Buparlisib, gemcitabina cloridrato e cisplatino nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di malignità solida
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 1
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Conta piastrinica >= 150 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 1,5 limite superiore normale (ULN) o < 3 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Bilirubina totale sierica =< ULN o 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche o totale 3 x ULN con bilirubina diretta =< ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
• Clearance della creatinina calcolata o misurata >= 60 ml/min
• Glicemia plasmatica a digiuno < 120 mg/dL
• Magnesio >= il limite inferiore della norma
• Lipasi =< 1,5 ULN
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o evitare i rapporti durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale ricevuta
• Il soggetto o il rappresentante legale deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio
• Per la coorte di espansione della dose, i pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente non curabile

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia antitumorale, immunoterapia o agenti sperimentali <4 settimane, o radiazioni palliative <2 settimane prima del primo giorno del trattamento in studio, o che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (tranne l'alopecia) ; i pazienti sottoposti a radiochirurgia gamma knife per metastasi cerebrali sono idonei se la procedura è stata eseguita > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, è clinicamente stabile ed è stato in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad esempio, desametasone 2 mg/die, prednisolone 12 mg/die per sono ammissibili almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio); sono consentite terapie ormonali in corso (antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH], megestrolo)
• Precedente trattamento con un inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi (P1-3K).
• - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; i farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; i frutti includono gli inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici
• Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di BKM120
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali

• Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico (> 5 giorni) con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore, poiché la somministrazione cronica di corticosteroidi (> 5 giorni) può indurre il citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4)

  • Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole; per esempio. con premedicazione standard per i taxani; applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray inalatori (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)

• Il paziente è in trattamento all'inizio del trattamento in studio con uno dei seguenti farmaci:

  • Farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A4, compresi i farmaci a base di erbe
  • Farmaci con un rischio noto di indurre torsioni di punta
  • Nota: il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima di iniziare il trattamento; è consentito il passaggio a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento in studio
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro; è consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Pazienti che presentano altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico (ad es. infezione grave attiva o non controllata, epatite cronica attiva, pancreatite immunocompromessa, acuta o cronica, ipertensione non controllata, malattia polmonare interstiziale, ecc.)
• Il paziente ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non obbligatorio).

• Il paziente presenta una delle seguenti anomalie cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica

    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association), cardiomiopatia documentata
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Infarto del miocardio = <6 mesi prima dell'arruolamento
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca grave incontrollata
  • Pericardite sintomatica
  • Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula QTcF)
  • Attualmente in trattamento con farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio
• - Paziente con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Il paziente ha un punteggio >= 12 nel questionario Patient Health Questionnaire (PHQ) -9
• Il paziente seleziona una risposta di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 del questionario PHQ-9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari o ideazione (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Il paziente ha un punteggio della scala dell'umore per il Disturbo d'Ansia Generale (GAD) -7 >= 15
• Il paziente ha una storia documentata dal punto di vista medico di episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (ad es. rischio di arrecare danno a se stessi o ad altri), o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi (definiti secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali, Quarta Edizione [DSM-IV]) non sono ammissibili; Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio
• Il paziente ha >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ansia di grado 3
• - Il paziente ha altri tumori maligni precedenti o concomitanti (ad eccezione dei seguenti: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o altro carcinoma in situ adeguatamente trattato, carcinoma gastrico o gastrointestinale in fase iniziale resecato completamente mediante procedure endoscopiche o qualsiasi altro tumore da cui il paziente ha libero da malattia da >= 3 anni)
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• - Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) (> 5 mIU/mL); i pazienti con livelli elevati di hCG al basale che si ritiene siano correlati al tumore sono idonei se i livelli di hCG non mostrano il raddoppio atteso quando ripetuti 5-7 giorni dopo, o la gravidanza è stata esclusa dall'ecografia vaginale

• Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

  • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 8 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono procreare in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
  • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 4 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio

  • La contraccezione altamente efficace è definita come:

    • Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
    • Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); (per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente)

    • Utilizzare una combinazione di quanto segue:

      • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
      • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
      • Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa; per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie ovariectomia o misurazioni seriali dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o dell'estradiolo per garantire lo stato postmenopausale; NOTA: la radioterapia ovarica o il trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) (goserelin acetato o leuprolide acetato) non è consentito per l'induzione della soppressione ovarica