Intervalle QT corrigé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) (en utilisant la formule QTcF)
  • Recevant actuellement un traitement avec des médicaments qui présentent un risque connu de prolonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
• Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Le patient a un score> = 12 sur le questionnaire de santé du patient (PHQ)-9
• Le patient sélectionne une réponse de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 du questionnaire PHQ-9 concernant le potentiel de pensées ou d'idéations suicidaires (indépendamment du score total du PHQ-9)
• Le patient a un score d'échelle d'humeur de trouble d'anxiété général (GAD)-7> = 15
• Le patient a des antécédents médicalement documentés ou un épisode dépressif majeur actif, un trouble bipolaire (I ou II), un trouble obsessionnel-compulsif, une schizophrénie, des antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire ou d'idéation meurtrière (par ex. risque de se faire du mal ou de faire du mal à autrui), ou les patients atteints de troubles graves actifs de la personnalité (définis selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition [DSM-IV]) ne sont pas éligibles ; Remarque : pour les patients avec des traitements psychotropes en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés dans les 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Le patient présente une anxiété de grade 3 >= Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE)
• Le patient a d'autres tumeurs malignes antérieures ou concomitantes (à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou autre cancer in situ correctement traité, cancer gastrique ou gastro-intestinal précoce réséqué complètement par endoscopie ou tout autre cancer dont le patient a été sans maladie depuis >= 3 ans)
• Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
• Le patient utilise simultanément un autre agent antinéoplasique approuvé ou expérimental
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (> 5 mUI/mL) ; les patientes présentant une hCG élevée au départ jugée liée à la tumeur sont éligibles si les taux d'hCG ne montrent pas le doublement attendu lorsqu'ils sont répétés 5 à 7 jours plus tard, ou si une grossesse a été exclue par échographie vaginale

• Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dernière dose du traitement à l'étude :

  • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 8 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période, mais il peut être recommandé de demander conseil sur la conservation du sperme ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal
  • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude

  • Une contraception hautement efficace est définie comme :

    • Abstinence totale : lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
    • Stérilisation féminine : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
    • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat); (pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient)

    • Utilisez une combinaison des éléments suivants :

      • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
      • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
      • Remarque : les méthodes de contraception hormonale (par ex. orale, injectée et implantée) ne sont pas autorisés
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines ; pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, une ovariectomie ou des mesures en série de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou de l'estradiol sont nécessaires pour garantir le statut post-ménopausique ; REMARQUE : la radiothérapie ovarienne ou le traitement avec un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) (acétate de goséréline ou acétate de leuprolide) n'est pas autorisé pour l'induction de la suppression ovarienne