Cancer och anestesi: överlevnad efter radikal kirurgi - en jämförelse mellan propofol eller sevoflurananestesi (CAN)

Studien kommer att slutföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen, Good Clinical Practice (GCP) och tillämpliga regulatoriska krav. Studien kommer att omfatta cirka 8 000 poäng från cirka 10 platser i Sverige och troligen även från en eller två internationella platser. Populationen kommer att vara vårdcentraler som är schemalagda för radikal bröst- eller kolorektalcancerkirurgi i generell anestesi med eller utan ytterligare regionalbedövning.

En kliniskt relevant absolut skillnad i femårsöverlevnad skulle vara 5 %. Baserat på data från vår retrospektiva studie kommer vi att ha 80 % förmåga att upptäcka en skillnad på 5 % med ett P-värde på

Bröstcancer, förväntad 5-årsöverlevnad på 87 % vs 82 %: 1 650 poäng Koloncancer, förväntad 5-årsöverlevnad på 60 % vs 55 %: 3 000 poäng Rektalcancer, förväntad 5-årsöverlevnad på 70 % vs 65 %: 2 728 pts Marginal för förlust av patienter eller tekniska fel 622 pts Totalt 8 000 pts.

Under de preoperativa anestesiprocedurerna kommer punkterna att screenas och godkännas för studien. Demografisk data kommer att samlas in i samband med screening/registrering. Pts kommer att randomiseras till antingen propofol- eller sevoflurananestesi.

Den enda studiespecifika proceduren för detta protokoll är randomiseringen. Produkterna som används i denna studie är väletablerade och registrerade sedan många år. Tillverkarna av de använda produkterna ansvarar för säkerhetsövervakning i säkerhetsövervakningssyfte enligt föreskrifter.

Det är utredarens ansvar på varje plats att alla poäng, som anses vara kandidater för studien, listas i "Screening and Enrollment log". Pts kommer att få ett konsekutivt screeningnummer när de undertecknar det informerade samtycket och anses därefter vara studiepatienter. När de väl har randomiserats får de också ett patientspecifikt randomiseringsnummer och de anses vara inskrivna i studien. Det är utredarens ansvar att föra en patientidentifikationslista som identifierar varje enskild studiepatient.

Data kommer att samlas in från normalkliniken (demografi, anestesi- och operationsrelaterade data) och de kvalitetsregister som används inom onkologi (tumörspecifika respektive överlevnadsdata). Datakällan kommer att vara pts journaler.

Följande variabler noterade under vården av pts kommer att registreras:

• Demografiska variabler inklusive vanor och allmän hälsa

  • Ålder, kön
  • Bostadsort, postnummer (fullmakt för socioekonomi)
  • Längd, Vikt
  • Rökning (packår; 1 packår = 20 cigaretter/dag under ett år) och alkohol (standarddrycker; 1 standarddryck = 12 g ren etanol)
  • ASA-grader (American Society of Anesthesiologists)
  • Samsjuklighet
  • Pågående medicinering
  • Andra anestetika förra året (datum, varaktighet, typ av)

• Studera specifik variabel

  - Randomisering, d.v.s. allokering till både propofol- eller sevofluran-grupp och bekräftelse av hypnotisk produkt som används under operationen

• Anestesirelaterade variabler

  • Varaktighet
  • Doser av intraoperativa opioider under pågående anestesi
  • Annan adjuvant intraoperativ behandling såsom inotropa läkemedel
  • Ackumulerad tid med medelartärtryck (MAP) under 65 eller över 130 mmHg
  • Ackumulerad hydreringsbalans
  • Blödande volym
  • Transfusioner (röda blodkroppar, plasma)
  • Pre- och postoperativa laboratorieanalyser
  • Kompletterande regional blockad (typ av block, typ och doser av lokalanestetika)
  • Doser av postoperativ morfin
  • Återanestesi (typ av)

• Kirurgiska variabler

  • Cancer plats
  • Datum för operation
  • Varaktighet

• Följande komplikationer kommer att samlas in upp till 30 dagar efter operationen

