Cancer et anesthésie : survie après une chirurgie radicale - une comparaison entre l'anesthésie au propofol ou au sévoflurane (CAN)

L'étude sera réalisée conformément à la Déclaration d'Helsinki, aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux exigences réglementaires applicables. L'étude comprendra environ 8 000 pts d'environ 10 sites en Suède et probablement aussi d'un ou deux sites internationaux. La population sera constituée de pts qui doivent subir une chirurgie radicale du cancer du sein ou colorectal sous anesthésie générale avec ou sans anesthésie régionale supplémentaire.

Une différence absolue cliniquement pertinente dans la survie à cinq ans serait de 5 %. Sur la base des données de notre étude rétrospective, nous aurons 80 % de puissance pour détecter une différence de 5 % avec une valeur P de

Cancer du sein, survie à 5 ans attendue de 87 % vs 82 % : 1 650 pts Cancer du côlon, survie à 5 ans attendue de 60 % vs 55 % : 3 000 pts Cancer du rectum, survie à 5 ans attendue de 70 % vs 65 % : 2 728 pts Marge pour perte de patients ou erreurs techniques 622 pts Total 8 000 pts.

Au cours des procédures d'anesthésie préopératoire, les pts seront sélectionnés et consentis à l'étude. Les données démographiques seront recueillies dans le cadre de la sélection/l'inscription. Les patients seront randomisés pour une anesthésie au propofol ou au sévoflurane.

La seule procédure spécifique à l'étude pour ce protocole est la randomisation. Les produits utilisés dans cette étude sont bien établis et enregistrés depuis de nombreuses années. Les fabricants des produits utilisés sont responsables du suivi de la sécurité à des fins de pharmacovigilance conformément à la réglementation.

Il est de la responsabilité de l'investigateur de chaque site que tous les pts, considérés comme candidats à l'étude, soient répertoriés dans le "journal de sélection et d'inscription". Les patients recevront un numéro de dépistage consécutif lors de la signature du consentement éclairé et seront ensuite considérés comme des patients de l'étude. Une fois randomisés, ils recevront également un numéro de randomisation spécifique au patient et seront considérés comme inscrits à l'étude. Il est de la responsabilité de l'investigateur de tenir une liste d'identification des patients, identifiant chaque patient de l'étude.

Les données seront collectées à partir de la clinique normale (données démographiques, anesthésiques et chirurgicales) et des registres de qualité utilisés en oncologie (données spécifiques à la tumeur et de survie) respectivement. La source des données sera les dossiers médicaux des pts.

Les variables suivantes notées lors de la prise en charge des pts seront enregistrées :

• Variables démographiques, y compris les habitudes et la santé générale

  • Âge gendre
  • Lieu de résidence, code postal (proxy pour socio-économie)
  • Longueur, Poids
  • Tabagisme (pack années ; 1 pack an = 20 cigarettes/jour pendant un an) et Alcool (verres standard ; 1 verre standard = 12 g d'éthanol pur)
  • Grades ASA (American Society of Anesthesiologists)
  • Co-morbidité
  • Médicaments en cours
  • Autres anesthésiques l'année dernière (date, durée, type de)

• Variable spécifique à l'étude

  - Randomisation, c'est-à-dire affectation au groupe propofol ou sévoflurane et confirmation du produit hypnotique utilisé pendant la chirurgie

• Variables liées à l'anesthésie

  • Durée
  • Doses d'opioïdes peropératoires pendant l'anesthésie en cours
  • Autre traitement peropératoire adjuvant tel que les médicaments inotropes
  • Temps cumulé avec une pression artérielle moyenne (PAM) inférieure à 65 ou supérieure à 130 mmHg
  • Équilibre d'hydratation accumulé
  • Volume de saignement
  • Transfusions (globules rouges, plasma)
  • Analyses de laboratoire pré et postopératoires
  • Blocage régional complémentaire (type de bloc, type et doses d'anesthésiques locaux)
  • Doses de morphine postopératoire
  • Réanesthésie (type de)

• Variables chirurgicales

  • Localisation du cancer
  • Date de la chirurgie
  • Durée

• Les complications suivantes seront recueillies jusqu'à 30 jours après la chirurgie

