Rák és érzéstelenítés: túlélés radikális műtét után – a propofol vagy a szevoflurán érzéstelenítés összehasonlítása (CAN)

A vizsgálatot a Helsinki nyilatkozatának, a helyes klinikai gyakorlatnak (GCP) és a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően fogják befejezni. A tanulmány körülbelül 8000 pontot fog tartalmazni körülbelül 10 svédországi helyszínről, és valószínűleg egy vagy két nemzetközi helyszínről is. A populáció olyan betegek lesznek, akiket radikális mell- vagy vastagbélrák műtétre terveznek általános érzéstelenítésben, regionális érzéstelenítéssel vagy anélkül.

A klinikailag releváns abszolút különbség az ötéves túlélésben 5% lenne. Retrospektív vizsgálatunk adatai alapján 80%-os képességünk lesz 5%-os eltérés kimutatására P-érték mellett.

Mellrák, várható 5 éves túlélés 87% vs 82%: 1650 pont Vastagbélrák, várható 5 éves túlélés 60% vs 55%: 3000 pont Végbélrák, várható 5 éves túlélés 70% vs 65%: 2728 pont Betegvesztés vagy technikai hiba fedezete 622 pont Összesen 8000 pont.

A preoperatív érzéstelenítési eljárások során a betegeket átvizsgálják, és jóváhagyják a vizsgálatot. Demográfiai adatok gyűjtése a szűrés/beiratkozás kapcsán történik. A betegeket propofol- vagy szevoflurán érzéstelenítésre randomizálják.

Az egyetlen tanulmányspecifikus eljárás ehhez a protokollhoz a randomizálás. Az ebben a tanulmányban használt termékek jól megalapozottak és sok éve regisztráltak. A felhasznált termékek gyártói felelősek a farmakovigilanciai célú biztonsági ellenőrzésért az előírásoknak megfelelően.

Az egyes helyszíneken a Vizsgáló felelős azért, hogy minden, a vizsgálatra jelöltnek tekintett személy szerepeljen a „Szűrési és beiratkozási naplóban”. A betegek a beleegyező nyilatkozat aláírásakor egymást követő szűrési számot kapnak, és ezt követően vizsgálati betegeknek tekintendők. A véletlen besorolást követően egy beteg-specifikus randomizációs számot is kapnak, és a vizsgálatba bevontnak minősülnek. A vizsgálatot végző személy felelőssége, hogy a betegazonosító listát minden egyes vizsgálati beteget azonosítsa.

Az adatokat a normál klinikáról (demográfiai, anesztéziás és sebészeti adatok), illetve az onkológián belül használt minőségi regiszterekből (tumorspecifikus és túlélési adatok) gyűjtik. Az adatok forrása a pontok egészségügyi dokumentációja lesz.

A pontok gondozása során feljegyzett következő változók kerülnek rögzítésre:

• Demográfiai változók, beleértve a szokásokat és az általános egészségi állapotot

  • Kor, Nem
  • Lakóhely, irányítószám (társadalmi-gazdasági proxy)
  • Hossz, Súly
  • Dohányzás (csomagévek; 1 csomagév = 20 cigaretta/nap egy évig) és alkohol (normál italok; 1 standard ital = 12 g tiszta etanol)
  • ASA fokozatok (Amerikai Aneszteziológusok Társasága)
  • Társbetegség
  • Folyamatos gyógyszeres kezelés
  • Egyéb anesztetikumok tavaly (dátum, időtartam, típus)

• Vizsgálja meg a specifikus változót

  - Randomizálás, azaz a propofol- vagy szevoflurán-csoporthoz való hozzárendelés és a műtét során használt hipnotikus készítmény megerősítése

• Az anesztéziával kapcsolatos változók

  • Időtartam
  • Az intraoperatív opioidok dózisai az aktuális érzéstelenítés során
  • Egyéb adjuváns intraoperatív kezelés, például inotróp gyógyszerek
  • A felhalmozott idő 65 Hgmm alatti vagy 130 Hgmm feletti átlagos artériás nyomásnál (MAP)
  • Felhalmozott hidratációs egyensúly
  • A vérzés mennyisége
  • Transzfúziók (vörösvértestek, plazma)
  • Pre- és posztoperatív laboratóriumi vizsgálatok
  • Kiegészítő regionális blokád (a blokk típusa, a helyi érzéstelenítők típusa és dózisai)
  • A posztoperatív morfium adagjai
  • Újra érzéstelenítés (típus)

• Sebészeti változók

  • A rák helye
  • A műtét időpontja
  • Időtartam

• A következő szövődményeket a műtétet követő 30 napig gyűjtik

  • Sebészeti szövődmények (intra- és posztoperatív), amelyek megkapják a Betegségek Nemzetközi Osztályozási számát (ICD)
  • A következő diagnózisok előfordulása a műtétet követő 30 napon belül: szívinfarktus, stroke, tüdőembólia, tüdőgyulladás és veseelégtelenség

