Buparlisib, gemcitabinehydrochloride en cisplatine bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van solide maligniteit
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van =< 1
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Aantal bloedplaatjes >= 150 x 10^9/L
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 1,5 bovengrens van normaal (ULN), of < 3 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Serum totaal bilirubine =< ULN of 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn of totaal 3 x ULN met direct bilirubine =< ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
• Berekende of gemeten creatinineklaring >= 60 ml/min
• Nuchtere plasmaglucose < 120 mg/dL
• Magnesium >= de ondergrens van normaal
• Lipase =< 1,5 ULN
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om anticonceptiemaatregelen met dubbele barrière, orale anticonceptie of het vermijden van geslachtsgemeenschap te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste ontvangen dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Proefpersoon of wettelijke vertegenwoordiger moet het onderzoekskarakter van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan het ontvangen van een studiegerelateerde procedure
• Voor dosisuitbreidingscohort moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker hebben die niet te genezen is

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere chemotherapie tegen kanker, immunotherapie of onderzoeksmiddelen < 4 weken, of palliatieve bestraling < 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling, of die niet zijn hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve alopecia) ; patiënten die gammames-radiochirurgie ondergaan voor hersenmetastasen komen in aanmerking als de procedure > 2 weken voor aanvang van de behandeling is uitgevoerd, klinisch stabiel is en een stabiele behandeling met lage doses corticosteroïden heeft ondergaan (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 12 mg/dag voor minstens 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling komen in aanmerking); lopende hormonale therapieën (luteïniserend hormoon-releasing hormoon [LHRH]-antagonisten, megestrol) zijn toegestaan
• Eerdere behandeling met een fosfatidylinositol-3-kinase (P1-3K)-remmer
• Patiënten die kruidenmedicatie en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng; fruit omvat de cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) -remmers Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten
• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van BKM120
• Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen

• Patiënt krijgt momenteel toenemende of chronische behandeling (> 5 dagen) met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum, aangezien chronische toediening van corticosteroïden (> 5 dagen) cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) kan induceren

  • De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses; bijv. met standaard premedicatie voor taxanen; plaatselijke toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)

• Patiënt wordt aan het begin van de studiebehandeling behandeld met een van de volgende geneesmiddelen:

  • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A4, waaronder kruidengeneesmiddelen
  • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken
  • Opmerking: de patiënt moet gedurende ten minste één week sterke inductoren hebben gestaakt en sterke remmers hebben gestaakt voordat de behandeling wordt gestart; overstappen op een ander medicijn voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van Coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins; therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Patiënten die tegelijkertijd andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormen voor deelname van patiënten aan de klinische studie (bijv. actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, immuungecompromitteerde, acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge bloeddruk, interstitiële longziekte, enz.)
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (testen niet verplicht).

• Patiënt heeft een van de volgende hartafwijkingen:

  • Symptomatisch congestief hartfalen

    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association), gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • Myocardinfarct =< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Instabiele angina pectoris
  • Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Symptomatische pericarditis
  • Gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 480 msec op het screening-elektrocardiogram (ECG) (met behulp van de QTcF-formule)
  • Wordt momenteel behandeld met medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt of torsades de pointes induceert, en de behandeling kan niet worden stopgezet of op een andere medicatie worden overgeschakeld voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Patiënt heeft een score >= 12 op de Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 vragenlijst
• Patiënt selecteert een antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 op de PHQ-9-vragenlijst met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten of -ideeën (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9)
• Patiënt heeft een algemene angststoornis (GAD)-7 stemmingsschaalscore >= 15
• Patiënt heeft een medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of een actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of -gedachten, of moordgedachten (bijv. risico om zichzelf of anderen schade toe te brengen), of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition [DSM-IV]) komen niet in aanmerking; Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënt heeft >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 3 angst
• Patiënt heeft andere eerdere of gelijktijdige maligniteiten (behalve de volgende: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of andere adequaat behandelde in situ kanker, vroege maag- of maagdarmkanker die volledig is weggesneden door endoscopieprocedures of enige andere vorm van kanker waarvan de patiënt >= 3 jaar ziektevrij geweest)
• Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• Patiënt gebruikt gelijktijdig een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd antineoplastisch middel
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest (> 5 mIU/mL); patiënten met een verhoogd hCG bij aanvang waarvan wordt aangenomen dat het gerelateerd is aan de tumor, komen in aanmerking als de hCG-waarden niet de verwachte verdubbeling vertonen bij herhaling 5-7 dagen later, of zwangerschap is uitgesloten door vaginale echografie

• Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de hieronder gedefinieerde duur na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  • Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 8 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken, maar het kan worden aanbevolen om advies in te winnen over het bewaren van sperma; ook door gesteriliseerde mannen moet een condoom worden gebruikt om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    • Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
    • Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat); (voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt)

    • Gebruik een combinatie van het volgende:

      • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
      • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
      • Let op: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan
• Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan; voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe, ovariëctomie of seriële metingen van follikelstimulerend hormoon (FSH) en/of oestradiol zijn nodig om postmenopauzale status te verzekeren; OPMERKING: ovariële bestraling of behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonist (gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) is niet toegestaan ​​voor inductie van ovariële onderdrukking