Buparlisib, Gemcitabinhydrochlorid og Cisplatin til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af solid malignitet
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 1
• Forventet levetid på >= 12 uger
• Blodpladeantal >= 150 x 10^9/L
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 1,5 øvre normalgrænse (ULN), eller < 3 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Total bilirubin i serum =< ULN eller 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede eller totalt 3 x ULN med direkte bilirubin =< ULN hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom
• Beregnet eller målt kreatininclearance >= 60 ml/min
• Fastende plasmaglukose < 120 mg/dL
• Magnesium >= den nedre normalgrænse
• Lipase =< 1,5 ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest udført inden for 7 dage før starten af ​​studielægemidlet
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsforanstaltninger, oral prævention eller undgå samleje under undersøgelsen og i 90 dage efter sidste forsøgsdosis modtaget.
• Forsøgsperson eller juridisk repræsentant skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før du modtager en undersøgelsesrelateret procedure
• Til dosisudvidelseskohorte skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft, som ikke kan helbredes

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere anti-cancer kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmidler < 4 uger eller palliativ stråling < 2 uger før den første dag af studiebehandlingen, eller som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan terapi (undtagen alopeci) ; patienter, der får gammakniv-strålekirurgi for hjernemetastaser, er berettigede, hvis proceduren blev udført > 2 uger før behandlingen påbegyndes, er klinisk stabil og har været i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f.eks. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 12 mg/dag for mindst 14 dage før start af studiebehandling er berettiget); igangværende hormonbehandlinger (luteiniserende hormon-frigørende hormon [LHRH]-antagonister, megestrol) er tilladt
• Tidligere behandling med en phosphatidylinositol 3-kinase (P1-3K) hæmmer
• Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin; naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng; frugter omfatter cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere Sevilla appelsiner, grapefrugt, pummelos eller eksotiske citrusfrugter
• Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i BKM120
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger

• Patienten modtager i øjeblikket stigende eller kronisk behandling (> 5 dage) med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel, da kronisk administration af kortikosteroider (> 5 dage) kan inducere cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)

  • Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser; f.eks. med standard præmedicinering til taxaner; topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)

• Patienten behandles ved starten af ​​studiebehandlingen med et af følgende lægemidler:

  • Lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A4, herunder naturlægemidler
  • Lægemidler med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes
  • Bemærk: Patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer, før behandlingen påbegyndes; det er tilladt at skifte til en anden medicin inden start af studiebehandling
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet; behandling med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Patienter, der har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientdeltagelse i den kliniske undersøgelse (f. aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, kronisk aktiv hepatitis, immunkompromitteret, akut eller kronisk pancreatitis, ukontrolleret højt blodtryk, interstitiel lungesygdom osv.)
• Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (testning ikke obligatorisk).

• Patienten har en af ​​følgende hjerteabnormaliteter:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt

    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV), dokumenteret kardiomyopati
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Myokardieinfarkt =< 6 måneder før indskrivning
  • Ustabil angina pectoris
  • Alvorlig ukontrolleret hjertearytmi
  • Symptomatisk perikarditis
  • Korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogrammet (EKG) (ved hjælp af QTcF-formlen)
  • Modtager i øjeblikket behandling med medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studiemedicin
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienten har en score >= 12 på Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 spørgeskemaet
• Patienten vælger et svar på "1, 2 eller 3" på spørgsmål nummer 9 på PHQ-9-spørgeskemaet vedrørende potentiale for selvmordstanker eller -forestillinger (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
• Patienten har en generel angstlidelse (GAD)-7 stemningsscore >= 15
• Patienten har en medicinsk dokumenteret historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller drabstanker (f. risiko for at gøre skade på sig selv eller andre), eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde udgave [DSM-IV]) er ikke kvalificerede; Bemærk: for patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet
• Patienten har >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
• Patienten har anden tidligere eller samtidig malignitet (bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller anden tilstrækkeligt behandlet in situ-cancer, tidlig gastrisk cancer eller mave-tarm-cancer reseceret fuldstændigt ved endoskopiprocedurer eller enhver anden cancer, som patienten har været sygdomsfri i >= 3 år)
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
• Patienten bruger samtidig et andet godkendt eller forsøgsmæssigt antineoplastisk middel
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest (> 5 mIU/ml); patienter med forhøjet hCG ved baseline, der vurderes at være relateret til tumoren, er kvalificerede, hvis hCG-niveauer ikke viser den forventede fordobling, når de gentages 5-7 dage senere, eller graviditet er blevet udelukket af vaginal ultralyd

• Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  • Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode, men det kan anbefales at søge råd om konservering af sæd; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske
  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Meget effektiv prævention er defineret som enten:

    • Total afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)
    • Kvindesterilisering: har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet); (for kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient)

    • Brug en kombination af følgende:

      • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
      • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
      • Bemærk: hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden; for kvinder med terapi-induceret amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger af follikelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol nødvendige for at sikre postmenopausal status; BEMÆRK: ovariestråling eller behandling med en luteiniserende hormon-frigørende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tilladt til induktion af ovariesuppression