  • Kirurgiska komplikationer (intra- och postoperativa) som får ett International Classification of Diseases-nummer (ICD)
  • Förekomst av följande diagnoser under 30 dagar efter operationen: hjärtinfarkt, stroke, lungemboli, lunginflammation och njursvikt

Följande tumörspecifika variabler kommer att överföras från cancerkvalitetsregistren

• Tumördata (stadium, proliferation, hormonstatus)
• Kompletterande terapi (strålning, kemoterapi, antihormon, antikropp, angiogeneshämmare)
• Återfall/metastaser (lokalisering, tidpunkt)
• Återoperation (datum, varaktighet, indikation)
• Dödsdatum och dödsorsak, i förekommande fall

Ingen kodning kommer att utföras eftersom komplikationer kommer att läggas till databasen med ICD-nummer.

Uppsala Clinical Research Center (UCR) kommer att ansvara för datahanteringen av den kliniska databasen och kommer att skriva en studiespecifik Data Management Plan (DMP) där ytterligare detaljer kommer att specificeras. Dessa aktiviteter kommer att göras i enlighet med Standard Operation Procedures (SOP) vid UCR.

En elektronisk CRF (eCRF) kommer att användas i denna studie som också kommer att fungera som den kliniska databasen för studien. UCR kommer att ansvara för installation, support och förvaltning av denna eCRF. Alla ovan nämnda data kommer att samlas in i denna databas. Detta system kommer också att innefatta hantering av Data Clarification Forms (DCF) för att lösa eventuella inkonsekvenser som upptäcks av kvalitetskontrollprocedurerna.

I enlighet med principerna för GCP kommer övervakning av studien att arrangeras av sponsorn. UCR har utsetts av sponsorn för att övervaka denna studie. Under studien kommer monitorn att ha regelbundna kontakter med studieplatserna, inklusive besök för att säkerställa att studien genomförs och dokumenteras korrekt i enlighet med protokollet, GCP och tillämpliga regulatoriska krav. Övervakningsaktiviteterna kommer att göras i enlighet med SOP vid UCR. Både centraliserade övervakningsaktiviteter och övervakningsaktiviteter på plats kommer att användas i detta projekt. Det har beslutats att huvuddelen av övervakningen ska ske med centraliserade metoder tillsammans med kontinuerliga telefonkontakter med plats men med begränsad verksamhet på plats. Detta beslut är baserat på studiens natur - observation utan andra studiespecifika procedurer än randomiseringen. Dessutom är de prövningsprodukter som används väl etablerade inom klinisk praxis sedan många år och med dokumenterad säkerhetsprofil. Varje sida kommer att ha en platsinitiering (kan organiseras som multicenterinitieringsmöte eller webbaserad utbildning) med fokus på att ge information om studiemål, studieprocedurer och eCRF-utbildning. Varje plats kommer sedan att ha minst ett besök på plats under studien. Baserat på resultatet av centraliserade övervakningsaktiviteter kan frekvensen av övervakningsaktiviteter på plats ökas. Övervakaren kommer att granska källdokument för verifiering av överensstämmelse med data som registrerats i eCRF för ett slumpmässigt urval av poäng. Dessutom kommer utvalda nyckelvariabler att korrekturläsas. Alla inkonsekvenser som upptäcks under dessa procedurer kommer att lösas genom DCF:erna, skickas till monitorn eller personalen på undersökningsplatsen. Ifyllda DCF:er kommer att arkiveras och matas in i databasen i enlighet med detta. Monitorn kommer också att ge information och stöd till utredarna. Den centraliserade övervakningen kommer att användas för att upptäcka varje webbplats efterlevnadsnivå när det gäller slutförande av eCRF generellt men också med fokus på kritiska data (t.ex. följsamhet vid randomisering till propofol eller sevofluran och operationsdatum). Resultatet av de statistiska kontroller som kommer att användas kommer att indikera om det behövs utökade övervakningsaktiviteter på en specifik plats. När det gäller granskning av ifyllt informerat samtycke kommer endast ett slumpmässigt urval av punkterna att kontrolleras av monitorn i samband med besök på plats. Webbplatsen kommer att logga alla ifyllda informerade samtycken fortlöpande. Denna logg måste distribueras till monitorn fortlöpande och detta kommer att fungera som övervakningsverktyg för samtyckesprocessen. Om det finns tecken på att platsen inte följer den specificerade samtyckesprocessen, kommer utökad platsspecifik utbildning/ökade övervakningsaktiviteter att behövas. Alla övervakningsprocedurer, inklusive både centraliserade metoder och aktiviteter på plats, kommer att beskrivas i övervakningsplanen som kommer att sammanställas i samarbete med sponsorn. Studiecentret kan också bli föremål för kvalitetssäkringsrevision av sponsorn samt inspektion av Medicinska upphandlingsmyndigheten. Utredaren och annan ansvarig personal måste vara tillgängliga under övervakningsbesök, revisioner och inspektioner och bör ägna tillräcklig tid åt dessa processer.

