Cancro e anestesia: sopravvivenza dopo chirurgia radicale - un confronto tra anestesia con propofol e sevoflurano (CAN)

Lo studio sarà completato in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, la buona pratica clinica (GCP) e i requisiti normativi applicabili. Lo studio includerà circa 8.000 pazienti provenienti da circa 10 siti in Svezia e probabilmente anche da uno o due siti internazionali. La popolazione sarà composta da pazienti programmati per chirurgia radicale del cancro al seno o del colon-retto in anestesia generale con o senza anestesia regionale aggiuntiva.

Una differenza assoluta clinicamente rilevante nella sopravvivenza a cinque anni sarebbe del 5%. Sulla base dei dati del nostro studio retrospettivo, avremo l'80% di potenza per rilevare una differenza del 5% con un valore P di

Cancro al seno, sopravvivenza attesa a 5 anni dell'87% vs 82%: 1.650 pz Cancro del colon, sopravvivenza prevista a 5 anni del 60% vs 55%: 3.000 pz Cancro del retto, sopravvivenza attesa a 5 anni del 70% vs 65%: 2.728 punti Margine per perdita di pazienti o errori tecnici 622 punti Totale 8.000 punti.

Durante le procedure anestetiche preoperatorie, i pazienti saranno sottoposti a screening e acconsentiti allo studio. I dati demografici saranno raccolti in relazione allo screening/iscrizione. I pazienti saranno randomizzati per l'anestesia con propofol o sevoflurano.

L'unica procedura specifica dello studio per questo protocollo è la randomizzazione. I prodotti utilizzati in questo studio sono ben consolidati e registrati da molti anni. I produttori dei prodotti utilizzati sono responsabili del monitoraggio della sicurezza ai fini della farmacovigilanza secondo le normative.

È responsabilità dello sperimentatore in ciascun centro che tutti i pazienti, considerati candidati allo studio, siano elencati nel "Registro di screening e arruolamento". I pazienti riceveranno un numero di screening consecutivo al momento della firma del consenso informato e saranno successivamente considerati pazienti dello studio. Una volta che sono stati randomizzati, riceveranno anche un numero di randomizzazione specifico per il paziente e saranno considerati arruolati nello studio. È responsabilità dello sperimentatore tenere un elenco di identificazione dei pazienti, identificando ogni singolo paziente dello studio.

I dati saranno raccolti rispettivamente dalla clinica normale (dati demografici, relativi all'anestesia e alla chirurgia) e dai registri di qualità utilizzati in oncologia (dati tumore-specifici e di sopravvivenza). La fonte dei dati sarà la cartella clinica dei pazienti.

Verranno registrate le seguenti variabili rilevate durante la cura dei pazienti:

• Variabili demografiche comprese le abitudini e la salute generale

  • Età, Sesso
  • Luogo di residenza, CAP (proxy socioeconomico)
  • Lunghezza, Peso
  • Fumo (pacchetto anni; 1 pacchetto anno = 20 sigarette/giorno per un anno) e alcol (bevande standard; 1 bevanda standard = 12 g di etanolo puro)
  • Gradi ASA (American Society of Anesthesiologists)
  • Co-morbidità
  • Farmaci in corso
  • Altri anestetici l'anno scorso (data, durata, tipo di)

• Variabile specifica dello studio

  - Randomizzazione, ovvero assegnazione al gruppo propofol o sevoflurano e conferma del prodotto ipnotico utilizzato durante l'intervento chirurgico

• Variabili correlate all'anestesia

  • Durata
  • Dosi di oppioidi intraoperatori durante l'attuale anestesia
  • Altri trattamenti intraoperatori adiuvanti come i farmaci inotropi
  • Tempo accumulato con pressione arteriosa media (MAP) inferiore a 65 o superiore a 130 mmHg
  • Equilibrio di idratazione accumulato
  • Volume sanguinante
  • Trasfusioni (globuli rossi, plasma)
  • Analisi di laboratorio pre e postoperatorie
  • Blocco regionale complementare (tipo di blocco, tipo e dosi di anestetici locali)
  • Dosi di morfina postoperatoria
  • Re-anestesia (tipo di)

