Câncer e Anestesia: Sobrevivência Após Cirurgia Radical - uma Comparação entre Propofol ou Anestesia com Sevoflurano (CAN)

O estudo será concluído de acordo com a Declaração de Helsinque, Boas Práticas Clínicas (GCP) e os requisitos regulatórios aplicáveis. O estudo incluirá aproximadamente 8.000 pts de cerca de 10 locais na Suécia e provavelmente também de um ou dois locais internacionais. A população será de pacientes agendados para cirurgia radical de câncer de mama ou colorretal sob anestesia geral com ou sem anestesia regional adicional.

Uma diferença absoluta clinicamente relevante na sobrevida de cinco anos seria de 5%. Com base nos dados de nosso estudo retrospectivo, teremos 80% de poder para detectar uma diferença de 5% com um valor P de

Câncer de mama, expectativa de sobrevida em 5 anos de 87% versus 82%: 1.650 pts Câncer de cólon, expectativa de sobrevida em 5 anos de 60% versus 55%: 3.000 pts Câncer retal, expectativa de sobrevida em 5 anos de 70% versus 65%: 2.728 pts Margem por perda de pacientes ou erros técnicos 622 pts Total 8.000 pts.

Durante os procedimentos anestésicos pré-operatórios, os pts serão triados e consentidos para o estudo. Os dados demográficos serão coletados em conexão com a triagem/inscrição. Os pacientes serão randomizados para anestesia com propofol ou sevoflurano.

O único procedimento específico do estudo para este protocolo é a randomização. Os produtos utilizados neste estudo estão bem estabelecidos e registrados há muitos anos. Os fabricantes dos produtos utilizados são responsáveis ​​pelo monitoramento de segurança para fins de farmacovigilância de acordo com os regulamentos.

É responsabilidade do investigador em cada local que todos os pts, considerados candidatos para o estudo, sejam listados no "Registro de triagem e inscrição". Os pacientes receberão um número de triagem consecutivo ao assinar o consentimento informado e, posteriormente, serão considerados pacientes do estudo. Uma vez randomizados, eles também receberão um número de randomização específico do paciente e serão considerados inscritos no estudo. É responsabilidade do investigador manter uma lista de identificação do paciente, identificando cada paciente individual do estudo.

Os dados serão coletados da clínica normal (dados demográficos, relacionados à anestesia e à cirurgia) e dos registros de qualidade usados ​​na oncologia (dados específicos do tumor e de sobrevivência), respectivamente. A fonte de dados será o prontuário médico do paciente.

As seguintes variáveis ​​observadas durante o atendimento dos pts serão registradas:

• Variáveis ​​demográficas, incluindo hábitos e saúde geral

  • Idade gênero
  • Local de residência, CEP (proxy para socioeconomia)
  • Comprimento, Peso
  • Tabagismo (maço ano; 1 maço ano = 20 cigarros/dia por um ano) e Álcool (bebidas padrão; 1 bebida padrão = 12 g de etanol puro)
  • Graus ASA (American Society of Anesthesiologists)
  • comorbidade
  • Medicação em andamento
  • Outros anestésicos no último ano (data, duração, tipo de)

• Variável específica do estudo

  - Randomização, ou seja, alocação para o grupo propofol ou sevoflurano e confirmação do produto hipnótico usado durante a cirurgia

• Variáveis ​​relacionadas à anestesia

  • Duração
  • Doses de opioides intraoperatórios durante a anestesia atual
  • Outro tratamento intraoperatório adjuvante, como drogas inotrópicas
  • Tempo acumulado com pressão arterial média (PAM) abaixo de 65 ou acima de 130 mmHg
  • Balanço de hidratação acumulado
  • Volume de sangramento
  • Transfusões (glóbulos vermelhos, plasma)
  • Análises laboratoriais pré e pós-operatórias
  • Bloqueio regional complementar (tipo de bloqueio, tipo e doses de anestésicos locais)
  • Doses de morfina pós-operatória
  • Re-anestesia (tipo de)

