Buparlisib, clorhidrato de gemcitabina y cisplatino en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de malignidad sólida
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 1
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Recuento de plaquetas >= 150 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 1,5 límite superior normal (ULN), o < 3 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Bilirrubina sérica total =< ULN o 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas o un total de 3 x ULN con bilirrubina directa =< ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado
• Depuración de creatinina calculada o medida >= 60 ml/min
• Glucosa plasmática en ayunas < 120 mg/dL
• Magnesio >= el límite inferior de lo normal
• Lipasa =< 1,5 ULN
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera, anticonceptivos orales o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante 90 días después de recibir la última dosis del fármaco en investigación.
• El sujeto o el representante legal deben comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Para la cohorte de expansión de dosis, los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológico o citológico que no sea curable

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia, inmunoterapia o agentes en investigación anticancerosos previos < 4 semanas, o radiación paliativa < 2 semanas antes del primer día de tratamiento del estudio, o que no se han recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (excepto alopecia) ; Los pacientes que reciben radiocirugía con bisturí gamma para metástasis cerebrales son elegibles si el procedimiento se realizó > 2 semanas antes de comenzar el tratamiento, están clínicamente estables y han estado en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. ej., dexametasona 2 mg/día, prednisolona 12 mg/día para al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles); se permiten las terapias hormonales en curso (antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH], megestrol)
• Tratamiento previo con un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa (P1-3K)
• Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; las frutas incluyen los inhibidores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas
• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de BKM120
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes

• El paciente está recibiendo tratamiento creciente o crónico (> 5 días) con corticosteroides u otro agente inmunosupresor, ya que la administración crónica de corticosteroides (> 5 días) puede inducir el citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4)

  • Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas; p.ej. con premedicación estándar para taxanos; aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticular)

• El paciente está siendo tratado al comienzo del tratamiento del estudio con cualquiera de los siguientes medicamentos:

  • Medicamentos conocidos por ser inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A4, incluidos los medicamentos a base de hierbas.
  • Fármacos con riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes
  • Nota: el paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes de iniciar el tratamiento; se permite cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio
• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis o de otro modo; se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
• Pacientes que tienen otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que, a juicio del investigador, contraindicarían la participación del paciente en el estudio clínico (p. infección grave activa o no controlada, hepatitis crónica activa, inmunocomprometidos, pancreatitis aguda o crónica, hipertensión arterial no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, etc.)
• El paciente tiene un historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (prueba no obligatoria) infección

• El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática

    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association), miocardiopatía documentada
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Infarto de miocardio = < 6 meses antes de la inscripción
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardiaca grave no controlada
  • Pericarditis sintomática
  • Intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección (usando la fórmula QTcF)
  • Actualmente recibe tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• El paciente tiene una puntuación >= 12 en el Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ)-9 cuestionario
• El paciente selecciona una respuesta de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 en el cuestionario PHQ-9 con respecto a la posibilidad de pensamientos o ideas suicidas (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)
• El paciente tiene un trastorno de ansiedad general (TAG) -7 puntuación en la escala del estado de ánimo >= 15
• El paciente tiene antecedentes médicamente documentados o un episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (p. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a otros), o los pacientes con trastornos de personalidad graves activos (definidos de acuerdo con el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición [DSM-IV]) no son elegibles; Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
• El paciente tiene ansiedad de grado 3 >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
• El paciente tiene otras neoplasias malignas previas o concurrentes (excepto las siguientes: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, u otro cáncer in situ tratado adecuadamente, cáncer gástrico o GI temprano resecado completamente mediante procedimientos endoscópicos o cualquier otro cáncer del que el paciente haya tenido estado libre de enfermedad por >= 3 años)
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• El paciente está usando simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva (> 5 mIU/mL); Las pacientes con hCG elevada al inicio del estudio que se considera que está relacionada con el tumor son elegibles si los niveles de hCG no muestran la duplicación esperada cuando se repiten 5 a 7 días después, o si se ha descartado el embarazo mediante ecografía vaginal.

• Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

  • Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 8 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período, pero se les puede recomendar que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal
  • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante al menos 4 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio.

  • La anticoncepción altamente eficaz se define como:

    • Abstinencia total: cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
    • Esterilización femenina: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
    • Esterilización de la pareja masculina (con la adecuada documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado); (para sujetos femeninos del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente)

    • Use una combinación de lo siguiente:

      • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
      • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
      • Nota: los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado e implantado) no están permitidos
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas; para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesitan ooforectomía o mediciones seriadas de la hormona estimulante del folículo (FSH) y/o estradiol para asegurar el estado posmenopáusico; NOTA: la radiación ovárica o el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolide) no está permitido para la inducción de la supresión ovárica