Kanker en anesthesie: overleving na radicale chirurgie - een vergelijking tussen propofol of sevofluraananesthesie (CAN)

Het onderzoek zal worden voltooid in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki, Good Clinical Practice (GCP) en toepasselijke wettelijke vereisten. De studie zal ongeveer 8.000 punten omvatten van ongeveer 10 locaties in Zweden en waarschijnlijk ook van een of twee internationale locaties. De populatie bestaat uit posten die zijn ingepland voor radicale borst- of darmkankerchirurgie onder algemene anesthesie met of zonder aanvullende regionale anesthesie.

Een klinisch relevant absoluut verschil in vijfjaarsoverleving zou 5% zijn. Op basis van gegevens uit onze retrospectieve studie zullen we 80% power hebben om een ​​verschil van 5% te detecteren met een P-waarde van

Borstkanker, verwachte 5-jaarsoverleving van 87% vs 82%: 1.650 ptn Colonkanker, verwachte 5-jaarsoverleving van 60% vs 55%: 3.000 ptn Rectumkanker, verwachte 5-jaarsoverleving van 70% vs 65%: 2.728 ptn Marge voor patiëntenverlies of technische fouten 622 ptn Totaal 8.000 ptn.

Tijdens de preoperatieve anesthesieprocedures worden de patiënten gescreend en goedgekeurd voor het onderzoek. In verband met screening/inschrijving worden demografische gegevens verzameld. De punten worden gerandomiseerd naar anesthesie met propofol of sevofluraan.

De enige studiespecifieke procedure voor dit protocol is de randomisatie. De producten die in dit onderzoek worden gebruikt, zijn al vele jaren goed ingeburgerd en geregistreerd. De fabrikanten van de gebruikte producten zijn verantwoordelijk voor de veiligheidsbewaking voor geneesmiddelenbewakingsdoeleinden volgens de voorschriften.

Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker op elke locatie dat alle punten die als kandidaten voor het onderzoek worden beschouwd, worden vermeld in het "Screening and Enrollment log". Pts krijgen een doorlopend screeningsnummer bij ondertekening van de geïnformeerde toestemming en worden daarna beschouwd als studiepatiënten. Zodra ze zijn gerandomiseerd, krijgen ze ook een patiëntspecifiek randomisatienummer en worden ze beschouwd als ingeschreven in het onderzoek. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om een ​​patiëntenidentificatielijst bij te houden, waarin elke individuele studiepatiënt wordt geïdentificeerd.

Gegevens zullen worden verzameld van respectievelijk de normale kliniek (demografische gegevens, anesthesie- en chirurgische gegevens) en de kwaliteitsregisters die binnen de oncologie worden gebruikt (tumorspecifieke gegevens en overlevingsgegevens). De gegevensbron is het medisch dossier van de pts.

De volgende variabelen die tijdens de verzorging van de pts worden opgemerkt, worden geregistreerd:

• Demografische variabelen, waaronder gewoonten en algemene gezondheid

  • Leeftijd geslacht
  • Woonplaats, postcode (proxy voor socio-economie)
  • lengte, gewicht
  • Roken (pakjaar; 1 pakje jaar = 20 sigaretten/dag gedurende een jaar) en Alcohol (standaard drankjes; 1 standaard drankje = 12 g pure ethanol)
  • ASA-cijfers (American Society of Anesthesiologists)
  • Comorbiditeit
  • Doorlopende medicatie
  • Andere verdovingen vorig jaar (datum, duur, type)

• Bestudeer specifieke variabele

  - Randomisatie, d.w.z. toewijzing aan zowel de propofol- als de sevofluraangroep en bevestiging van het tijdens de operatie gebruikte slaapmiddel

• Anesthesie gerelateerde variabelen

  • Looptijd
  • Doses van intraoperatieve opioïden tijdens huidige anesthesie
  • Andere adjuvante intraoperatieve behandelingen zoals inotrope geneesmiddelen
  • Geaccumuleerde tijd met gemiddelde arteriële druk (MAP) onder 65 of boven 130 mmHg
  • Geaccumuleerde hydratatiebalans
  • Bloedend volume
  • Transfusies (rode bloedcellen, plasma)
  • Pre- en postoperatieve laboratoriumanalyses
  • Complementaire regionale blokkade (soort blokkade, type en dosering lokale anesthetica)
  • Doses postoperatieve morfine
  • Re-anesthesie (soort)

• Chirurgische variabelen

  • Kanker locatie
  • Datum operatie
  • Looptijd

• De volgende complicaties worden tot 30 dagen na de operatie verzameld

  • Chirurgische complicaties (intra- en postoperatief) die een International Classification of Diseases-nummer (ICD) krijgen
  • Optreden van de volgende diagnoses gedurende 30 dagen na de operatie: myocardinfarct, beroerte, longembolie, longontsteking en nierfalen

