Buparlisib, cloridrato de gemcitabina e cisplatina no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de malignidade sólida
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Contagem de plaquetas >= 150 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 1,5 limite superior normal (LSN), ou < 3 x LSN se houver metástases hepáticas
• Bilirrubina total sérica =< LSN ou 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas ou total 3 x LSN com bilirrubina direta =< LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada
• Depuração de creatinina calculada ou medida >= 60 mL/min
• Glicemia plasmática em jejum < 120 mg/dL
• Magnésio >= o limite inferior do normal
• Lipase =< 1,5 LSN
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais de dupla barreira, contracepção oral ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento experimental recebida
• O sujeito ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo
• Para coorte de expansão de dose, os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histológica ou citologicamente que não são curáveis

Critério de exclusão:

• Quimioterapia anticancerígena anterior, imunoterapia ou agentes em investigação < 4 semanas, ou radiação paliativa < 2 semanas antes do primeiro dia de tratamento do estudo, ou que não se recuperaram para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (exceto alopecia) ; pacientes que recebem radiocirurgia com faca gama para metástases cerebrais são elegíveis se o procedimento foi realizado > 2 semanas antes do início do tratamento, está clinicamente estável e está em tratamento estável com corticosteróide de baixa dose (por exemplo, dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 12 mg/dia para pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis); terapias hormonais contínuas (antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante [LHRH], megestrol) são permitidas
• Tratamento anterior com um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase (P1-3K)
• Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo; medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; frutas incluem os inibidores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) laranjas de Sevilha, toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do BKM120
• O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes

• O paciente está atualmente recebendo tratamento crescente ou crônico (> 5 dias) com corticosteroides ou outro agente imunossupressor, pois a administração crônica de corticosteroides (> 5 dias) pode induzir citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4)

  • Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas; por exemplo. com pré-medicação padrão para taxanos; aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)

• O paciente está sendo tratado no início do tratamento do estudo com qualquer um dos seguintes medicamentos:

  • Medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A4, incluindo medicamentos fitoterápicos
  • Medicamentos com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes
  • Nota: O paciente deve ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento; mudar para um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento do estudo é permitido
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, para tratamento, profilaxia ou outro; terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
• Pacientes que têm outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que, no julgamento do investigador, contra-indicam a participação do paciente no estudo clínico (por exemplo, infecção grave ativa ou não controlada, hepatite crônica ativa, imunocomprometido, pancreatite aguda ou crônica, hipertensão arterial não controlada, doença pulmonar intersticial, etc.)
• O paciente tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (teste não obrigatório)

• O paciente tem qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática

    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association), cardiomiopatia documentada
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Infarto do miocárdio = < 6 meses antes da inscrição
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca grave não controlada
  • pericardite sintomática
  • Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg no eletrocardiograma (ECG) de triagem (usando a fórmula QTcF)
  • Atualmente recebendo tratamento com medicação que tem um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• O paciente tem uma pontuação >= 12 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ)-9
• O paciente seleciona uma resposta de "1, 2 ou 3" para a pergunta número 9 no questionário PHQ-9 em relação ao potencial para pensamentos ou ideação suicida (independente da pontuação total do PHQ-9)
• O paciente tem um Transtorno de Ansiedade Geral (TAG) -7 pontuação na escala de humor >= 15
• O paciente tem histórico clinicamente documentado ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, histórico de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (p. risco de causar danos a si mesmo ou a outros) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição [DSM-IV]) não são elegíveis; Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo
• O paciente tem >= Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 3 de ansiedade
• O paciente tem outra malignidade prévia ou concomitante (exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou outro câncer in situ adequadamente tratado, câncer gástrico ou GI precoce completamente ressecado por procedimentos de endoscopia ou qualquer outro câncer do qual o paciente tenha esteve livre da doença por >= 3 anos)
• O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
• O paciente está usando concomitantemente outro agente antineoplásico aprovado ou em investigação
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo (> 5 mIU/mL); pacientes com hCG elevado na linha de base que é considerado relacionado ao tumor são elegíveis se os níveis de hCG não mostrarem a duplicação esperada quando repetidos 5-7 dias depois, ou a gravidez foi descartada por ultrassom vaginal

• Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo:

  • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 8 semanas após a dose final do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período, mas podem ser recomendados que procurem aconselhamento sobre conservação de esperma; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga via fluido seminal
  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 4 semanas após a dose final do tratamento do estudo

  • A contracepção altamente eficaz é definida como:

    • Abstinência total: quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)
    • Esterilização feminina: tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado); (para mulheres do estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente)

    • Use uma combinação do seguinte:

      • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
      • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
      • Nota: métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetado e implantado) não são permitidos
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade adequada, história de sintomas vasomotores) ou ter sido submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas; para mulheres com amenorreia induzida por terapia, a ooforectomia ou medições seriadas do hormônio folículo-estimulante (FSH) e/ou estradiol são necessárias para garantir o estado pós-menopausa; NOTA: a radiação ovariana ou o tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina ou acetato de leuprolida) não é permitido para indução de supressão ovariana