Kreft og anestesi: overlevelse etter radikal kirurgi - en sammenligning mellom propofol eller sevofluran anestesi (CAN)

Studien vil bli fullført i samsvar med Helsinki-erklæringen, god klinisk praksis (GCP) og gjeldende regulatoriske krav. Studien vil omfatte ca. 8000 poeng fra ca. 10 lokaliteter i Sverige og sannsynligvis også fra en eller to internasjonale steder. Populasjonen vil være pkt som er planlagt for radikal bryst- eller tykktarmskreftkirurgi i generell anestesi med eller uten tilleggsregionanestesi.

En klinisk relevant absolutt forskjell i femårsoverlevelse vil være 5 %. Basert på data fra vår retrospektive studie vil vi ha 80 % kraft til å oppdage en forskjell på 5 % med en P-verdi på

Brystkreft, forventet 5-års overlevelse på 87 % vs 82 %: 1 650 poeng Tykktarmskreft, forventet 5-års overlevelse på 60 % vs 55 %: 3 000 poeng endetarmskreft, forventet 5-års overlevelse på 70 % vs 65 %: 2 728 pkt Margin for tap av pasienter eller tekniske feil 622 pkt Totalt 8 000 pkt.

Under de preoperative anestesiprosedyrene vil pktene bli screenet og samtykket til studien. Demografiske data vil bli samlet inn i forbindelse med screening/påmelding. Pktene vil bli randomisert til enten propofol- eller sevoflurananestesi.

Den eneste studiespesifikke prosedyren for denne protokollen er randomisering. Produktene som er brukt i denne studien er veletablerte og registrerte i mange år. Produsentene av produktene som brukes er ansvarlige for sikkerhetsovervåking for legemiddelovervåkingsformål i henhold til forskrifter.

Det er etterforskerens ansvar på hvert sted at alle poeng, som anses som kandidater for studien, er oppført i "Screening and Enrollment log". Pts vil motta et fortløpende screeningnummer når de signerer det informerte samtykket og anses deretter for å være studiepasienter. Når de er randomisert, vil de også få et pasientspesifikt randomiseringsnummer og de anses som påmeldt i studien. Det er etterforskerens ansvar å føre en pasientidentifikasjonsliste, som identifiserer hver enkelt studiepasient.

Data vil bli samlet inn fra normalklinikken (demografi, anestesi- og kirurgirelaterte data) og kvalitetsregistrene som brukes innen onkologi (tumorspesifikke og overlevelsesdata). Kilden til data vil være pts medisinske journaler.

Følgende variabler notert under pleie av pktene vil bli registrert:

• Demografiske variabler inkludert vaner og generell helse

  • Alder, kjønn
  • Bosted, postnummer (fullmakter for sosioøkonomi)
  • Lengde, vekt
  • Røyking (pakkeår; 1 pakkeår = 20 sigaretter/dag i et år) og alkohol (standarddrikker; 1 standarddrikk = 12 g ren etanol)
  • ASA-karakterer (American Society of Anesthesiologists)
  • Komorbiditet
  • Pågående medisinering
  • Andre anestesimidler i fjor (dato, varighet, type)

• Studer spesifikk variabel

  - Randomisering, dvs. allokering til både propofol- eller sevofluran-gruppe og bekreftelse av hypnotisk produkt brukt under operasjonen

• Anestesi-relaterte variabler

  • Varighet
  • Doser av intraoperative opioider under pågående anestesi
  • Annen adjuvant intraoperativ behandling som inotrope legemidler
  • Akkumulert tid med gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) under 65 eller over 130 mmHg
  • Akkumulert hydreringsbalanse
  • Blødningsvolum
  • Transfusjoner (røde blodlegemer, plasma)
  • Pre- og postoperative laboratorieanalyser
  • Komplementær regional blokade (type blokk, type og doser av lokalbedøvelse)
  • Doser av postoperativ morfin
  • Re-anestesi (type)

• Kirurgiske variabler

  • Kreftsted
  • Dato for operasjon
  • Varighet

• Følgende komplikasjoner vil bli samlet inn til 30 dager etter operasjonen

  • Kirurgiske komplikasjoner (intra- og postoperative) som får et International Classification of Diseases-nummer (ICD)
  • Forekomst av følgende diagnoser i løpet av 30 dager etter operasjonen: hjerteinfarkt, hjerneslag, lungeemboli, lungebetennelse og nyresvikt

Følgende tumorspesifikke variabler vil bli overført fra kreftkvalitetsregistrene

• Tumordata (stadium, spredning, hormonstatus)
• Komplementær terapi (stråling, kjemoterapi, antihormon, antistoff, angiogenesehemmere)
• Residiv/metastase (lokalisering, tidspunkt)
• Re-kirurgi (dato, varighet, indikasjon)
• Dødsdato og dødsårsak, når det er aktuelt

Ingen koding vil bli utført da komplikasjoner vil bli lagt inn i databasen med ICD-nummer.

