Рак и анестезия: выживание после радикальной операции — сравнение анестезии пропофолом и севофлураном (CAN)

Исследование будет завершено в соответствии с Хельсинкской декларацией, Надлежащей клинической практикой (GCP) и применимыми нормативными требованиями. В исследовании примут участие около 8000 человек примерно из 10 центров в Швеции и, возможно, также из одного или двух международных центров. Популяция будет состоять из пациентов, которым запланировано радикальное хирургическое вмешательство по поводу рака молочной железы или колоректального рака под общей анестезией с дополнительной регионарной анестезией или без нее.

Клинически значимая абсолютная разница в пятилетней выживаемости составит 5%. Основываясь на данных нашего ретроспективного исследования, у нас будет 80% мощности, чтобы обнаружить разницу в 5% при P-значении

Рак молочной железы, ожидаемая 5-летняя выживаемость 87% против 82%: 1650 pts Рак толстой кишки, ожидаемая 5-летняя выживаемость 60% vs 55%: 3000 pts Рак прямой кишки, ожидаемая 5-летняя выживаемость 70% vs 65%: 2728 pts Запас по потерям пациентов или техническим ошибкам 622 pts Всего 8000 pts.

Во время предоперационных анестезиологических процедур пациенты будут обследованы и дадут согласие на участие в исследовании. Демографические данные будут собираться в связи с проверкой/зачислением. Пациенты будут рандомизированы для анестезии пропофолом или севофлураном.

Единственной специальной процедурой исследования для этого протокола является рандомизация. Продукты, используемые в этом исследовании, хорошо зарекомендовали себя и зарегистрированы в течение многих лет. Производители используемых продуктов несут ответственность за мониторинг безопасности в целях фармаконадзора в соответствии с правилами.

Исследователь в каждом центре несет ответственность за то, чтобы все пациенты, рассматриваемые как кандидаты на участие в исследовании, были перечислены в «Журнале скрининга и регистрации». Пациенты получают последовательный скрининговый номер при подписании информированного согласия и после этого считаются пациентами исследования. После того, как они будут рандомизированы, они также получат номер рандомизации для конкретного пациента, и они будут считаться включенными в исследование. В обязанности исследователя входит ведение идентификационного списка пациентов с указанием каждого отдельного исследуемого пациента.

Данные будут собираться из обычной клиники (демографические данные, данные, связанные с анестезией и хирургическим вмешательством), а также из регистров качества, используемых в онкологии (опухолеспецифические данные и данные о выживаемости) соответственно. Источником данных будут медицинские карты пациентов.

Будут записаны следующие переменные, отмеченные во время ухода за пациентами:

• Демографические переменные, включая привычки и общее состояние здоровья

  • Возраст, пол
  • Место жительства, почтовый индекс (прокси для социоэкономики)
  • Длина, вес
  • Курение (пачка лет; 1 пачка в год = 20 сигарет в день в течение года) и Алкоголь (стандартные напитки; 1 стандартный напиток = 12 г чистого этанола)
  • Классы ASA (Американское общество анестезиологов)
  • Сопутствующая патология
  • Текущие лекарства
  • Другие анестетики в прошлом году (дата, продолжительность, тип)

• Изучить конкретную переменную

  - Рандомизация, то есть отнесение к группе пропофола или севофлурана и подтверждение гипнотического препарата, используемого во время операции.

• Переменные, связанные с анестезией

  • Продолжительность
  • Дозы интраоперационных опиоидов при текущей анестезии
  • Другое адъювантное интраоперационное лечение, такое как инотропные препараты
  • Суммарное время со средним артериальным давлением (САД) ниже 65 или выше 130 мм рт.ст.
  • Накопленный баланс гидратации
  • Объем кровотечения
  • Переливания (эритроциты, плазма)
  • Предоперационные и послеоперационные лабораторные анализы
  • Дополнительная регионарная блокада (вид блокады, тип и дозы местных анестетиков)
  • Дозы послеоперационного морфина
  • Повторная анестезия (тип)

• Хирургические переменные

  • Местоположение Рака
  • Дата операции
  • Продолжительность

• Следующие осложнения будут собраны в течение 30 дней после операции.