A következő tumorspecifikus változók kerülnek átvitelre a rákminőségi regiszterekből

• Tumor adatok (stádium, proliferáció, hormonállapot)
• Kiegészítő terápia (sugárzás, kemoterápia, anti-hormon, antitest, angiogenezis gátlók)
• Kiújulás/metasztázis (lokalizáció, időpont)
• Újraműtét (dátum, időtartam, indikáció)
• A halál időpontja és a halál oka, ha van

Nem kerül sor kódolásra, mivel a komplikációk az ICD-számokkal bekerülnek az adatbázisba.

Az Uppsalai Klinikai Kutatóközpont (UCR) lesz felelős a klinikai adatbázis adatkezeléséért, és egy vizsgálatspecifikus adatkezelési tervet (DMP) ír, amelyben további részleteket is megadnak. Ezeket a tevékenységeket az UCR szabványos működési eljárásaival (SOP) összhangban végzik.

Ebben a vizsgálatban egy elektronikus CRF-et (eCRF) használnak, amely a vizsgálat klinikai adatbázisaként is szolgál. Az UCR lesz felelős ennek az eCRF-nek a létrehozásáért, támogatásáért és kezeléséért. Az összes fent említett adatot ebben az adatbázisban gyűjtjük. Ez a rendszer magában foglalja az adattisztázási űrlapok (DCF) kezelését is a minőség-ellenőrzési eljárások által észlelt ellentmondások feloldása érdekében.

A GCP alapelveinek megfelelően a tanulmány monitorozását a Támogató intézi. Az UCR-t a szponzor jelölte ki ennek a tanulmánynak a figyelemmel kísérésére. A vizsgálat során a Monitor rendszeres kapcsolatot tart fenn a vizsgálati helyszínekkel, beleértve a látogatásokat annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatot megfelelően lefolytatják és dokumentálják a protokollnak, a GCP-nek és a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően. A monitoring tevékenységeket az UCR SOP-jával összhangban végzik. Ebben a projektben mind a központosított, mind a helyszíni monitoring tevékenységeket alkalmazni fogják. Elhatározták, hogy a monitoring nagy része központosított módszerekkel, folyamatos telefonos kapcsolattartással, de korlátozott helyszíni tevékenységgel történik. Ez a döntés a vizsgálat természetén alapul – megfigyelésen, a randomizáción kívül nincs más vizsgálatspecifikus eljárás. Ezenkívül a felhasznált vizsgálati termékek a klinikai gyakorlatban évek óta jól beváltak, és dokumentált biztonsági profillal rendelkeznek. Minden oldalnak lesz egy helyszíni kezdeményezése (megszervezhető többközpontú beavatási értekezletként vagy web-alapú képzésként), amelynek középpontjában a tanulmányi célkitűzésekről, a tanulmányi eljárásokról és az eCRF-képzésről szóló tájékoztatás áll. Ezután minden helyszínen legalább egy helyszíni látogatást kell végezni a vizsgálat során. A központosított monitoring tevékenység eredménye alapján a helyszíni monitoring tevékenységek gyakorisága növelhető. A Monitor felülvizsgálja a forrásdokumentumokat az eCRF-ekben rögzített adatokkal való összhang ellenőrzése céljából a pontok véletlenszerű mintájára. Ezenkívül a kiválasztott kulcsváltozók lektorálásra kerülnek. Az ezen eljárások során észlelt összes ellentmondást a DCF-eken keresztül oldják meg, amelyeket a megfigyelő vagy a vizsgálati helyszín személyzetének adnak ki. A kitöltött DCF-ek iktatásra kerülnek és ennek megfelelően kerülnek be az adatbázisba. A Monitor tájékoztatást és támogatást is nyújt a nyomozóknak. A központosított felügyeletet arra fogják használni, hogy felderítsék az egyes helyszínek megfelelőségi szintjét az eCRF befejezése szempontjából általában, de a kritikus adatokra összpontosítva (pl. propofolra vagy szevofluránra történő randomizálás és a műtét időpontja). A felhasznált statisztikai ellenőrzések eredménye jelzi, hogy szükség van-e fokozott megfigyelési tevékenységre egy adott helyszínen. A kitöltött tájékoztatáson alapuló beleegyezés felülvizsgálata tekintetében a helyszíni szemle kapcsán a megfigyelő csak véletlenszerű mintát ellenőrzi a pontokból. A webhely minden kitöltött tájékoztatáson alapuló hozzájárulást folyamatosan naplóz. Ezt a naplót folyamatosan el kell juttatni a monitorhoz, és ez szolgál majd a jóváhagyási folyamat felügyeleti eszközeként. Ha arra utaló jelek mutatkoznak, hogy a telephely nem felel meg a megadott hozzájárulási eljárásnak, akkor kibővített telephely-specifikus képzésre/fokozott monitoring tevékenységre lesz szükség. Minden monitoring eljárást, beleértve a központosított módszereket és a helyszíni tevékenységeket is, a Monitoring Terv írja le, amelyet a Szponzorral együttműködésben állítanak össze. A tanulmányi központot a Szponzor minőségbiztosítási auditja, valamint az Orvosi Beszerzési Ügynökség is ellenőrizheti. A vizsgálónak és más felelős személyzetnek rendelkezésre kell állnia a megfigyelési látogatások, auditok és vizsgálatok során, és elegendő időt kell fordítaniuk ezekre a folyamatokra.

