Buparlisib, Gemcitabinhydroklorid och Cisplatin vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av solid malignitet
• Har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 1
• Förväntad livslängd på >= 12 veckor
• Trombocytantal >= 150 x 10^9/L
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 1,5 övre normalgräns (ULN), eller < 3 x ULN om levermetastaser finns närvarande
• Totalt bilirubin i serum =< ULN eller 1,5 x ULN om levermetastaser finns eller totalt 3 x ULN med direkt bilirubin =< ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom
• Beräknat eller uppmätt kreatininclearance >= 60 ml/min
• Fastande plasmaglukos < 120 mg/dL
• Magnesium >= den nedre normalgränsen
• Lipas =< 1,5 ULN
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest utfört inom 7 dagar före start av studieläkemedlet
• Manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel med dubbla barriärer, oral preventivmetod eller undvikande av samlag under studien och i 90 dagar efter den senaste prövningsläkemedlets dos.
• Försöksperson eller juridiskt ombud måste förstå den här studiens undersökningskaraktär och underteckna en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsnämnd som godkänt skriftligt informerat samtycke innan man får någon studierelaterad procedur
• För dosexpansionskohort måste patienter ha histologisk eller cytologisk bekräftad icke-småcellig lungcancer som inte kan botas

Exklusions kriterier:

• Tidigare kemoterapi mot cancer, immunterapi eller prövningsmedel < 4 veckor, eller palliativ strålning < 2 veckor före studiens första dag, eller som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan terapi (förutom alopeci) ; patienter som genomgår strålkirurgi med gammakniv för hjärnmetastaser är berättigade om ingreppet utfördes > 2 veckor innan behandlingen påbörjas, är kliniskt stabil och har varit på stabil lågdos kortikosteroidbehandling (t.ex. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 12 mg/dag för minst 14 dagar innan studiestart är berättigade; pågående hormonbehandlingar (luteiniserande hormonfrisättande hormon [LHRH]-antagonister, megestrol) är tillåtna
• Tidigare behandling med en fosfatidylinositol 3-kinas (P1-3K) hämmare
• Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas; örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng; frukter inkluderar cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) hämmare Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter
• Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i BKM120
• Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar

• Patienten får för närvarande ökande eller kronisk behandling (> 5 dagar) med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel, eftersom kronisk administrering av kortikosteroider (> 5 dagar) kan inducera cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)

  • Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser; t.ex. med standardpremedicinering för taxaner; topiska appliceringar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära)

• Patienten behandlas i början av studiebehandlingen med något av följande läkemedel:

  • Läkemedel kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A4 inklusive växtbaserade läkemedel
  • Läkemedel med känd risk att inducera Torsades de Pointes
  • Observera: Patienten måste ha avbrutit starka inducerare i minst en vecka och måste ha avbrutit starka inhibitorer innan behandlingen påbörjas; byte till ett annat läkemedel innan studiebehandling påbörjas är tillåtet
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia, för behandling, profylax eller på annat sätt; behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
• Patienter som har andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien (t. aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, kronisk aktiv hepatit, immunförsvagad, akut eller kronisk pankreatit, okontrollerat högt blodtryck, interstitiell lungsjukdom, etc.)
• Patienten har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning ej obligatorisk).

• Patienten har någon av följande hjärtavvikelser:

  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt

    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV), dokumenterad kardiomyopati
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • Hjärtinfarkt =< 6 månader före inskrivning
  • Instabil angina pectoris
  • Allvarlig okontrollerad hjärtarytmi
  • Symtomatisk perikardit
  • Korrigerade QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 480 ms på screening-elektrokardiogrammet (EKG) (med QTcF-formeln)
  • Får för närvarande behandling med medicin som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
• Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Patienten har en poäng >= 12 på frågeformuläret Patient Health Questionnaire (PHQ)-9
• Patienten väljer ett svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 på PHQ-9-enkäten angående risk för självmordstankar eller -idéer (oberoende av totalpoängen för PHQ-9)
• Patienten har ett allmänt ångestsyndrom (GAD)-7 humörskalapoäng >= 15
• Patienten har en medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar eller mordtankar (t.ex. risk att skada sig själv eller andra), eller patienter med aktiva allvarliga personlighetsstörningar (definierade enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjärde upplagan [DSM-IV]) är inte kvalificerade; Obs: för patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de senaste 6 veckorna före start av studieläkemedlet
• Patienten har >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 ångest
• Patienten har annan tidigare eller samtidig malignitet (förutom följande: adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcellshudcancer, eller annan adekvat behandlad in situ-cancer, tidig mag- eller gastrointestinalcancer helt resekerad genom endoskopi eller någon annan cancer som patienten har varit sjukdomsfri i >= 3 år)
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
• Patienten använder samtidigt andra godkända eller undersökta antineoplastiska medel
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml); patienter med förhöjt hCG vid baslinjen som bedöms vara relaterat till tumören är berättigade om hCG-nivåerna inte visar den förväntade fördubblingen vid upprepad 5-7 dagar senare, eller graviditet har uteslutits av vaginalt ultraljud

• Patient som inte använder högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen:

  • Sexuellt aktiva män bör använda kondom under samlag medan de tar läkemedel och i 8 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen och bör inte avla barn under denna period, men kan rekommenderas att söka råd om bevarande av spermier; en kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska
  • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och minst 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen

  • Mycket effektiv preventivmedel definieras som antingen:

    • Total abstinens: när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder)
    • Kvinnlig sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation minst sex veckor innan studiebehandling; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaron av spermier i ejakulatet); (för kvinnliga försökspersoner bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten)

    • Använd en kombination av följande:

      • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
      • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
      • Obs: hormonella preventivmedel (t.ex. orala, injicerade och implanterade) är inte tillåtna
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan; för kvinnor med terapiinducerad amenorré behövs ooforektomi eller seriemätningar av follikelstimulerande hormon (FSH) och/eller östradiol för att säkerställa postmenopausal status; OBS: äggstocksstrålning eller behandling med en agonist för luteiniserande hormonfrisättande hormon (LH-RH) (goserelinacetat eller leuprolidacetat) är inte tillåten för induktion av äggstockssuppression