Rak i znieczulenie: przeżycie po radykalnej operacji – porównanie znieczulenia propofolem i sewofluranem (CAN)

Badanie zostanie zakończone zgodnie z Deklaracją Helsińską, Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP) i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Badanie obejmie około 8 000 pacjentów z około 10 witryn w Szwecji i prawdopodobnie również z jednej lub dwóch witryn międzynarodowych. Populacją będą chorzy zakwalifikowani do radykalnej operacji raka piersi lub jelita grubego w znieczuleniu ogólnym z dodatkowym znieczuleniem regionalnym lub bez.

Klinicznie istotna bezwzględna różnica w pięcioletnim przeżyciu wyniosłaby 5%. Na podstawie danych z naszego badania retrospektywnego będziemy mieli 80% mocy do wykrycia różnicy 5% przy wartości P wynoszącej

Rak piersi, oczekiwane przeżycie 5-letnie 87% vs 82%: 1650 pacjentów Rak jelita grubego, oczekiwane przeżycie 5-letnie 60% vs 55%: 3000 pacjentów Rak odbytnicy, oczekiwane przeżycie 5-letnie 70% vs 65%: 2728 pkt Margines za utratę pacjentów lub błędy techniczne 622 pkt Razem 8000 pkt.

W trakcie przedoperacyjnych zabiegów anestezjologicznych pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu i wyrażeniu zgody na badanie. Dane demograficzne będą gromadzone w związku z badaniem przesiewowym/rejestracją. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do znieczulenia propofolem lub sewofluranem.

Jedyną specyficzną procedurą badania dla tego protokołu jest randomizacja. Produkty użyte w tym badaniu są dobrze ugruntowane i zarejestrowane od wielu lat. Producenci stosowanych produktów są odpowiedzialni za monitorowanie bezpieczeństwa dla celów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii zgodnie z przepisami.

Do obowiązków badacza w każdym ośrodku należy umieszczenie wszystkich pacjentów uznanych za kandydatów do badania w „Dzienniku badań przesiewowych i zapisów”. Pacjenci otrzymają kolejny numer przesiewowy podczas podpisywania świadomej zgody i są następnie uważani za pacjentów uczestniczących w badaniu. Po randomizacji otrzymają również numer randomizacji specyficzny dla pacjenta i zostaną uznani za włączonych do badania. Obowiązkiem badacza jest prowadzenie listy identyfikacyjnej pacjentów, zawierającej identyfikację każdego indywidualnego pacjenta uczestniczącego w badaniu.

Dane będą zbierane odpowiednio z normalnej kliniki (dane demograficzne, dotyczące anestezjologii i chirurgii) oraz rejestrów jakości stosowanych w onkologii (dane dotyczące guza i przeżycia). Źródłem danych będzie Dokumentacja Medyczna pacjentów.

Następujące zmienne odnotowane podczas opieki nad pacjentami zostaną zarejestrowane:

• Zmienne demograficzne, w tym nawyki i ogólny stan zdrowia

  • Wiek płeć
  • Miejsce zamieszkania, kod pocztowy (zastępczy dla socjoekonomii)
  • Długość waga
  • Palenie (paczkolat; 1 paczka rocznie = 20 papierosów dziennie przez rok) i Alkohol (standardowe napoje; 1 standardowy napój = 12 g czystego etanolu)
  • Stopnie ASA (Amerykańskie Towarzystwo Anestezjologów)
  • współzachorowalność
  • Leki na bieżąco
  • Inne środki znieczulające w zeszłym roku (data, czas trwania, rodzaj)

• Zmienna specyficzna dla badania

  - Randomizacja, tj. przydział zarówno do grupy propofolu, jak i sewofluranu oraz potwierdzenie produktu nasennego użytego podczas operacji

• Zmienne związane ze znieczuleniem

  • Czas trwania
  • Dawki śródoperacyjnych opioidów podczas bieżącego znieczulenia
  • Inne uzupełniające leczenie śródoperacyjne, takie jak leki inotropowe
  • Skumulowany czas przy średnim ciśnieniu tętniczym (MAP) poniżej 65 lub powyżej 130 mmHg
  • Skumulowana równowaga nawilżenia
  • Objętość krwawienia
  • Transfuzje (krwinki czerwone, osocze)
  • Przed- i pooperacyjne analizy laboratoryjne
  • Uzupełniająca blokada regionalna (rodzaj blokady, rodzaj i dawki środków miejscowo znieczulających)
  • Dawki morfiny pooperacyjnej
  • Ponowne znieczulenie (rodzaj)

• Zmienne chirurgiczne

  • Lokalizacja raka
  • Data operacji
  • Czas trwania

• Następujące powikłania zostaną zebrane do 30 dni po operacji

  • Powikłania chirurgiczne (śród- i pooperacyjne), które otrzymują numer Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD)
  • Wystąpienie w ciągu 30 dni po zabiegu następujących rozpoznań: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zatorowość płucna, zapalenie płuc i niewydolność nerek