  • Complications chirurgicales (intra- et postopératoires) qui reçoivent un numéro de Classification internationale des maladies (CIM)
  • Apparition des diagnostics suivants pendant les 30 jours suivant la chirurgie : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, pneumonie et insuffisance rénale

Les variables spécifiques aux tumeurs suivantes seront transférées des registres de qualité du cancer

• Données tumorales (stade, prolifération, statut hormonal)
• Thérapie complémentaire (radiothérapie, chimiothérapie, anti-hormone, anticorps, inhibiteurs de l'angiogenèse)
• Récidive/métastase (localisation, moment)
• Re-chirurgie (date, durée, indication)
• Date du décès et cause du décès, le cas échéant

Aucun codage ne sera effectué car les complications seront ajoutées à la base de données avec les numéros ICD.

Le centre de recherche clinique d'Uppsala (UCR) sera responsable de la gestion des données de la base de données cliniques et rédigera un plan de gestion des données (DMP) spécifique à l'étude dans lequel de plus amples détails seront spécifiés. Ces activités seront réalisées conformément aux Procédures Opérationnelles Standard (SOP) de l'UCR.

Un CRF électronique (eCRF) sera utilisé dans cette étude qui servira également de base de données clinique pour l'étude. L'UCR sera responsable de la mise en place, du support et de la gestion de cet eCRF. Toutes les données mentionnées ci-dessus seront collectées dans cette base de données. Ce système comprendra également la gestion des formulaires de clarification des données (DCF) pour résoudre toute incohérence détectée par les procédures de contrôle de la qualité.

Conformément aux principes des BPC, le suivi de l'étude sera organisé par le Promoteur. UCR a été nommé par le commanditaire pour surveiller cette étude. Au cours de l'étude, le moniteur aura des contacts réguliers avec les sites d'étude, y compris des visites pour s'assurer que l'étude est menée et documentée correctement conformément au protocole, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables. Les activités de surveillance seront effectuées conformément au POS de l'UCR. Des activités de surveillance centralisées et des activités de surveillance sur place seront utilisées dans ce projet. Il a été décidé que la majeure partie de la surveillance sera effectuée par des méthodes centralisées avec des contacts téléphoniques continus avec le site mais avec des activités sur site limitées. Cette décision est basée sur la nature de l'étude - observationnelle sans autre procédure spécifique à l'étude que la randomisation. De plus, les produits expérimentaux utilisés sont bien établis dans la pratique clinique depuis de nombreuses années et avec un profil d'innocuité documenté. Chaque site aura une initiation de site (peut être organisée sous forme de réunion d'initiation multi-centres ou de formation en ligne) en mettant l'accent sur la fourniture d'informations sur les objectifs de l'étude, les procédures d'étude et la formation eCRF. Chaque site fera alors l'objet d'au moins une visite sur site au cours de l'étude. En fonction des résultats des activités de surveillance centralisées, la fréquence des activités de surveillance sur place peut être augmentée. Le contrôleur examinera les documents sources pour vérifier la cohérence avec les données enregistrées dans les eCRF pour un échantillon aléatoire de pts. De plus, les variables clés sélectionnées seront relues. Toutes les incohérences détectées au cours de ces procédures seront résolues par les DCF, transmises au moniteur ou au personnel du site d'investigation. Les DCF remplis seront classés et entrés dans la base de données en conséquence. Le contrôleur fournira également des informations et un soutien aux enquêteurs. La surveillance centralisée sera utilisée pour détecter le niveau de conformité de chaque site en termes de réalisation de l'eCRF en général, mais également en mettant l'accent sur les données critiques (par ex. respect de la randomisation au propofol ou au sévoflurane et date de l'intervention chirurgicale). Le résultat des contrôles statistiques qui seront utilisés indiquera si des activités de surveillance accrues sont nécessaires sur un site spécifique. En termes d'examen du consentement éclairé rempli, seul un échantillon aléatoire des pts sera vérifié par le contrôleur dans le cadre de la visite sur place. Le site enregistrera en permanence tous les consentements éclairés remplis. Ce journal doit être distribué au contrôleur sur une base continue et cela servira d'outil de surveillance du processus de consentement. S'il y a des signes indiquant que le site n'est pas conforme au processus de consentement spécifié, une formation étendue spécifique au site/des activités de surveillance accrues seront nécessaires. Toutes les procédures de surveillance, y compris les méthodes centralisées et les activités sur site, seront décrites dans le plan de surveillance qui sera compilé en collaboration avec le commanditaire. Le centre d'étude peut également être soumis à un audit d'assurance qualité par le promoteur ainsi qu'à une inspection par l'agence d'approvisionnement médical. L'enquêteur et les autres membres du personnel responsable doivent être disponibles lors des visites de contrôle, des audits et des inspections et doivent consacrer suffisamment de temps à ces processus.