Generellt kommer journalerna/laboratorierapporterna/narkosrapporterna att fungera som källdata. CRF kan också användas som källdata. En platsspecifik Origin of Source-datalogg kommer att sammanställas på varje plats för att verifiera datakällan.

Följande minsta mängd information bör registreras i sjukhusets journaler:

• Kliniskt studienummer.
• Ämnesidentifiering.
• Datum då patientinformationen gavs och när undertecknat informerat samtycke erhölls.
• Diagnos.
• Uppfyllelse av behörighetskriterier.

Tumörspecifika variabler inklusive data om överlevnad kommer inte att ingå i denna databas utan kommer att överföras från de kvalitetsregister som används inom onkologi. Dessa kvalitetsregister används rutinmässigt inom onkologi som en del av kvalitetssäkringen av vården av dessa patienter (INCA-plattformen används). Registren hanteras av sex regionala cancercentrum (RCC). Fullständiga onkologiska- och resultatdata kommer att finnas tillgängliga för alla typer av cancer som ingår i studien.

För att kunna länka informationen i dessa databaser kommer pts fullständiga personnummer (ID) att samlas in och noteras. Den kommer att raderas efter datarensning och sammanslagning av databaserna för att säkerställa anonymitet för varje person. All analys kommer att göras efter borttagning av ID.

När alla poäng har slutförts (dvs. slutförandet av uppföljningen 30 dagar efter operationen), all data har lagts in i databasen och alla frågor lösts, kommer databasstängningsprocedurerna att starta. Beslut kommer att fattas hur man ska klassificera pts i analyspopulationer och hur man hanterar protokollöverträdelser och avvikande eller saknade data. Alla beslut kommer att dateras och dokumenteras i ett databasstängningsdokument. Därefter kommer databasen att låsas. Eventuella ändringar i databasen därefter kommer att dokumenteras.

Statistisk analys Den kliniska databasen kommer att överföras till sponsorn av UCR. Tumörspecifika data kommer att överföras till sponsorn från RCC:s kvalitetsregister. Sponsor kommer sedan att ansvara för att länka dessa databaser och kommer även att göra den statistiska analysen.

I denna studie kommer alla effektmått att utvärderas med beskrivande metoder. Alla variabler kommer att presenteras som aggregerade data. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas i frekvenstabeller (som presenterar frekvenser och proportioner) efter typ av anestesi. De kvantitativa variablerna kommer att sammanfattas med antal observationer (n), medelvärde, standardavvikelse (SD), median, minimum (min) och maximum (max) vid anestesi. Om tillämpligt kommer separata sammanfattningar att presenteras för patienter som får en, två eller flera anestesi, samt sammanslagna sammanfattningar. Grafiska metoder får användas varhelst det anses lämpligt.

Total överlevnad och tid till progress kommer att presenteras som Kaplan-Meier-kurvor tillsammans med medianöverlevnadstid respektive tid till progression. Uppskattningarna för kumulativ 1- och 5-års total överlevnad kommer att jämföras mellan patienter som ges sevofluran eller propofol. I ett nästa steg kommer Cox Proportional Hazard-modeller att beräknas för att bedöma risken för död justerad för potentiella effektmodifierare och konfounders. Det kommer också att finnas stratifieringar för olika typer av tumörer, kardiopulmonell status, ASA-klass etc. Hazard ratios med 95 % konfidensintervall kommer att presenteras för alla modeller.