Następujące zmienne specyficzne dla nowotworu zostaną przeniesione z rejestrów jakości raka

• Dane dotyczące guza (stadium, proliferacja, status hormonalny)
• Terapia uzupełniająca (naświetlanie, chemioterapia, antyhormony, przeciwciała, inhibitory angiogenezy)
• Nawrót/przerzuty (lokalizacja, punkt czasowy)
• Reoperacja (data, czas trwania, wskazanie)
• Data śmierci i przyczyna śmierci, jeśli dotyczy

Żadne kodowanie nie zostanie wykonane, ponieważ komplikacje zostaną dodane do bazy danych z numerami ICD.

Centrum Badań Klinicznych w Uppsali (UCR) będzie odpowiedzialne za zarządzanie danymi w klinicznej bazie danych i sporządzi plan zarządzania danymi (DMP) dotyczący konkretnego badania, w którym zostaną określone dalsze szczegóły. Czynności te będą wykonywane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP) w UCR.

W tym badaniu zostanie wykorzystany elektroniczny CRF (eCRF), który będzie również służył jako kliniczna baza danych dla badania. UCR będzie odpowiedzialny za konfigurację, wsparcie i zarządzanie tym eCRF. Wszystkie wyżej wymienione dane będą gromadzone w tej bazie danych. System ten będzie również obejmował obsługę formularzy wyjaśnień danych (DCF) w celu rozwiązania wszelkich niespójności wykrytych w ramach procedur kontroli jakości.

Zgodnie z zasadami GCP monitorowanie badania zorganizuje Sponsor. UCR został wyznaczony przez Sponsora do monitorowania tego badania. Podczas badania Monitor będzie miał regularne kontakty z ośrodkami badawczymi, w tym wizyty w celu upewnienia się, że badanie zostało przeprowadzone i odpowiednio udokumentowane zgodnie z protokołem, GCP i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Czynności monitorujące będą wykonywane zgodnie z SPO w UCR. W tym projekcie zostaną wykorzystane zarówno scentralizowane działania monitorujące, jak i działania monitorujące na miejscu. Zdecydowano, że większa część monitoringu będzie prowadzona metodami scentralizowanymi wraz z ciągłym kontaktem telefonicznym z obiektem, ale z ograniczonymi działaniami na miejscu. Decyzja ta opiera się na charakterze badania – obserwacyjnym, bez innych procedur specyficznych dla badania niż randomizacja. Dodatkowo zastosowane badane produkty są ugruntowane w praktyce klinicznej od wielu lat i mają udokumentowany profil bezpieczeństwa. W każdym ośrodku odbędzie się inicjacja w ośrodku (może być zorganizowana jako wieloośrodkowe spotkanie inicjacyjne lub szkolenie internetowe) z naciskiem na dostarczenie informacji o celach badania, procedurach badania i szkoleniu eCRF. Każdy ośrodek będzie miał wtedy co najmniej jedną wizytę na miejscu podczas badania. Na podstawie wyników scentralizowanych działań monitorujących częstotliwość działań monitorujących na miejscu może zostać zwiększona. Monitor dokona przeglądu dokumentów źródłowych w celu weryfikacji spójności z danymi zarejestrowanymi w eCRF dla losowej próby pkt. Dodatkowo wybrane kluczowe zmienne zostaną poddane korekcie. Wszystkie niespójności wykryte podczas tych procedur zostaną rozwiązane za pośrednictwem DCF, które zostaną przekazane monitorującemu lub personelowi ośrodka badawczego. Wypełnione DCF zostaną odpowiednio złożone i wprowadzone do bazy danych. Podmiot monitorujący będzie również udzielał śledczym informacji i wsparcia. Scentralizowane monitorowanie będzie wykorzystywane do ogólnego wykrywania poziomu zgodności każdego zakładu pod względem ukończenia eCRF, ale także z naciskiem na dane krytyczne (np. zgodność w randomizacji do propofolu lub sewofluranu i data operacji). Wynik kontroli statystycznych, które zostaną zastosowane, wskaże, czy konieczne jest zwiększenie działań monitorujących w określonym miejscu. W zakresie przeglądu wypełnionej świadomej zgody, tylko losowa próba pacjentów zostanie sprawdzona przez monitorującego w związku z wizytą na miejscu. Strona będzie na bieżąco rejestrować wszystkie zrealizowane świadome zgody. Ten dziennik musi być na bieżąco dystrybuowany do podmiotu monitorującego i będzie służył jako narzędzie monitorowania procesu uzyskiwania zgody. Jeśli pojawią się oznaki, że obiekt nie spełnia określonego procesu uzyskiwania zgody, konieczne będzie rozszerzone szkolenie dla danego obiektu/zwiększone działania monitorujące. Wszystkie procedury monitorowania, w tym zarówno metody scentralizowane, jak i działania na miejscu, zostaną opisane w Planie monitorowania, który zostanie opracowany we współpracy ze Sponsorem. Ośrodek badawczy może również podlegać audytowi zapewnienia jakości przez Sponsora oraz kontroli Agencji Zamówień Medycznych. Badacz i inny odpowiedzialny personel muszą być dostępni podczas wizyt monitorujących, audytów i inspekcji i powinni poświęcać tym procesom wystarczającą ilość czasu.