• variáveis ​​cirúrgicas

  • localização do câncer
  • Data da cirurgia
  • Duração

• As seguintes complicações serão coletadas até 30 dias após a cirurgia

  • Complicações cirúrgicas (intra e pós-operatórias) que recebem um número da Classificação Internacional de Doenças (CID)
  • Ocorrência dos seguintes diagnósticos durante 30 dias após a cirurgia: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, pneumonia e insuficiência renal

As seguintes variáveis ​​específicas do tumor serão transferidas dos registros de qualidade do câncer

• Dados do tumor (estágio, proliferação, estado hormonal)
• Terapia complementar (radiação, quimioterapia, anti-hormonais, anticorpos, inibidores da angiogênese)
• Recorrência/metástase (localização, ponto no tempo)
• Recirurgia (data, duração, indicação)
• Data da morte e causa da morte, quando aplicável

Nenhuma codificação será realizada, pois as complicações serão adicionadas ao banco de dados com os números do CID.

O Centro de Pesquisa Clínica de Uppsala (UCR) será responsável pelo gerenciamento de dados do banco de dados clínico e redigirá um plano de gerenciamento de dados (DMP) específico do estudo, no qual serão especificados mais detalhes. Essas atividades serão realizadas de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão (POP) da UCR.

Um CRF eletrônico (eCRF) será usado neste estudo, que também servirá como banco de dados clínico para o estudo. A UCR será responsável pela configuração, suporte e gerenciamento deste eCRF. Todos os dados acima mencionados serão coletados neste banco de dados. Este sistema também incluirá o tratamento de Formulários de Esclarecimento de Dados (DCFs) para resolver quaisquer inconsistências detectadas pelos procedimentos de controle de qualidade.

De acordo com os princípios do GCP, o monitoramento do estudo será providenciado pelo Patrocinador. A UCR foi nomeada pelo Patrocinador para monitorar este estudo. Durante o estudo, o Monitor terá contatos regulares com os locais de estudo, incluindo visitas para garantir que o estudo seja conduzido e documentado adequadamente em conformidade com o protocolo, GCP e requisitos regulamentares aplicáveis. As atividades de Monitoramento serão feitas de acordo com o POP da UCR. Tanto as atividades de monitoramento centralizadas quanto as atividades de monitoramento no local serão usadas neste projeto. Foi decidido que a maior parte do monitoramento será feita por métodos centralizados juntamente com contatos telefônicos contínuos com o local, mas com atividades limitadas no local. Esta decisão é baseada na natureza do estudo - observacional sem outros procedimentos específicos do estudo além da randomização. Além disso, os produtos experimentais usados ​​estão bem estabelecidos na prática clínica há muitos anos e com perfil de segurança documentado. Cada local terá uma iniciação no local (pode ser organizada como uma reunião de iniciação em vários centros ou treinamento baseado na web) com foco em fornecer informações sobre os objetivos do estudo, procedimentos do estudo e treinamento em eCRF. Cada local terá então pelo menos uma visita in loco durante o estudo. Com base no resultado das atividades de monitoramento centralizado, a frequência das atividades de monitoramento no local pode ser aumentada. O Monitor revisará os documentos de origem para verificação da consistência com os dados registrados nas eCRFs para uma amostra aleatória de pts. Além disso, as variáveis-chave selecionadas serão revisadas. Todas as inconsistências detectadas durante esses procedimentos serão resolvidas através dos DCF's, sendo emitidos para o monitor ou pessoal do centro de investigação. Os DCFs preenchidos serão arquivados e inseridos no banco de dados de acordo. O Monitor também fornecerá informações e apoio aos Investigadores. O monitoramento centralizado será usado para detectar o nível de conformidade de cada site em termos de conclusão do eCRF em geral, mas também com foco em dados críticos (por exemplo, adesão na randomização para propofol ou sevoflurano e data da cirurgia). O resultado das verificações estatísticas que serão usadas indicará se são necessárias mais atividades de monitoramento em um local específico. Em termos de revisão do consentimento informado preenchido, apenas uma amostra aleatória dos pts será verificada pelo monitor em conexão com a visita no local. O site registrará todos os consentimentos informados preenchidos continuamente. Este log precisa ser distribuído ao monitor continuamente e servirá como ferramenta de monitoramento do processo de consentimento. Se houver sinais de que o local não está em conformidade com o processo de consentimento especificado, será necessário treinamento estendido específico do local/aumento das atividades de monitoramento. Todos os procedimentos de monitoramento, incluindo métodos centralizados e atividades no local, serão descritos no Plano de Monitoramento que será compilado em colaboração com o Patrocinador. O centro de estudos também pode estar sujeito à auditoria de garantia de qualidade pelo Patrocinador, bem como à inspeção pela Agência de Compras Médicas. O Investigador e outros responsáveis ​​devem estar disponíveis durante as visitas de monitoramento, auditorias e inspeções e devem dedicar tempo suficiente a esses processos.

