Krebs und Anästhesie: Überleben nach radikaler Operation – ein Vergleich zwischen Propofol- oder Sevofluran-Anästhesie (CAN)

Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt. Die Studie wird etwa 8.000 Patienten von etwa 10 Standorten in Schweden und wahrscheinlich auch von einem oder zwei internationalen Standorten umfassen. Die Population besteht aus Patienten, die für eine radikale Brust- oder Darmkrebsoperation in Vollnarkose mit oder ohne zusätzliche Regionalanästhesie geplant sind.

Ein klinisch relevanter absoluter Unterschied im 5-Jahres-Überleben wäre 5 %. Basierend auf Daten aus unserer retrospektiven Studie haben wir eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 5 % bei einem P-Wert von zu erkennen

Brustkrebs, erwartetes 5-Jahres-Überleben von 87 % vs. 82 %: 1.650 P. Dickdarmkrebs, erwartetes 5-Jahres-Überleben von 60 % vs. 55 %: 3.000 Pkt Pkt. Spielraum für Patientenverlust oder technische Fehler 622 Pkt. Gesamt 8.000 Pkt.

Während der präoperativen Anästhesieverfahren werden die Patienten untersucht und der Studie zugestimmt. Demografische Daten werden im Zusammenhang mit dem Screening/der Registrierung erhoben. Die Patienten werden randomisiert entweder einer Propofol- oder einer Sevofluran-Anästhesie zugeteilt.

Das einzige studienspezifische Verfahren für dieses Protokoll ist die Randomisierung. Die in dieser Studie verwendeten Produkte sind seit vielen Jahren etabliert und registriert. Für die Sicherheitsüberwachung im Sinne der Pharmakovigilanz sind die Hersteller der verwendeten Produkte gemäß den Vorschriften verantwortlich.

Es liegt in der Verantwortung des Prüfers an jedem Standort, dass alle Patienten, die als Kandidaten für die Studie betrachtet werden, im „Screening- und Registrierungsprotokoll“ aufgeführt werden. Pts erhalten bei Unterzeichnung der Einwilligungserklärung eine fortlaufende Screening-Nummer und gelten danach als Studienpatienten. Nach der Randomisierung erhalten sie außerdem eine patientenspezifische Randomisierungsnummer und gelten als in die Studie aufgenommen. Es liegt in der Verantwortung des Prüfers, eine Patientenidentifikationsliste zu führen, in der jeder einzelne Studienpatient identifiziert wird.

Die Daten werden aus der normalen Klinik (demografische, anästhesie- und chirurgische Daten) bzw. den in der Onkologie verwendeten Qualitätsregistern (tumorspezifische und Überlebensdaten) erhoben. Die Datenquelle sind die Krankenakten der Patienten.

Die folgenden Variablen, die während der Pflege der Patienten festgestellt wurden, werden aufgezeichnet:

• Demografische Variablen einschließlich Gewohnheiten und allgemeiner Gesundheit

  • Alter Geschlecht
  • Wohnort, Postleitzahl (Proxy für Sozioökonomie)
  • Länge Gewicht
  • Rauchen (Packungsjahre; 1 Packungsjahr = 20 Zigaretten/Tag für ein Jahr) und Alkohol (Standardgetränke; 1 Standardgetränk = 12 g reines Ethanol)
  • ASA-Grade (American Society of Anesthesiologists)
  • Komorbidität
  • Fortlaufende Medikation
  • Andere Anästhetika letztes Jahr (Datum, Dauer, Art)

• Studienspezifische Variable

  - Randomisierung, d. h. Zuweisung sowohl zur Propofol- als auch zur Sevofluran-Gruppe und Bestätigung des während der Operation verwendeten Hypnotikums

• Anästhesiebezogene Variablen

  • Dauer
  • Dosen von intraoperativen Opioiden während der laufenden Anästhesie
  • Andere adjuvante intraoperative Behandlung wie Inotropika
  • Kumulierte Zeit mit mittlerem arteriellem Druck (MAP) unter 65 oder über 130 mmHg
  • Akkumulierter Flüssigkeitshaushalt
  • Blutungsvolumen
  • Transfusionen (rote Blutkörperchen, Plasma)
  • Prä- und postoperative Laboranalysen
  • Ergänzende regionale Blockade (Art der Blockade, Art und Dosierung der Lokalanästhetika)
  • Dosen von postoperativem Morphin
  • Re-Anästhesie (Art von)

• Chirurgische Variablen

  • Ort des Krebses
  • Datum der Operation
  • Dauer

• Die folgenden Komplikationen werden bis zu 30 Tage nach der Operation erfasst

  • Chirurgische Komplikationen (intra- und postoperativ), die eine Nummer der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD) erhalten
  • Auftreten folgender Diagnosen innerhalb von 30 Tagen nach der Operation: Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie, Lungenentzündung und Nierenversagen

Die folgenden tumorspezifischen Variablen werden aus den Krebsqualitätsregistern übernommen

• Tumordaten (Stadium, Proliferation, Hormonstatus)
• Komplementärtherapie (Bestrahlung, Chemotherapie, Antihormon, Antikörper, Angiogenese-Hemmer)
• Rezidiv/Metastasierung (Lokalisation, Zeitpunkt)
• Re-Operation (Datum, Dauer, Indikation)
• Todesdatum und Todesursache, falls zutreffend

Es wird keine Kodierung durchgeführt, da Komplikationen mit ICD-Nummern in die Datenbank aufgenommen werden.