  • Хирургические осложнения (интра- и послеоперационные), получившие номер Международной классификации болезней (МКБ)
  • Возникновение следующих диагнозов в течение 30 дней после операции: инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, пневмония и почечная недостаточность

Следующие переменные, специфичные для опухоли, будут перенесены из реестров качества рака.

• Данные о опухоли (стадия, пролиферация, гормональный статус)
• Дополнительная терапия (облучение, химиотерапия, антигормоны, антитела, ингибиторы ангиогенеза)
• Рецидив/метастазирование (локализация, время)
• Повторная операция (дата, продолжительность, показания)
• Дата смерти и причина смерти, если применимо

Кодирование производиться не будет, так как осложнения будут добавлены в базу данных с номерами МКБ.

Центр клинических исследований Уппсалы (UCR) будет отвечать за управление данными клинической базы данных и составит план управления данными для конкретного исследования (DMP), в котором будут указаны дополнительные детали. Эти действия будут осуществляться в соответствии со Стандартными операционными процедурами (СОП) UCR.

В этом исследовании будет использоваться электронная CRF (eCRF), которая также будет служить клинической базой данных для исследования. UCR будет нести ответственность за настройку, поддержку и управление этим eCRF. Все вышеупомянутые данные будут собраны в этой базе данных. Эта система также будет включать обработку форм уточнения данных (DCF) для устранения любых несоответствий, обнаруженных процедурами контроля качества.

В соответствии с принципами GCP мониторинг исследования будет организован Спонсором. UCR был назначен Спонсором для наблюдения за этим исследованием. Во время исследования наблюдатель будет иметь регулярные контакты с исследовательскими центрами, включая посещения, чтобы убедиться, что исследование проводится и документируется должным образом в соответствии с протоколом, GCP и применимыми нормативными требованиями. Мероприятия по мониторингу будут проводиться в соответствии с СОП в UCR. В этом проекте будут использоваться как централизованные мониторинговые мероприятия, так и мониторинговые мероприятия на местах. Было решено, что большая часть мониторинга будет осуществляться централизованными методами с постоянными телефонными контактами с объектом, но с ограниченными действиями на месте. Это решение основано на характере исследования - обсервационное без каких-либо других специальных процедур исследования, кроме рандомизации. Кроме того, используемые в исследованиях продукты хорошо зарекомендовали себя в клинической практике на протяжении многих лет и имеют задокументированный профиль безопасности. На каждом сайте будет инициация сайта (может быть организована как многоцентровая установочная встреча или веб-обучение) с акцентом на предоставление информации о целях исследования, процедурах исследования и обучении eCRF. Затем каждый сайт будет иметь по крайней мере одно посещение на месте во время исследования. По результатам централизованного мониторинга частота выездного мониторинга может быть увеличена. Монитор проверит исходные документы на соответствие данным, записанным в eCRF для случайной выборки пациентов. Кроме того, будут проверены выбранные ключевые переменные. Все несоответствия, обнаруженные в ходе этих процедур, будут устранены с помощью DCF, которые будут переданы наблюдателю или персоналу исследовательского центра. Заполненные DCF будут соответствующим образом подшиты и введены в базу данных. Монитор также будет предоставлять информацию и поддержку следователям. Централизованный мониторинг будет использоваться для определения уровня соответствия каждого сайта с точки зрения завершения eCRF в целом, но также с акцентом на критические данные (например, соответствие при рандомизации пропофолу или севофлюрану и дата операции). Результаты статистических проверок, которые будут использоваться, покажут, необходимы ли дополнительные действия по мониторингу на конкретном участке. Что касается рассмотрения заполненного информированного согласия, то наблюдатель будет проверять только случайную выборку пациентов в связи с визитом на место. Сайт будет постоянно регистрировать все заполненные информированные согласия. Этот журнал необходимо постоянно передавать монитору, и он будет служить инструментом мониторинга процесса получения согласия. Если есть признаки того, что сайт не соответствует указанному процессу получения согласия, потребуется расширенное обучение для конкретного сайта/усиление деятельности по мониторингу. Все процедуры мониторинга, включая как централизованные методы, так и действия на местах, будут описаны в Плане мониторинга, который будет составлен в сотрудничестве со Спонсором. Учебный центр также может подлежать аудиту обеспечения качества со стороны Спонсора, а также проверке со стороны Агентства по медицинскому снабжению. Следователь и другой ответственный персонал должны быть доступны во время контрольных посещений, аудитов и инспекций и должны уделять этим процессам достаточно времени.