Geralmente, os prontuários/laudos laboratoriais/laudos anestésicos servirão como fonte de dados. O CRF também pode ser usado como dados de origem. Um log de dados de origem de origem específico do local será compilado em cada local para verificar a origem dos dados.

A seguinte quantidade mínima de informações deve ser registrada nos registros hospitalares:

• Número do estudo clínico.
• Identificação do sujeito.
• Data em que as informações do paciente foram fornecidas e em que o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi assinado.
• Diagnóstico.
• Cumprimento dos critérios de elegibilidade.

As variáveis ​​específicas do tumor, incluindo dados sobre sobrevivência, não farão parte deste banco de dados, mas serão transferidas dos registros de qualidade usados ​​em oncologia. Esses registros de qualidade são usados ​​rotineiramente em oncologia como parte da garantia de qualidade do atendimento a esses pacientes (a plataforma do INCA é usada). Os registros são administrados por seis Centros Regionais de Câncer (CCRs). Dados oncológicos e resultados completos estarão disponíveis para todos os tipos de câncer incluídos no estudo.

Para poder vincular as informações nesses bancos de dados, o número de identificação pessoal (ID) completo dos pts será coletado e anotado. Ele será excluído após a limpeza dos dados e fusão dos bancos de dados para garantir o anonimato de cada pessoa. Todas as análises serão feitas após a retirada do ID.

Quando todos os pts tiverem sido concluídos (ou seja, conclusão do acompanhamento 30 dias após a cirurgia), todos os dados foram inseridos no banco de dados e todas as dúvidas resolvidas, os procedimentos de fechamento do banco de dados serão iniciados. Serão tomadas decisões sobre como classificar pts em populações de análise e como lidar com violações de protocolo e dados divergentes ou ausentes. Todas as decisões serão datadas e documentadas em um documento de Encerramento de Banco de Dados. Depois disso, o banco de dados será bloqueado. Quaisquer alterações no banco de dados posteriormente serão documentadas.

Análise estatística A base de dados clínica será transferida para o Patrocinador pela UCR. Os dados específicos do tumor serão transferidos para o Patrocinador a partir dos registros de qualidade do RCC. O Patrocinador será então responsável por vincular esses bancos de dados e também fará a análise estatística.

No presente estudo, todos os endpoints serão avaliados por métodos descritivos. Todas as variáveis ​​serão apresentadas como dados agregados. As variáveis ​​categóricas serão resumidas em tabelas de frequência (apresentando frequências e proporções) por tipo de anestesia. As variáveis ​​quantitativas serão resumidas por número de observações (n), média, desvio padrão (DP), mediana, mínimo (min) e máximo (max) por anestesia. Se aplicável, resumos separados serão apresentados para pacientes que receberam uma, duas ou mais anestesias, bem como resumos agrupados. Métodos gráficos podem ser usados ​​sempre que forem considerados apropriados.

A sobrevida global e o tempo para progredir serão apresentados como curvas de Kaplan-Meier juntamente com o tempo médio de sobrevida e o tempo para progressão, respectivamente. As estimativas de sobrevida global cumulativa de 1 e 5 anos serão comparadas entre os pacientes que receberam sevoflurano ou propofol. Em uma próxima etapa, os modelos de risco proporcional de Cox serão calculados para avaliar o risco de morte ajustado para modificadores de efeitos potenciais e fatores de confusão. Haverá também estratificações para diferentes tipos de tumores, estado cardiopulmonar, classe ASA, etc. Taxas de risco com intervalos de confiança de 95% serão apresentadas para todos os modelos.