• Variabili chirurgiche

  • Posizione del cancro
  • Data dell'intervento
  • Durata

• Le seguenti complicanze verranno raccolte fino a 30 giorni dopo l'intervento

  • Complicanze chirurgiche (intra e postoperatorie) che ricevono un numero di classificazione internazionale delle malattie (ICD)
  • Insorgenza delle seguenti diagnosi entro 30 giorni dall'intervento: infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, polmonite e insufficienza renale

Le seguenti variabili specifiche del tumore saranno trasferite dai registri di qualità del cancro

• Dati sul tumore (stadio, proliferazione, stato ormonale)
• Terapia complementare (radiazioni, chemioterapia, anti-ormone, anticorpi, inibitori dell'angiogenesi)
• Recidiva/metastasi (localizzazione, punto temporale)
• Reintervento (data, durata, indicazione)
• Data del decesso e causa del decesso, ove applicabile

Non verrà eseguita alcuna codifica poiché le complicanze verranno aggiunte al database con i numeri ICD.

Il Centro di ricerca clinica di Uppsala (UCR) sarà responsabile della gestione dei dati del database clinico e scriverà un piano di gestione dei dati (DMP) specifico per lo studio in cui verranno specificati ulteriori dettagli. Queste attività saranno svolte in conformità con le procedure operative standard (SOP) presso l'UCR.

In questo studio verrà utilizzato un CRF elettronico (eCRF) che fungerà anche da database clinico per lo studio. L'UCR sarà responsabile dell'impostazione, del supporto e della gestione di questa eCRF. Tutti i dati sopra menzionati saranno raccolti in questo database. Questo sistema includerà anche la gestione dei moduli di chiarimento dei dati (DCF) per risolvere eventuali incongruenze rilevate dalle procedure di controllo della qualità.

In conformità con i principi di GCP, il monitoraggio dello studio sarà organizzato dallo Sponsor. UCR è stato incaricato dallo Sponsor di monitorare questo studio. Durante lo studio, il Monitor avrà contatti regolari con i siti dello studio, comprese le visite per garantire che lo studio sia condotto e documentato correttamente in conformità con il protocollo, la GCP e i requisiti normativi applicabili. Le attività di monitoraggio saranno effettuate in conformità con il SOP presso l'UCR. In questo progetto verranno utilizzate sia attività di monitoraggio centralizzate che attività di monitoraggio in loco. Si è deciso che la maggior parte del monitoraggio sarà effettuata con modalità centralizzate unitamente a continui contatti telefonici con il sito ma con limitate attività in loco. Questa decisione si basa sulla natura dello studio: osservazionale senza altre procedure specifiche dello studio oltre alla randomizzazione. Inoltre, i prodotti sperimentali utilizzati sono ben consolidati nella pratica clinica da molti anni e con un profilo di sicurezza documentato. Ogni sito avrà un'iniziativa del sito (può essere organizzata come incontro di iniziazione multicentrico o formazione basata sul web) con l'obiettivo di fornire informazioni sugli obiettivi dello studio, sulle procedure di studio e sulla formazione eCRF. Ciascun sito avrà quindi almeno una visita in loco durante lo studio. Sulla base dei risultati delle attività di monitoraggio centralizzato, la frequenza delle attività di monitoraggio in loco può essere aumentata. Il Monitor esaminerà i documenti di origine per la verifica della coerenza con i dati registrati nelle eCRF per un campione casuale di pts. Inoltre, le variabili chiave selezionate saranno rilette. Tutte le incoerenze rilevate durante queste procedure saranno risolte attraverso i DCF, che verranno rilasciati al monitor o al personale del sito di indagine. I DCF completati verranno archiviati e inseriti nel database di conseguenza. Il Monitor fornirà anche informazioni e supporto agli investigatori. Il monitoraggio centralizzato sarà utilizzato per rilevare il livello di conformità di ciascun sito in termini di completamento della eCRF in generale, ma anche con particolare attenzione ai dati critici (ad es. compliance nella randomizzazione a propofol o sevoflurano e data dell'intervento). L'esito dei controlli statistici che verranno utilizzati indicherà se sono necessarie maggiori attività di monitoraggio su un sito specifico. In termini di revisione del consenso informato completato, solo un campione casuale di pazienti sarà controllato dal monitor in relazione alla visita in loco. Il sito registrerà costantemente tutti i consensi informati completati. Questo registro deve essere distribuito al monitor su base continuativa e servirà come strumento di monitoraggio del processo di consenso. Se vi sono segni che il sito non è conforme al processo di consenso specificato, sarà necessaria una formazione specifica per il sito estesa/maggiori attività di monitoraggio. Tutte le modalità di monitoraggio, comprese sia le modalità centralizzate che le attività in loco, saranno descritte nel Piano di Monitoraggio che sarà redatto in collaborazione con il Promotore. Il centro studi può anche essere soggetto a audit di garanzia della qualità da parte dello Sponsor, nonché a ispezioni da parte dell'Agenzia per gli appalti medici. L'investigatore e altro personale responsabile devono essere disponibili durante le visite di monitoraggio, gli audit e le ispezioni e devono dedicare tempo sufficiente a questi processi.