De volgende tumorspecifieke variabelen zullen worden overgenomen uit de kankerkwaliteitsregisters

• Tumorgegevens (stadium, proliferatie, hormoonstatus)
• Complementaire therapie (bestraling, chemotherapie, antihormoon, antilichaam, angiogeneseremmers)
• Herhaling/metastase (lokalisatie, tijdstip)
• Heroperatie (datum, duur, indicatie)
• Datum van overlijden en doodsoorzaak, indien van toepassing

Er wordt niet gecodeerd omdat complicaties worden toegevoegd aan de database met ICD-nummers.

Uppsala Clinical Research Center (UCR) zal verantwoordelijk zijn voor het gegevensbeheer van de klinische database en zal een studiespecifiek gegevensbeheerplan (DMP) schrijven waarin verdere details zullen worden gespecificeerd. Deze activiteiten zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de Standard Operation Procedures (SOP) bij UCR.

In deze studie zal een elektronische CRF (eCRF) worden gebruikt die ook zal dienen als de klinische database voor de studie. UCR zal verantwoordelijk zijn voor het opzetten, ondersteunen en beheren van dit eCRF. Alle bovengenoemde gegevens worden in deze database verzameld. Dit systeem omvat ook de verwerking van Data Clarification Forms (DCF's) om eventuele inconsistenties op te lossen die door de kwaliteitscontroleprocedures worden ontdekt.

In overeenstemming met de principes van GCP wordt de monitoring van het onderzoek geregeld door de sponsor. UCR is door de sponsor aangesteld om deze studie te monitoren. Tijdens het onderzoek zal de Monitor regelmatig contact hebben met de onderzoekslocaties, inclusief bezoeken, om ervoor te zorgen dat het onderzoek correct wordt uitgevoerd en gedocumenteerd in overeenstemming met het protocol, GCP en toepasselijke wettelijke vereisten. De monitoringactiviteiten zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de SOP bij UCR. In dit project zullen zowel gecentraliseerde monitoringactiviteiten als on-site monitoringactiviteiten worden gebruikt. Er is besloten dat het grootste deel van de monitoring zal plaatsvinden via gecentraliseerde methoden, samen met continue telefonische contacten met de locatie, maar met beperkte activiteiten ter plaatse. Deze beslissing is gebaseerd op de aard van de studie - observationeel zonder andere studiespecifieke procedures dan randomisatie. Bovendien zijn de gebruikte onderzoeksproducten al vele jaren goed ingeburgerd in de klinische praktijk en hebben ze een gedocumenteerd veiligheidsprofiel. Elke site zal een site-initiatie hebben (kan worden georganiseerd als multi-center initiatiebijeenkomst of webgebaseerde training) met de nadruk op het verstrekken van informatie over studiedoelstellingen, studieprocedures en eCRF-training. Elke locatie krijgt dan tijdens het onderzoek ten minste één bezoek ter plaatse. Op basis van de resultaten van gecentraliseerde monitoringactiviteiten kan de frequentie van monitoringactiviteiten ter plaatse worden verhoogd. De Monitor zal brondocumenten beoordelen voor verificatie van consistentie met de gegevens die zijn vastgelegd in de eCRF's voor een willekeurige steekproef van punten. Bovendien worden geselecteerde sleutelvariabelen proefgelezen. Alle inconsistenties die tijdens deze procedures worden ontdekt, zullen worden opgelost via de DCF's, die worden verstrekt aan de monitor of het personeel van de onderzoekslocatie. Voltooide DCF's worden gearchiveerd en dienovereenkomstig in de database ingevoerd. De Monitor zal ook informatie en ondersteuning bieden aan de Onderzoekers. De gecentraliseerde monitoring zal worden gebruikt om het nalevingsniveau van elke site te detecteren in termen van voltooiing van eCRF in het algemeen, maar ook met focus op kritieke gegevens (bijv. therapietrouw bij randomisatie naar propofol of sevofluraan en datum van operatie). Het resultaat van de statistische controles die zullen worden gebruikt, zal aangeven of verhoogde monitoringactiviteiten op een specifieke locatie nodig zijn. Wat betreft de beoordeling van voltooide geïnformeerde toestemming, zal slechts een willekeurige steekproef van de punten door de monitor worden gecontroleerd in verband met een bezoek ter plaatse. De site registreert doorlopend alle voltooide geïnformeerde toestemmingen. Dit logboek moet doorlopend naar de monitor worden gedistribueerd en dit zal dienen als monitoringtool van het toestemmingsproces. Als er tekenen zijn dat de locatie niet voldoet aan het gespecificeerde toestemmingsproces, is een uitgebreide locatiespecifieke training/verhoogde monitoringactiviteiten nodig. Alle monitoringprocedures, zowel gecentraliseerde methoden als activiteiten ter plaatse, worden beschreven in het monitoringplan dat in samenwerking met de sponsor wordt opgesteld. Het studiecentrum kan ook worden onderworpen aan een kwaliteitsborgingsaudit door de sponsor en aan een inspectie door het medisch inkoopbureau. De onderzoeker en ander verantwoordelijk personeel moeten beschikbaar zijn tijdens de controlebezoeken, audits en inspecties en moeten voldoende tijd besteden aan deze processen.