Uppsala Clinical Research Center (UCR) vil være ansvarlig for databehandlingen av den kliniske databasen og vil skrive en studiespesifikk Data Management Plan (DMP) hvor ytterligere detaljer vil bli spesifisert. Disse aktivitetene vil bli utført i samsvar med standard operasjonsprosedyrer (SOP) ved UCR.

En elektronisk CRF (eCRF) vil bli brukt i denne studien som også vil fungere som den kliniske databasen for studien. UCR vil være ansvarlig for oppsett, støtte og administrasjon av denne eCRF. Alle ovennevnte data vil bli samlet inn i denne databasen. Dette systemet vil også inkludere håndtering av dataklargjøringsskjemaer (DCF) for å løse eventuelle inkonsekvenser som oppdages av kvalitetskontrollprosedyrene.

I samsvar med prinsippene for GCP, vil overvåking av studien bli arrangert av sponsoren. UCR har blitt utnevnt av sponsoren til å overvåke denne studien. Under studien vil monitoren ha regelmessige kontakter med studiestedene, inkludert besøk for å sikre at studien gjennomføres og dokumenteres riktig i samsvar med protokollen, GCP og gjeldende regulatoriske krav. Overvåkingsaktivitetene vil bli utført i samsvar med SOP ved UCR. Både sentraliserte overvåkingsaktiviteter og overvåkingsaktiviteter på stedet vil bli brukt i dette prosjektet. Det er besluttet at hoveddelen av overvåkingen skal foregå ved sentraliserte metoder sammen med kontinuerlig telefonkontakt med stedet, men med begrenset aktivitet på stedet. Denne avgjørelsen er basert på studiens natur - observasjons uten andre studiespesifikke prosedyrer enn randomiseringen. I tillegg er undersøkelsesproduktene som er brukt godt etablert innen klinisk praksis i mange år og med dokumentert sikkerhetsprofil. Hver side vil ha en sideinitiering (kan organiseres som multisenterinitieringsmøte eller nettbasert opplæring) med fokus på å gi informasjon om studiemål, studieprosedyrer og eCRF-opplæring. Hvert sted vil da ha minst ett besøk på stedet i løpet av studien. Basert på resultatet av sentraliserte overvåkingsaktiviteter kan frekvensen av overvåkingsaktiviteter på stedet økes. Monitoren vil gjennomgå kildedokumenter for å verifisere samsvar med dataene som er registrert i eCRF-ene for et tilfeldig utvalg av pkt. I tillegg vil utvalgte nøkkelvariabler bli korrekturlest. Alle inkonsekvenser som oppdages under disse prosedyrene vil bli løst gjennom DCF-ene, som sendes til monitoren eller personell på undersøkelsesstedet. Fullførte DCF-er vil bli arkivert og lagt inn i databasen tilsvarende. Monitoren vil også gi informasjon og støtte til etterforskerne. Den sentraliserte overvåkingen vil bli brukt til å oppdage hvert nettsteds samsvarsnivå når det gjelder fullføring av eCRF generelt, men også med fokus på kritiske data (f.eks. samsvar med randomisering til propofol eller sevofluran og operasjonsdato). Utfallet av de statistiske kontrollene som skal brukes vil indikere om det er behov for økte overvåkingsaktiviteter på et bestemt sted. Når det gjelder gjennomgang av utfylt informert samtykke, vil kun et tilfeldig utvalg av pktene bli kontrollert av monitoren i forbindelse med besøk på stedet. Nettstedet vil logge alle fullførte informerte samtykker fortløpende. Denne loggen må distribueres til monitoren fortløpende, og denne vil fungere som overvåkingsverktøy for samtykkeprosessen. Hvis det er tegn på at nettstedet ikke er i samsvar med den spesifiserte samtykkeprosessen, vil det være nødvendig med utvidet stedsspesifikk opplæring/økte overvåkingsaktiviteter. Alle overvåkingsprosedyrer, inkludert både sentraliserte metoder og aktiviteter på stedet, vil bli beskrevet i overvåkingsplanen som vil bli utarbeidet i samarbeid med sponsoren. Studiesenteret kan også være gjenstand for kvalitetssikringsrevisjon av sponsoren samt inspeksjon av Medisinsk innkjøpsbyrå. Etterforskeren og annet ansvarlig personell må være tilgjengelig under overvåkingsbesøk, revisjoner og inspeksjoner og bør vie tilstrekkelig tid til disse prosessene.