In generale, le cartelle cliniche/rapporti di laboratorio/rapporti anestetici serviranno come dati di origine. CRF può anche essere utilizzato come dati di origine. In ogni sito verrà compilato un registro dei dati sull'origine della fonte specifico del sito per verificare la fonte dei dati.

La seguente quantità minima di informazioni deve essere registrata nelle cartelle cliniche:

• Numero dello studio clinico.
• Identificazione del soggetto.
• Data in cui sono state fornite le informazioni sul paziente e in cui è stato ottenuto il consenso informato firmato.
• Diagnosi.
• Soddisfazione dei criteri di ammissibilità.

Le variabili specifiche del tumore, inclusi i dati sulla sopravvivenza, non faranno parte di questo database ma saranno trasferite dai registri di qualità utilizzati in oncologia. Questi registri di qualità sono abitualmente utilizzati in oncologia come parte della garanzia di qualità della cura di questi pazienti (viene utilizzata la piattaforma INCA). I registri sono gestiti da sei Centri Oncologici Regionali (RCC). Saranno disponibili dati oncologici e di esito completi per tutti i tipi di cancro inclusi nello studio.

Per poter collegare le informazioni in questi database, sarà raccolto e annotato il numero di identificazione personale (ID) completo dei pazienti. Verrà cancellato dopo la pulizia dei dati e l'unione dei database per garantire l'anonimato per ogni persona. Tutte le analisi verranno effettuate dopo la rimozione dell'ID.

Quando tutti i punti sono stati completati (es. completamento del follow-up 30 giorni dopo l'intervento), tutti i dati sono stati inseriti nel database e tutti i quesiti risolti, verranno avviate le procedure di chiusura del database. Verranno prese decisioni su come classificare i pazienti nelle popolazioni di analisi e su come gestire le violazioni del protocollo e i dati devianti o mancanti. Tutte le decisioni saranno datate e documentate in un documento di chiusura del database. Successivamente il database verrà bloccato. Eventuali modifiche apportate successivamente al database saranno documentate.

Analisi statistica Il database clinico sarà trasferito allo Sponsor da UCR. I dati specifici del tumore saranno trasferiti allo sponsor dai registri di qualità RCC. Lo sponsor sarà quindi responsabile del collegamento di questi database e si occuperà anche dell'analisi statistica.

Nel presente studio tutti gli endpoint saranno valutati mediante metodi descrittivi. Tutte le variabili saranno presentate come dati aggregati. Le variabili categoriche saranno riassunte in tabelle di frequenza (che presentano frequenze e proporzioni) per tipo di anestesia. Le variabili quantitative saranno riassunte per numero di osservazioni (n), media, deviazione standard (DS), mediana, minimo (min) e massimo (max) per anestesia. Se applicabile, verranno presentati riepiloghi separati per i pazienti sottoposti a una, due o più anestesie, nonché riepiloghi raggruppati. I metodi grafici possono essere usati ovunque lo si ritenga opportuno.

La sopravvivenza globale e il tempo alla progressione saranno presentati rispettivamente come curve di Kaplan-Meier insieme al tempo di sopravvivenza mediano e al tempo alla progressione. Le stime per la sopravvivenza globale cumulativa a 1 e 5 anni saranno confrontate tra i pazienti trattati con sevoflurano o propofol. In una fase successiva, verranno calcolati i modelli di rischio proporzionale di Cox per valutare il rischio di morte aggiustato per potenziali modificatori di effetti e fattori confondenti. Ci saranno anche stratificazioni per diversi tipi di tumori, stato cardiopolmonare, classe ASA ecc. Per tutti i modelli saranno presentati rapporti di rischio con intervalli di confidenza del 95%.