Buparlisib, Gemcitabinhydrochlorid und Cisplatin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer soliden Malignität
• Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 1 haben
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Thrombozytenzahl >= 150 x 10^9/L
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 1,5 obere Normgrenze (ULN) oder < 3 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Gesamtbilirubin im Serum = < ULN oder 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, oder insgesamt 3 x ULN mit direktem Bilirubin = < ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
• Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min
• Nüchtern-Plasmaglukose < 120 mg/dL
• Magnesium >= die untere Grenze des Normalen
• Lipase = < 1,5 ULN
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden
• Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten erhaltenen Dosis des Prüfpräparats Doppelbarriere-Verhütungsmaßnahmen, orale Kontrazeption oder die Vermeidung von Geschlechtsverkehr anzuwenden
• Der Proband oder gesetzliche Vertreter muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält
• Für die Dosiserweiterungskohorte müssen die Patienten einen histologisch oder zytologisch bestätigten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs haben, der nicht heilbar ist

Ausschlusskriterien:

• Frühere Anti-Krebs-Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfsubstanzen < 4 Wochen oder palliative Bestrahlung < 2 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung oder die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (außer Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben ; Patienten, die eine Gamma-Knife-Radiochirurgie wegen Hirnmetastasen erhalten, sind geeignet, wenn der Eingriff > 2 Wochen vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurde, klinisch stabil ist und eine stabile niedrig dosierte Kortikosteroidbehandlung erhalten hat (z. B. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 12 mg/Tag für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig); laufende Hormontherapien (Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon [LHRH]-Antagonisten, Megestrol) sind erlaubt
• Vorherige Behandlung mit einem Phosphatidylinositol-3-Kinase (P1-3K)-Inhibitor
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben; Kräutermedikamente umfassen Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng, sind aber nicht darauf beschränkt; Zu den Früchten gehören die Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A)-Inhibitoren, Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von BKM120
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt

• Der Patient erhält derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung (> 5 Tage) mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum, da eine chronische Verabreichung von Kortikosteroiden (> 5 Tage) Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) induzieren kann.

  • Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen; z.B. mit Standardprämedikation für Taxane; topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär)

• Der Patient wird zu Beginn der Studienbehandlung mit einem der folgenden Arzneimittel behandelt:

  • Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 sind, einschließlich pflanzlicher Medikamente
  • Arzneimittel mit einem bekannten Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren
  • Hinweis: Der Patient muss starke Induktoren mindestens eine Woche lang und starke Inhibitoren abgesetzt haben, bevor die Behandlung begonnen wird; Ein Wechsel auf ein anderes Medikament vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig; eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt
• Patienten, die gleichzeitig an anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen leiden, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würden (z. aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, chronisch aktive Hepatitis, immungeschwächte, akute oder chronische Pankreatitis, unkontrollierter Bluthochdruck, interstitielle Lungenerkrankung usw.)
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Test nicht obligatorisch).

• Der Patient hat eine der folgenden Herzanomalien:

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz

    • Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association), dokumentierte Kardiomyopathie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Myokardinfarkt =< 6 Monate vor Einschreibung
  • Instabile Angina pectoris
  • Schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Symptomatische Perikarditis
  • Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung der QTcF-Formel)
  • Derzeitige Behandlung mit Medikamenten, die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Der Patient hat eine Punktzahl >= 12 im Fragebogen Patient Health Questionnaire (PHQ)-9
• Der Patient wählt eine Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 des PHQ-9-Fragebogens zum Potenzial für Suizidgedanken oder -gedanken (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9)
• Der Patient hat eine allgemeine Angststörung (GAD)-7 Stimmungsskala von >= 15
• Der Patient hat eine medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (z. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert gemäß Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition [DSM-IV]) sind nicht förderfähig; Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema in den letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden
• Der Patient hat >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3 Angst
• Der Patient hat eine andere frühere oder gleichzeitige bösartige Erkrankung (mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder anderer angemessen behandelter In-situ-Krebs, früher Magen- oder Magen-Darm-Krebs, der vollständig durch Endoskopieverfahren entfernt wurde, oder jeder andere Krebs, an dem der Patient leidet krankheitsfrei seit >= 3 Jahren)
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen
• Der Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml); Patienten mit erhöhten hCG-Werten zu Studienbeginn, die als mit dem Tumor zusammenhängend beurteilt werden, sind geeignet, wenn die hCG-Spiegel bei einer Wiederholung 5-7 Tage später nicht die erwartete Verdopplung zeigen oder eine Schwangerschaft durch vaginalen Ultraschall ausgeschlossen wurde

• Patientin, die während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

  • Sexuell aktive Männer sollten während der Einnahme des Arzneimittels und für 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und in dieser Zeit kein Kind zeugen, es kann jedoch empfohlen werden, sich zur Spermakonservierung beraten zu lassen; auch bei vasektomierten Männern muss ein Kondom verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern
  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, müssen während der Studie und bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden

  • Hochwirksame Verhütung wird definiert als:

    • Vollständige Abstinenz: wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt; (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)
    • Sterilisation bei Frauen: chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat); (bei weiblichen Studienteilnehmern sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein)

    • Verwenden Sie eine Kombination der folgenden:

      • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
      • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
      • Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert und implantiert) sind nicht erlaubt
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten; bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhö sind Oophorektomie oder Reihenmessungen von follikelstimulierendem Hormon (FSH) und/oder Östradiol erforderlich, um den postmenopausalen Status sicherzustellen; HINWEIS: Die Bestrahlung der Eierstöcke oder die Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH) (Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion einer ovariellen Suppression nicht zulässig