Бупарлисиб, гемцитабина гидрохлорид и цисплатин в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидного злокачественного новообразования
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Количество тромбоцитов >= 150 x 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 1,5 верхней границы нормы (ВГН) или < 3 x ВГН при наличии метастазов в печени
• Общий билирубин сыворотки = < ВГН или 1,5 x ВГН, если присутствуют метастазы в печень, или общий 3 x ВГН с прямым билирубином = < ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
• Расчетный или измеренный клиренс креатинина >= 60 мл/мин
• Глюкоза плазмы натощак < 120 мг/дл
• Магний >= нижняя граница нормы
• Липаза = < 1,5 ВГН
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты мужского и женского пола с детородным потенциалом должны дать согласие на использование мер двойной барьерной контрацепции, оральной контрацепции или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Субъект или законный представитель должны понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения любой процедуры, связанной с исследованием.
• Для когорты увеличения дозы пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого, который неизлечим.

Критерий исключения:

• Предыдущая противораковая химиотерапия, иммунотерапия или исследуемые агенты < 4 недель или паллиативная лучевая терапия < 2 недель до первого дня исследуемого лечения, или те, кто не восстановился до степени 1 или лучше от связанных побочных эффектов такой терапии (кроме алопеции) ; пациенты, которым проводится радиохирургия гамма-ножом по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если процедура была выполнена > 2 недель до начала лечения, они клинически стабильны и получали стабильную терапию низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 12 мг/день для по крайней мере за 14 дней до начала исследуемого лечения; разрешена постоянная гормональная терапия (антагонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона [LHRH], мегестрол)
• Предшествующее лечение ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (P1-3K)
• Пациенты, принимавшие лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата; лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; фрукты включают ингибиторы цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A (CYP3A) апельсины севильи, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ BKM120.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов.

• В настоящее время пациент получает увеличивающееся или постоянное лечение (> 5 дней) кортикостероидами или другим иммунодепрессантом, поскольку длительное введение кортикостероидов (> 5 дней) может индуцировать цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4 (CYP3A4).

  • Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы; например со стандартной премедикацией для таксанов; местное применение (например, при сыпи), спреи для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные)

• Пациент получает лечение в начале исследуемого лечения любым из следующих препаратов:

  • Препараты, известные как умеренные и сильные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, включая растительные препараты.
  • Препараты с известным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию
  • Примечание: пациент должен прекратить прием сильных индукторов как минимум на одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения; переход на другой препарат до начала исследуемого лечения разрешен
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом; разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом
• Пациенты с другими сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, которые, по мнению исследователя, противопоказали бы участие пациента в клиническом исследовании (например, активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, хронический активный гепатит, иммунодефицит, острый или хронический панкреатит, неконтролируемое высокое кровяное давление, интерстициальное заболевание легких и т. д.)
• Пациент имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не является обязательным)

• У пациента имеется любая из следующих сердечных аномалий:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность

    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), подтвержденная кардиомиопатия
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Инфаркт миокарда = < 6 месяцев до включения в исследование
  • Нестабильная стенокардия
  • Серьезная неконтролируемая сердечная аритмия
  • Симптоматический перикардит
  • Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) (по формуле QTcF)
  • В настоящее время проходит лечение лекарством, которое имеет известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Пациент имеет балл >= 12 по опроснику здоровья пациента (PHQ)-9.
• Пациент выбирает ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9 анкеты PHQ-9 относительно потенциальных суицидальных мыслей или идей (независимо от общего балла PHQ-9).
• У пациента общее тревожное расстройство (GAD)-7 баллов по шкале настроения >= 15
• У пациента в анамнезе имеется подтвержденный медицинскими данными или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (например, риск причинения вреда себе или другим), или пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определяемыми в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам, четвертое издание [DSM-IV]) не имеют права; Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата.
• У пациента >= тревожность 3 степени по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE)
• У пациента имеется другое предшествовавшее или сопутствующее злокачественное новообразование (за исключением следующего: адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, или другой адекватно пролеченный рак in situ, ранний рак желудка или желудочно-кишечного тракта, полностью резецированный с помощью процедур эндоскопии, или любой другой рак, от которого у пациента был свободен от болезней в течение >= 3 лет)
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
• Пациент одновременно использует другое одобренное или исследуемое противоопухолевое средство.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (> 5 мМЕ/мл); пациенты с повышенным уровнем ХГЧ на исходном уровне, который, как считается, связан с опухолью, подходят, если уровни ХГЧ не показывают ожидаемого удвоения при повторении через 5-7 дней или беременность была исключена с помощью вагинального УЗИ.

• Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, определенного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата:

  • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 8 недель после последней дозы исследуемого препарата, и в этот период им не следует заводить ребенка, но им может быть рекомендовано обратиться за советом по сохранению спермы; презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
  • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    • Полное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)
    • Женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
    • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте); (для субъектов исследования женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента)

    • Используйте комбинацию из следующего:

      • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
      • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
      • Примечание: методы гормональной контрацепции (например, перорально, инъекционно и имплантировано) не допускаются
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад; для женщин с аменореей, вызванной терапией, необходимы овариэктомия или серийные измерения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола для подтверждения постменопаузального статуса; ПРИМЕЧАНИЕ: облучение яичников или лечение агонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГ-РГ) (ацетат гозерелина или ацетат лейпролида), не разрешены для индукции подавления яичников.