Buparlisib, gemcitabin hydrochlorid a cisplatina v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza solidní malignity
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Počet krevních destiček >= 150 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 1,5 horní hranice normy (ULN), nebo < 3 x ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech
• Celkový bilirubin v séru =< ULN nebo 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy, nebo celkový 3 x ULN s přímým bilirubinem =< ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
• Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu >= 60 ml/min
• Plazmatická glukóza nalačno < 120 mg/dl
• Hořčík >= spodní hranice normálu
• Lipáza = < 1,5 ULN
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test provedený do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem
• Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních opatření, orální antikoncepce nebo vyhýbání se pohlavnímu styku během studie a po dobu 90 dnů po obdržení poslední zkoumané dávky léku.
• Subjekt nebo zákonný zástupce musí před obdržením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií porozumět povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem.
• Pro kohortu s expanzí dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic, který není léčitelný

Kritéria vyloučení:

• Předchozí protinádorová chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumané látky < 4 týdny nebo paliativní ozařování < 2 týdny před prvním dnem studijní léčby nebo kteří se nezotabili na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (kromě alopecie) ; pacienti, kteří podstoupili radiochirurgii mozkových metastáz gama nožem, jsou způsobilí, pokud byl zákrok proveden > 2 týdny před zahájením léčby, jsou klinicky stabilní a byli na stabilní léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů (např. alespoň 14 dní před zahájením studijní léčby jsou způsobilé); pokračující hormonální terapie (antagonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon [LHRH], megestrol) jsou povoleny
• Předchozí léčba inhibitorem fosfatidylinositol 3-kinázy (P1-3K).
• Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie; bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen; ovoce zahrnuje cytochrom P450, rodina 3, inhibitory podrodiny A (CYP3A), pomeranče sevillské, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody
• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku BKM120
• Pacient měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků

• Pacient v současné době dostává zvýšenou nebo chronickou léčbu (> 5 dnů) kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem, protože chronické podávání kortikosteroidů (> 5 dnů) může indukovat cytochrom P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4)

  • Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky; např. se standardní premedikací pro taxany; lokální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)

• Pacient je na začátku studijní léčby léčen některým z následujících léků:

  • Léky známé jako středně silné a silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A4 včetně rostlinných léků
  • Léky se známým rizikem vyvolání Torsades de Pointes
  • Poznámka: Pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory; přechod na jinou medikaci před zahájením studijní léčby je povolen
• Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak; je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Pacienti, kteří mají jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle úsudku zkoušejícího kontraindikovaly účast pacienta v klinické studii (např. aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, chronická aktivní hepatitida, imunokompromitovaná, akutní nebo chronická pankreatitida, nekontrolovaný vysoký krevní tlak, intersticiální plicní onemocnění atd.)
• Pacient má v minulosti známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné).

• Pacient má některou z následujících srdečních abnormalit:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání

    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV New York Heart Association), dokumentovaná kardiomyopatie
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Infarkt myokardu =< 6 měsíců před zařazením
  • Nestabilní angina pectoris
  • Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Symptomatická perikarditida
  • Opravený QT interval pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím vzorce QTcF)
  • V současné době se léčí léky, u kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient má skóre >= 12 v dotazníku Patient Health Questionnaire (PHQ)-9
• Pacient zvolí odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
• Pacient má skóre na stupnici nálady obecné úzkostné poruchy (GAD)-7 >= 15
• Pacient má lékařsky zdokumentovanou anamnézu nebo aktivní depresivní epizodu, bipolární poruchu (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchu, schizofrenii, v anamnéze sebevražedný pokus nebo sebevražedné myšlenky nebo vražedné myšlenky (např. riziko ublížení sobě nebo jiným) nebo pacienti s aktivními závažnými poruchami osobnosti (definovanými podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, čtvrté vydání [DSM-IV]) nejsou způsobilí; Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na začátku studie by dávka a schéma neměly být upravovány během předchozích 6 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
• Pacient má >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 3 úzkosti
• Pacient má jinou předchozí nebo souběžnou malignitu (kromě následujících: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo jiný adekvátně léčený in situ karcinom, časný karcinom žaludku nebo gastrointestinálního traktu kompletně resekovaný endoskopickými postupy nebo jakýkoli jiný karcinom, kterým pacient trpí >= 3 roky bez onemocnění)
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
• Pacient současně užívá jiné schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml); pacientky se zvýšeným hCG na počátku, o kterém se usoudí, že souvisí s nádorem, jsou způsobilé, pokud hladiny hCG nevykazují očekávané zdvojnásobení při opakování po 5-7 dnech nebo bylo těhotenství vyloučeno vaginálním ultrazvukem

• Pacientka, která během studie a po dobu, jak je definována níže po poslední dávce studijní léčby, nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci:

  • Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 8 týdnů po poslední dávce studijní léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno, aby vyhledali radu ohledně konzervace spermatu; kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou
  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a alespoň 4 týdny po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci

  • Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    • Úplná abstinence: pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)
    • Ženská sterilizace: podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); (u žen ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta)

    • Použijte kombinaci následujících možností:

      • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
      • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
      • Poznámka: metody hormonální antikoncepce (např. orální, injekční a implantované) nejsou povoleny
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny; u žen s terapií indukovanou amenoreou je k zajištění postmenopauzálního stavu zapotřebí ooforektomie nebo sériové měření folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a/nebo estradiolu; POZNÁMKA: Ozáření vaječníků nebo léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH-RH) (goserelin acetát nebo leuprolid acetát) není povolena pro indukci ovariální suprese