Как правило, в качестве исходных данных используются медицинские записи/лабораторные отчеты/отчеты об анестезии. CRF также может использоваться в качестве исходных данных. На каждом объекте будет составлен журнал «Происхождение исходных данных» для конкретного сайта для проверки источника данных.

В больничных записях должен быть зафиксирован следующий минимальный объем информации:

• Номер клинического исследования.
• Идентификация субъекта.
• Дата, когда была предоставлена ​​информация о пациенте и когда было получено подписанное информированное согласие.
• Диагностика.
• Соответствие критериям приемлемости.

Переменные, специфичные для опухоли, включая данные о выживаемости, не будут частью этой базы данных, а будут перенесены из регистров качества, используемых в онкологии. Эти реестры качества обычно используются в онкологии как часть обеспечения качества лечения этих пациентов (используется платформа INCA). Реестры ведутся шестью региональными онкологическими центрами (РКЦ). Полные онкологические данные и данные об исходах будут доступны для всех типов рака, включенных в исследование.

Чтобы иметь возможность связать информацию в этих базах данных, будет собран и записан полный личный идентификационный номер (ID) пациентов. Он будет удален после очистки данных и объединения баз данных для обеспечения анонимности каждого человека. Весь анализ будет сделан после удаления ID.

Когда все пункты выполнены (т. завершение наблюдения через 30 дней после операции), все данные были введены в базу данных и все запросы решены, начнется процедура закрытия базы данных. Будут приняты решения о том, как классифицировать пациентов по анализируемым популяциям и как обрабатывать нарушения протокола и отклонения или отсутствующие данные. Все решения будут датированы и задокументированы в документе о закрытии базы данных. После этого база данных будет заблокирована. После этого любые изменения в базе данных будут задокументированы.

Статистический анализ Клиническая база данных будет передана Спонсору UCR. Специфические для опухоли данные будут переданы спонсору из регистров качества RCC. Затем спонсор будет нести ответственность за связывание этих баз данных, а также будет проводить статистический анализ.

В настоящем исследовании все конечные точки будут оцениваться описательными методами. Все переменные будут представлены в виде агрегированных данных. Категориальные переменные будут суммированы в таблицах частот (представляющих частоты и пропорции) по типу анестезии. Количественные переменные будут суммированы по количеству наблюдений (n), среднему значению, стандартному отклонению (SD), медиане, минимуму (min) и максимуму (max) при анестезии. Если применимо, для пациентов, получающих одну, две или более анестезий, будут представлены отдельные сводки, а также объединенные сводки. Графические методы могут использоваться везде, где это считается целесообразным.

Общая выживаемость и время до прогрессирования будут представлены в виде кривых Каплана-Мейера вместе со средним временем выживания и временем до прогрессирования соответственно. Оценки кумулятивной 1- и 5-летней общей выживаемости будут сравниваться между пациентами, получавшими севофлуран или пропофол. На следующем этапе будут рассчитаны модели пропорционального риска Кокса для оценки риска смерти с поправкой на модификаторы потенциального эффекта и искажающие факторы. Также будет проведена стратификация по разным типам опухолей, сердечно-легочному статусу, классу ASA и т. д. Для всех моделей будут представлены отношения рисков с 95% доверительными интервалами.