Buparlisib, chlorowodorek gemcytabiny i cisplatyna w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie litego złośliwości
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Liczba płytek krwi >= 150 x 10^9/l
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) = < 1,5 górnej granicy normy (GGN) lub < 3 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< GGN lub 1,5 x GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby lub całkowite 3 x GGN z bilirubiną bezpośrednią =< GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
• Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny >= 60 ml/min
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo < 120 mg/dl
• Magnez >= dolna granica normy
• Lipaza =< 1,5 GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego wykonanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych o podwójnej barierze, doustnej antykoncepcji lub unikanie współżycia podczas badania i przez 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Uczestnik lub przedstawiciel prawny musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i podpisać zatwierdzony przez Niezależną Komisję Etyczną/Instytucjonalną Komisję Rewizyjną formularz pisemnej świadomej zgody przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem
• W kohorcie zwiększania dawki pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowego raka płuca, którego nie można wyleczyć

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza chemioterapia przeciwnowotworowa, immunoterapia lub badane leki < 4 tygodnie lub radioterapia paliatywna < 2 tygodnie przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania lub którzy nie ustąpili do stopnia 1. lub wyższego w związku z działaniami niepożądanymi takiej terapii (z wyjątkiem łysienia) ; pacjenci poddani radiochirurgii z użyciem noża gamma z powodu przerzutów do mózgu kwalifikują się, jeśli zabieg wykonano > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, są stabilni klinicznie i byli leczeni stabilnie małymi dawkami kortykosteroidów (np. kwalifikują się co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania); dozwolone są trwające terapie hormonalne (antagoniści hormonu uwalniającego hormon luteinizujący [LHRH], megestrol)
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (P1-3K).
• Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń; owoce obejmują inhibitory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą BKM120
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych

• Pacjent jest obecnie leczony w coraz większym stopniu lub przewlekle (> 5 dni) kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym, ponieważ przewlekłe podawanie kortykosteroidów (> 5 dni) może indukować cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4)

  • Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki; np. ze standardową premedykacją dla taksanów; zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe)

• Na początku badania pacjent jest leczony jednym z następujących leków:

  • Leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A4, w tym leki ziołowe
  • Leki o znanym ryzyku wywołania torsades de pointes
  • Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i odstawić silne inhibitory; zmiana na inny lek przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania jest dozwolona
• Pacjent obecnie otrzymuje warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób; dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
• Pacjenci, u których występują jednocześnie inne ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie badacza stanowią przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym (np. czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, obniżona odporność, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi, śródmiąższowa choroba płuc itp.)
• Pacjent ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie nie jest obowiązkowe).

• Pacjent ma jedną z następujących nieprawidłowości serca:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca

    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association), udokumentowana kardiomiopatia
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Zawał mięśnia sercowego =< 6 miesięcy przed włączeniem
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Poważna niekontrolowana arytmia serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia
  • Skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru QTcF)
  • Obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że mogą wydłużyć odstęp QT lub wywołać Torsades de Pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjent uzyskał wynik >= 12 w kwestionariuszu Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta (PHQ)-9
• Pacjent wybiera odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 w kwestionariuszu PHQ-9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli lub myśli samobójczych (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9)
• Pacjent ma ogólne zaburzenie lękowe (GAD) -7 wynik w skali nastroju >= 15
• Pacjent ma udokumentowany medycznie wywiad lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenię, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (np. ryzyko wyrządzenia krzywdy sobie lub innym) lub pacjenci z aktywnymi ciężkimi zaburzeniami osobowości (zdefiniowanymi zgodnie z Podręcznikiem diagnostycznym i statystycznym zaburzeń psychicznych, wydanie czwarte [DSM-IV]) nie kwalifikują się; Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem
• Pacjent ma >= stopień lęku stopnia 3 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Pacjent ma inny wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy (z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub inny odpowiednio leczony rak in situ, wczesny rak żołądka lub rak przewodu pokarmowego usunięty całkowicie za pomocą procedur endoskopowych lub jakikolwiek inny nowotwór, z którego pacjent był wolny od choroby przez >= 3 lata)
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
• Pacjent stosuje jednocześnie inny zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem laboratoryjnym testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) (> 5 mIU/ml); pacjentki z wyjściową podwyższoną hCG, która została uznana za związaną z guzem, kwalifikują się, jeśli poziomy hCG nie wykazują oczekiwanego podwojenia przy powtórzeniu 5-7 dni później lub ciąża została wykluczona na podstawie USG pochwy

• Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

  • Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 8 tygodni po ostatniej dawce badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka, ale można im zalecić zasięgnięcie porady w sprawie konserwacji nasienia; prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny
  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    • Całkowita abstynencja: gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)
    • Sterylizacja kobiet: przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
    • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); (w przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta)

    • Użyj kombinacji następujących elementów:

      • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
      • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
      • Uwaga: hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) są niedozwolone
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez); u kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią konieczne jest wycięcie jajników lub seryjne pomiary hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu w celu zapewnienia stanu pomenopauzalnego; UWAGA: naświetlanie jajników lub leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH) (octanem gosereliny lub octanem leuprolidu) jest niedozwolone w celu wywołania supresji czynności jajników