Das Uppsala Clinical Research Center (UCR) ist für das Datenmanagement der klinischen Datenbank verantwortlich und erstellt einen studienspezifischen Datenmanagementplan (DMP), in dem weitere Einzelheiten festgelegt werden. Diese Aktivitäten werden in Übereinstimmung mit den Standard Operation Procedures (SOP) bei UCR durchgeführt.

In dieser Studie wird ein elektronisches CRF (eCRF) verwendet, das auch als klinische Datenbank für die Studie dienen wird. UCR wird für die Einrichtung, Unterstützung und Verwaltung dieses eCRF verantwortlich sein. Alle oben genannten Daten werden in dieser Datenbank gesammelt. Dieses System umfasst auch die Bearbeitung von Datenklärungsformularen (DCFs), um alle Unstimmigkeiten zu beheben, die durch die Qualitätskontrollverfahren festgestellt wurden.

In Übereinstimmung mit den Grundsätzen von GCP wird die Überwachung der Studie durch den Sponsor veranlasst. UCR wurde vom Sponsor mit der Überwachung dieser Studie beauftragt. Während der Studie hat der Monitor regelmäßige Kontakte mit den Studienzentren, einschließlich Besuchen, um sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den GCP und den geltenden behördlichen Anforderungen ordnungsgemäß durchgeführt und dokumentiert wird. Die Überwachungsaktivitäten werden in Übereinstimmung mit der SOP bei UCR durchgeführt. In diesem Projekt werden sowohl zentralisierte Überwachungsaktivitäten als auch Vor-Ort-Überwachungsaktivitäten eingesetzt. Es wurde beschlossen, dass der größte Teil der Überwachung durch zentralisierte Methoden zusammen mit kontinuierlichen telefonischen Kontakten mit der Baustelle, aber mit begrenzten Vor-Ort-Aktivitäten erfolgen wird. Diese Entscheidung basiert auf der Art der Studie – Beobachtungsstudie ohne andere studienspezifische Verfahren als die Randomisierung. Darüber hinaus sind die verwendeten Prüfpräparate seit vielen Jahren in der klinischen Praxis etabliert und weisen ein dokumentiertes Sicherheitsprofil auf. An jedem Standort findet eine Standorteinführung statt (kann als multizentrisches Einführungstreffen oder webbasiertes Training organisiert werden), bei der der Schwerpunkt auf der Bereitstellung von Informationen zu Studienzielen, Studienverfahren und eCRF-Training liegt. Jeder Standort wird dann während der Studie mindestens einmal vor Ort besucht. Basierend auf den Ergebnissen der zentralisierten Überwachungstätigkeiten kann die Häufigkeit der Vor-Ort-Überwachungstätigkeiten erhöht werden. Der Monitor überprüft Quelldokumente auf Übereinstimmung mit den in den eCRFs aufgezeichneten Daten für eine zufällige Stichprobe von Patienten. Darüber hinaus werden ausgewählte Schlüsselvariablen Korrektur gelesen. Alle während dieser Verfahren festgestellten Unstimmigkeiten werden durch die DCFs gelöst und an den Monitor oder das Personal des Untersuchungszentrums ausgegeben. Ausgefüllte DCFs werden archiviert und entsprechend in die Datenbank eingetragen. Der Monitor wird den Ermittlern auch Informationen und Unterstützung zukommen lassen. Die zentralisierte Überwachung wird verwendet, um den Konformitätsgrad jedes Standorts in Bezug auf die Durchführung des eCRF im Allgemeinen, aber auch mit Fokus auf kritische Daten (z. Compliance bei der Randomisierung auf Propofol oder Sevofluran und Operationsdatum). Das Ergebnis der statistischen Überprüfungen, die verwendet werden, zeigt an, ob an einem bestimmten Standort verstärkte Überwachungsaktivitäten erforderlich sind. Im Hinblick auf die Überprüfung der abgeschlossenen Einwilligungserklärung wird nur eine Stichprobe der Patienten durch den Monitor im Zusammenhang mit dem Besuch vor Ort überprüft. Die Website protokolliert laufend alle abgeschlossenen Einverständniserklärungen. Dieses Protokoll muss fortlaufend an den Monitor verteilt werden, der als Überwachungsinstrument des Einwilligungsprozesses dient. Wenn es Anzeichen dafür gibt, dass der Standort das festgelegte Zustimmungsverfahren nicht einhält, sind erweiterte standortspezifische Schulungen/verstärkte Überwachungsaktivitäten erforderlich. Alle Überwachungsverfahren, einschließlich zentralisierter Methoden und Vor-Ort-Aktivitäten, werden im Überwachungsplan beschrieben, der in Zusammenarbeit mit dem Sponsor zusammengestellt wird. Das Studienzentrum kann auch einem Qualitätssicherungsaudit durch den Sponsor sowie einer Inspektion durch die medizinische Beschaffungsagentur unterzogen werden. Der Prüfer und andere verantwortliche Mitarbeiter müssen während der Überwachungsbesuche, Audits und Inspektionen verfügbar sein und sollten diesen Prozessen ausreichend Zeit widmen.