Generelt vil medisinske journaler/laboratorierapporter/anestesirapporter tjene som kildedata. CRF kan også brukes som kildedata. En stedsspesifikk Origin of Source-datalogg vil bli kompilert på hvert nettsted for å bekrefte datakilden.

Følgende minimumsmengde informasjon bør registreres i sykehusets journaler:

• Klinisk studienummer.
• Identifikasjon av emnet.
• Dato for når pasientinformasjon ble gitt og når underskrevet informert samtykke ble innhentet.
• Diagnose.
• Oppfyllelse av kvalifikasjonskriterier.

Tumorspesifikke variabler inkludert data om overlevelse vil ikke være en del av denne databasen, men vil bli overført fra kvalitetsregistrene som brukes innen onkologi. Disse kvalitetsregistrene brukes rutinemessig innenfor onkologi som en del av kvalitetssikringen av omsorgen for disse pasientene (INCA-plattformen benyttes). Registrene håndteres av seks regionale kreftsentre (RCC). Fullstendige onkologiske- og utfallsdata vil være tilgjengelige for alle typer kreft som er inkludert i studien.

For å kunne koble opplysningene i disse databasene, vil ptennes fulle personnummer (ID) bli samlet inn og notert. Den vil bli slettet etter datarensing og sammenslåing av databasene for å sikre anonymitet for hver person. All analyse vil bli gjort etter fjerning av ID.

Når alle poeng er fullført (dvs. fullføring av oppfølging 30 dager etter operasjonen), alle data er lagt inn i databasen, og alle spørsmål løst, vil prosedyrene for stenging av databasen starte. Det vil bli tatt beslutninger om hvordan man skal klassifisere poeng i analysepopulasjoner, og hvordan man skal håndtere protokollbrudd og avvikende eller manglende data. Alle vedtak vil bli datert og dokumentert i et Databasestengingsdokument. Etter det vil databasen bli låst. Eventuelle endringer i databasen deretter vil bli dokumentert.

Statistisk analyse Den kliniske databasen vil bli overført til sponsoren av UCR. Tumorspesifikke data vil bli overført til sponsoren fra RCCs kvalitetsregistre. Sponsor vil da være ansvarlig for å koble disse databasene og vil også gjøre den statistiske analysen.

I denne studien vil alle endepunkter bli evaluert ved hjelp av beskrivende metoder. Alle variabler vil bli presentert som aggregerte data. Kategoriske variabler vil bli oppsummert i frekvenstabeller (som presenterer frekvenser og proporsjoner) etter type anestesi. De kvantitative variablene vil bli oppsummert ved antall observasjoner (n), gjennomsnitt, standardavvik (SD), median, minimum (min) og maksimum (maks) ved anestesi. Hvis det er aktuelt, vil det bli presentert separate oppsummeringer for pasienter som får en, to eller flere anestesi, samt sammenslåtte oppsummeringer. Grafiske metoder kan brukes der det anses som hensiktsmessig.

Samlet overlevelse og tid til progresjon vil bli presentert som Kaplan-Meier-kurver sammen med henholdsvis median overlevelsestid og tid til progresjon. Estimatene for kumulativ 1- og 5-års total overlevelse vil bli sammenlignet mellom pkt gitt sevofluran eller propofol. I et neste trinn vil Cox Proporsjonal Hazard-modeller beregnes for å vurdere risikoen for død justert for potensielle effektmodifikatorer og konfoundere. Det vil også være stratifiseringer for ulike typer svulster, kardiopulmonal status, ASA-klasse etc. Fareforhold med 95 % konfidensintervaller vil bli presentert for alle modeller.