Over het algemeen zullen de medische dossiers/laboratoriumrapporten/anesthesierapporten als brongegevens dienen. CRF kan ook als brongegevens worden gebruikt. Op elke locatie zal een site-specifiek Origin of Source Data-log worden samengesteld om de bron van de gegevens te verifiëren.

De volgende minimale hoeveelheid informatie moet worden vastgelegd in de ziekenhuisdossiers:

• Klinisch studienummer.
• Onderwerp identificatie.
• Datum waarop patiëntinformatie werd gegeven en waarop geïnformeerde toestemming werd verkregen.
• Diagnose.
• Vervulling van geschiktheidscriteria.

Tumorspecifieke variabelen, waaronder gegevens over overleving, zullen geen deel uitmaken van deze database, maar zullen worden overgenomen uit de kwaliteitsregistraties die binnen de oncologie worden gebruikt. Deze kwaliteitsregistraties worden routinematig gebruikt binnen de oncologie als onderdeel van de kwaliteitsborging van de zorg voor deze patiënten (het INCA-platform wordt gebruikt). De registraties worden verzorgd door zes Regionale Kankercentra (RCC's). Volledige oncologische- en uitkomstgegevens zullen beschikbaar zijn voor alle soorten kanker die in de studie zijn opgenomen.

Om de informatie in deze databanken te kunnen koppelen, wordt het volledige persoonlijke identificatienummer (ID) van de punten verzameld en genoteerd. Het wordt verwijderd na het opschonen van de gegevens en het samenvoegen van de databases om de anonimiteit voor elke persoon te waarborgen. Alle analyses worden uitgevoerd na verwijdering van het identiteitsbewijs.

Als alle punten zijn afgerond (d.w.z. voltooiing van de follow-up 30 dagen na de operatie), alle gegevens in de database zijn ingevoerd en alle vragen zijn opgelost, worden de procedures voor het sluiten van de database gestart. Beslissingen worden genomen over het indelen van punten in analysepopulaties en het omgaan met protocolovertredingen en afwijkende of ontbrekende gegevens. Alle beslissingen worden gedateerd en gedocumenteerd in een Database Closure-document. Daarna wordt de database vergrendeld. Eventuele wijzigingen in de database daarna worden gedocumenteerd.

Statistische analyse De klinische database wordt door UCR overgedragen aan de sponsor. Tumorspecifieke gegevens worden vanuit de RCC-kwaliteitsregisters aan de Opdrachtgever overgedragen. Sponsor is dan verantwoordelijk voor het koppelen van deze databases en doet ook de statistische analyse.

In de huidige studie zullen alle eindpunten worden geëvalueerd door middel van beschrijvende methoden. Alle variabelen worden gepresenteerd als geaggregeerde gegevens. Categorische variabelen worden samengevat in frequentietabellen (met frequenties en verhoudingen) per type anesthesie. De kwantitatieve variabelen worden samengevat op basis van aantal waarnemingen (n), gemiddelde, standaarddeviatie (SD), mediaan, minimum (min) en maximum (max) per anesthesie. Indien van toepassing worden afzonderlijke samenvattingen gepresenteerd voor patiënten die één, twee of meer anesthesie ondergaan, evenals gepoolde samenvattingen. Grafische methoden mogen overal worden gebruikt waar dit passend wordt geacht.

Totale overleving en tijd tot progressie zullen worden weergegeven als Kaplan-Meier-curven, samen met respectievelijk mediane overlevingstijd en tijd tot progressie. De schattingen voor de cumulatieve 1- en 5-jaarsoverleving zullen worden vergeleken tussen patiënten die sevofluraan of propofol kregen. In een volgende stap zullen Cox Proportional Hazard-modellen worden berekend om het risico op overlijden te beoordelen, gecorrigeerd voor mogelijke effectmodifiers en confounders. Er zullen ook stratificaties zijn voor verschillende soorten tumoren, cardiopulmonale status, ASA-klasse enz. Hazardratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen zullen voor alle modellen worden gepresenteerd.