Als Quelldaten dienen in der Regel die Krankenakten/Laborberichte/Anästhesieberichte. CRF kann auch als Quelldaten verwendet werden. An jedem Standort wird ein standortspezifisches Protokoll zur Herkunft der Quelldaten zusammengestellt, um die Datenquelle zu überprüfen.

Die folgenden Mindestinformationen sollten in den Krankenhausunterlagen aufgezeichnet werden:

• Nummer der klinischen Studie.
• Subjektidentifikation.
• Datum, an dem Patienteninformationen gegeben und eine unterschriebene Einwilligungserklärung eingeholt wurde.
• Diagnose.
• Erfüllung der Zulassungskriterien.

Tumorspezifische Variablen einschließlich Daten zum Überleben werden nicht Bestandteil dieser Datenbank sein, sondern aus den in der Onkologie verwendeten Qualitätsregistern übernommen. Diese Qualitätsregister werden routinemäßig innerhalb der Onkologie im Rahmen der Qualitätssicherung der Versorgung dieser Patienten eingesetzt (es wird die INCA-Plattform verwendet). Die Register werden von sechs Regional Cancer Centers (RCCs) geführt. Vollständige Onkologie- und Outcome-Daten werden für alle in die Studie eingeschlossenen Krebsarten verfügbar sein.

Um die Informationen in diesen Datenbanken verknüpfen zu können, wird die vollständige persönliche Identifikationsnummer (ID) des Patienten erhoben und notiert. Sie werden nach Datenbereinigung und Zusammenführung der Datenbanken gelöscht, um die Anonymität für jede Person zu gewährleisten. Alle Analysen werden nach dem Entfernen des Ausweises durchgeführt.

Wenn alle Punkte abgeschlossen sind (d.h. Abschluss der Nachsorge 30 Tage nach der Operation), alle Daten in die Datenbank eingegeben und alle Fragen gelöst wurden, beginnt das Verfahren zum Schließen der Datenbank. Es werden Entscheidungen getroffen, wie Patienten in Analysepopulationen eingeteilt werden und wie mit Protokollverletzungen und abweichenden oder fehlenden Daten umgegangen wird. Alle Entscheidungen werden datiert und in einem Datenbankabschlussdokument dokumentiert. Danach wird die Datenbank gesperrt. Alle Änderungen in der Datenbank danach werden dokumentiert.

Statistische Analyse Die klinische Datenbank wird von UCR an den Sponsor übertragen. Aus den RCC-Qualitätsregistern werden tumorspezifische Daten an den Sponsor übermittelt. Der Sponsor ist dann für die Verknüpfung dieser Datenbanken verantwortlich und führt auch die statistische Analyse durch.

In der vorliegenden Studie werden alle Endpunkte durch deskriptive Methoden evaluiert. Alle Variablen werden als aggregierte Daten dargestellt. Kategoriale Variablen werden in Häufigkeitstabellen (mit Häufigkeiten und Anteilen) nach Art der Anästhesie zusammengefasst. Die quantitativen Variablen werden nach Anzahl der Beobachtungen (n), Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Minimum (min) und Maximum (max) nach Anästhesie zusammengefasst. Gegebenenfalls werden separate Zusammenfassungen für Patienten vorgelegt, die eine, zwei oder mehr Anästhesien erhalten, sowie gepoolte Zusammenfassungen. Graphische Methoden können verwendet werden, wo immer dies für angemessen erachtet wird.

Das Gesamtüberleben und die Zeit bis zur Progression werden als Kaplan-Meier-Kurven zusammen mit der medianen Überlebenszeit bzw. der Zeit bis zur Progression dargestellt. Die Schätzungen für das kumulative 1- und 5-Jahres-Gesamtüberleben werden zwischen Patienten verglichen, die Sevofluran oder Propofol erhalten haben. In einem nächsten Schritt werden Cox-Proportional-Hazard-Modelle berechnet, um das Todesrisiko zu bewerten, adjustiert um mögliche Effektmodifikatoren und Confounder. Es wird auch Stratifikationen für verschiedene Tumorarten, kardiopulmonalen Status, ASA-Klasse etc. geben. Hazard Ratios mit 95 % Konfidenzintervall werden für alle Modelle dargestellt.