Généralement, les dossiers médicaux/rapports de laboratoire/rapports d'anesthésie serviront de données sources. Le CRF peut également être utilisé comme données source. Un journal de l'origine des données source spécifique au site sera compilé sur chaque site pour vérifier la source des données.

Les informations minimales suivantes doivent être consignées dans les dossiers hospitaliers :

• Numéro d'étude clinique.
• Identification du sujet.
• Date à laquelle les informations sur le patient ont été fournies et à laquelle le consentement éclairé signé a été obtenu.
• Diagnostic.
• Satisfaction des critères d'éligibilité.

Les variables spécifiques aux tumeurs, y compris les données sur la survie, ne feront pas partie de cette base de données mais seront transférées des registres de qualité utilisés en oncologie. Ces registres de qualité sont couramment utilisés en oncologie dans le cadre de l'assurance qualité de la prise en charge de ces patients (la plateforme INCA est utilisée). Les registres sont gérés par six centres régionaux de cancérologie (RCC). Des données complètes sur l'oncologie et les résultats seront disponibles pour tous les types de cancer inclus dans l'étude.

Afin de pouvoir lier les informations dans ces bases de données, le numéro d'identification personnel (ID) complet des pts sera collecté et noté. Elles seront supprimées après nettoyage des données et fusion des bases de données afin d'assurer l'anonymat de chaque personne. Toutes les analyses seront effectuées après la suppression de l'ID.

Lorsque tous les points ont été complétés (c'est-à-dire achèvement du suivi 30 jours après la chirurgie), toutes les données ont été saisies dans la base de données et toutes les requêtes résolues, les procédures de fermeture de la base de données commenceront. Des décisions seront prises sur la manière de classer les pts dans les populations d'analyse et sur la manière de gérer les violations de protocole et les données déviantes ou manquantes. Toutes les décisions seront datées et documentées dans un document de fermeture de la base de données. Après cela, la base de données sera verrouillée. Toute modification ultérieure de la base de données sera documentée.

Analyse statistique La base de données clinique sera transférée au promoteur par UCR. Les données spécifiques à la tumeur seront transférées au promoteur à partir des registres de qualité du RCC. Le commanditaire sera alors responsable de relier ces bases de données et fera également l'analyse statistique.

Dans la présente étude, tous les paramètres seront évalués par des méthodes descriptives. Toutes les variables seront présentées sous forme de données agrégées. Les variables catégorielles seront résumées dans des tableaux de fréquence (présentant les fréquences et les proportions) par type d'anesthésie. Les variables quantitatives seront résumées par nombre d'observations (n), moyenne, écart type (ET), médiane, minimum (min) et maximum (max) par anesthésie. Le cas échéant, des résumés séparés seront présentés pour les patients recevant une, deux anesthésies ou plus, ainsi que des résumés regroupés. Des méthodes graphiques peuvent être utilisées chaque fois que cela est jugé approprié.

La survie globale et le temps de progression seront présentés sous forme de courbes de Kaplan-Meier avec le temps de survie médian et le temps de progression, respectivement. Les estimations de la survie globale cumulée à 1 et 5 ans seront comparées entre les patients ayant reçu du sévoflurane ou du propofol. Dans une prochaine étape, des modèles de risque proportionnel de Cox seront calculés pour évaluer le risque de décès ajusté pour les modificateurs d'effet potentiels et les facteurs de confusion. Il y aura également des stratifications pour différents types de tumeurs, statut cardio-pulmonaire, classe ASA, etc. Des rapports de risque avec des intervalles de confiance à 95 % seront présentés pour tous les modèles.