Zasadniczo jako dane źródłowe posłuży Dokumentacja medyczna/raporty laboratoryjne/raporty anestezjologiczne. CRF może być również używany jako dane źródłowe. Specyficzny dla witryny dziennik pochodzenia danych źródłowych zostanie skompilowany w każdej witrynie w celu zweryfikowania źródła danych.

W dokumentacji szpitalnej należy odnotować następującą minimalną ilość informacji:

• Numer badania klinicznego.
• Identyfikacja podmiotu.
• Data podania informacji o pacjencie i podpisania świadomej zgody.
• Diagnoza.
• Spełnienie kryteriów kwalifikowalności.

Zmienne specyficzne dla guza, w tym dane dotyczące przeżycia, nie będą częścią tej bazy danych, ale zostaną przeniesione z rejestrów jakości stosowanych w onkologii. Te rejestry jakości są rutynowo stosowane w onkologii jako część zapewniania jakości opieki nad tymi pacjentami (wykorzystywana jest platforma INCA). Rejestry są obsługiwane przez sześć Regionalnych Centrów Onkologicznych (RCC). Pełne dane onkologiczne i wynikowe będą dostępne dla wszystkich typów raka objętych badaniem.

Aby móc powiązać informacje w tych bazach danych, pełny osobisty numer identyfikacyjny (ID) pacjenta zostanie zebrany i zapisany. Zostanie usunięty po wyczyszczeniu danych i połączeniu baz danych, aby zapewnić anonimowość każdej osobie. Wszelka analiza zostanie przeprowadzona po usunięciu identyfikatora.

Kiedy wszystkie punkty zostaną zakończone (tj. zakończenia obserwacji 30 dni po operacji), wszystkie dane zostały wprowadzone do bazy danych, a wszystkie zapytania rozwiązane, rozpocznie się procedura Zamknięcia Bazy Danych. Zostaną podjęte decyzje, jak sklasyfikować pacjentów w populacje do analizy i jak postępować z naruszeniami protokołu oraz odbiegającymi lub brakującymi danymi. Wszystkie decyzje będą opatrzone datą i udokumentowane w dokumencie zamknięcia bazy danych. Następnie baza danych zostanie zablokowana. Wszelkie późniejsze zmiany w bazie danych zostaną udokumentowane.

Analiza statystyczna Kliniczna baza danych zostanie przekazana Sponsorowi przez UCR. Dane dotyczące guza zostaną przekazane Sponsorowi z rejestrów jakości RCC. Sponsor będzie wtedy odpowiedzialny za połączenie tych baz danych, a także przeprowadzi analizę statystyczną.

W niniejszym badaniu wszystkie punkty końcowe zostaną ocenione metodami opisowymi. Wszystkie zmienne zostaną przedstawione jako dane zagregowane. Zmienne kategoryczne zostaną zestawione w tabelach częstości (przedstawiających częstości i proporcje) według rodzaju znieczulenia. Zmienne ilościowe zostaną podsumowane według liczby obserwacji (n), średniej, odchylenia standardowego (SD), mediany, minimum (min) i maksimum (max) według znieczulenia. W stosownych przypadkach zostaną przedstawione osobne podsumowania dla pacjentów otrzymujących jedno, dwa lub więcej znieczuleń, a także podsumowania zbiorcze. Metody graficzne mogą być stosowane wszędzie tam, gdzie uzna się to za właściwe.

Całkowity czas przeżycia i czas do progresji zostaną przedstawione jako krzywe Kaplana-Meiera wraz z odpowiednio medianą czasu przeżycia i czasu do progresji. Oszacowane skumulowane 1- i 5-letnie przeżycie całkowite zostaną porównane między pacjentami otrzymującymi sewofluran lub propofol. W następnym kroku zostaną obliczone modele proporcjonalnego hazardu Coxa w celu oceny ryzyka śmierci skorygowanego o potencjalne modyfikatory efektów i czynniki zakłócające. Przedstawione zostaną również stratyfikacje dla różnych typów nowotworów, stanu krążeniowo-oddechowego, klasy ASA itp. Dla wszystkich modeli zostaną przedstawione współczynniki ryzyka z 95-procentowymi przedziałami ufności.