Általában az Orvosi Feljegyzések/laboratóriumi jelentések/altatásos jelentések szolgálnak forrásadatként. A CRF forrásadatként is használható. Az adatok forrásának ellenőrzése érdekében minden helyszínen összeállítanak egy helyspecifikus Origin of Source Data-naplót.

A következő minimális mennyiségű információt kell rögzíteni a kórházi nyilvántartásban:

• Klinikai vizsgálat száma.
• Alany azonosítása.
• A betegtájékoztató megadásának és az aláírt tájékoztatáson alapuló hozzájárulás megszerzésének dátuma.
• Diagnózis.
• Alkalmassági feltételek teljesítése.

A daganatspecifikus változók, beleértve a túlélésre vonatkozó adatokat, nem részei ennek az adatbázisnak, hanem az onkológiában használt minőségi regiszterekből kerülnek átvitelre. Ezeket a minőségi regisztereket az onkológián belül rutinszerűen használják ezen betegek ellátásának minőségbiztosítása részeként (az INCA-platformot használják). A nyilvántartásokat hat regionális rákközpont (RCC) kezeli. Teljes onkológiai és kimeneti adatok állnak majd rendelkezésre a vizsgálatban szereplő összes ráktípusra vonatkozóan.

Az adatbázisokban található információk összekapcsolása érdekében a pt-ek teljes személyi azonosítószámát (ID) összegyűjtik és feljegyzik. Az adatok törlése és az adatbázisok egyesítése után törlésre kerül, hogy biztosítva legyen az egyes személyek anonimitása. Minden elemzés az azonosító eltávolítása után történik.

Amikor az összes pont elkészült (pl. A műtét utáni 30 nappal az utánkövetés befejezése után minden adat bekerült az adatbázisba, és minden lekérdezés megoldódott, megkezdődik az Adatbázis lezárási eljárás. Döntéseket kell hozni arról, hogy miként osztályozzák a pontokat az elemzési populációkba, és hogyan kezeljék a protokollsértéseket és az eltérő vagy hiányzó adatokat. Minden döntés dátummal és adatbázislezárási dokumentumban dokumentálva lesz. Ezt követően az adatbázis zárolva lesz. Az adatbázisban ezt követően bekövetkező bármilyen változást dokumentálni kell.

Statisztikai elemzés A klinikai adatbázist az UCR adja át a szponzornak. A daganatspecifikus adatok az RCC minőségi regiszterekből kerülnek át a Szponzorhoz. Ezután a szponzor lesz felelős ezen adatbázisok összekapcsolásáért, és elvégzi a statisztikai elemzést is.

Jelen tanulmányban minden végpontot leíró módszerekkel értékelünk. Minden változó összesített adatként jelenik meg. A kategorikus változókat az érzéstelenítés típusa szerint gyakorisági táblázatokban foglaljuk össze (bemutatva a gyakoriságokat és arányokat). A mennyiségi változókat a megfigyelések száma (n), az átlag, a szórás (SD), a medián, a minimum (min) és a maximum (max) altatás szerint összegzik. Adott esetben külön összefoglalókat készítenek az egy, két vagy több érzéstelenítésben részesülő betegekről, valamint összevont összefoglalókat. Grafikus módszerek használhatók, ahol azt megfelelőnek tartják.

Az általános túlélést és a fejlődéshez szükséges időt Kaplan-Meier görbék formájában mutatjuk be, a medián túlélési idővel és a progresszióig eltelt idővel együtt. A kumulatív 1 és 5 éves teljes túlélésre vonatkozó becsléseket a szevofluránt vagy propofolt kapó betegek összehasonlítják. A következő lépésben a Cox-arányos veszélymodelleket számítják ki, hogy felmérjék a halálozás kockázatát a lehetséges hatásmódosítókkal és zavaró tényezőkkel korrigálva. A különböző típusú daganatok, kardiopulmonális állapot, ASA-osztály stb. rétegződései is lesznek. A kockázati arányok 95%-os konfidencia intervallumokkal minden modellnél bemutatásra kerülnek.