Cáncer y anestesia: supervivencia después de la cirugía radical: una comparación entre la anestesia con propofol o sevoflurano (CAN)

El estudio se completará de acuerdo con la Declaración de Helsinki, las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requisitos reglamentarios aplicables. El estudio incluirá aproximadamente 8000 pts de unos 10 sitios en Suecia y probablemente también de uno o dos sitios internacionales. La población estará compuesta por pacientes programados para cirugía radical de cáncer colorrectal o de mama con anestesia general con o sin anestesia regional adicional.

Una diferencia absoluta clínicamente relevante en la supervivencia a cinco años sería del 5%. Según los datos de nuestro estudio retrospectivo, tendremos una potencia del 80 % para detectar una diferencia del 5 % con un valor P de

Cáncer de mama, supervivencia esperada a los 5 años del 87 % frente al 82 %: 1650 pts Cáncer de colon, supervivencia esperada a los 5 años del 60 % frente al 55 %: 3000 pts Cáncer de recto, supervivencia esperada a los 5 años del 70 % frente al 65 %: 2728 pts Margen por pérdida de pacientes o errores técnicos 622 pts Total 8.000 pts.

Durante los procedimientos anestésicos preoperatorios, los pacientes serán examinados y autorizados para el estudio. Los datos demográficos se recopilarán en relación con la selección/inscripción. Los pacientes serán asignados aleatoriamente a anestesia con propofol o sevoflurano.

El único procedimiento específico del estudio para este protocolo es la aleatorización. Los productos utilizados en este estudio están bien establecidos y registrados desde hace muchos años. Los fabricantes de los productos utilizados son responsables de la vigilancia de la seguridad con fines de farmacovigilancia según la normativa.

Es responsabilidad del investigador en cada sitio que todos los pts, considerados como candidatos para el estudio, se incluyan en el "Registro de selección e inscripción". Los pacientes recibirán un número de evaluación consecutivo al firmar el consentimiento informado y, a partir de entonces, se considerarán pacientes del estudio. Una vez que hayan sido aleatorizados, también obtendrán un número de aleatorización específico del paciente y se considerarán inscritos en el estudio. Es responsabilidad del investigador mantener una lista de identificación de pacientes, identificando a cada paciente individual del estudio.

Los datos se recopilarán de la clínica normal (datos demográficos, relacionados con la anestesia y la cirugía) y los registros de calidad utilizados en oncología (datos de supervivencia y específicos del tumor), respectivamente. La fuente de datos será la Historia Clínica de los pts.

Se registrarán las siguientes variables observadas durante la atención de los pts:

• Variables demográficas que incluyen hábitos y salud general

  • Género edad
  • Lugar de residencia, código postal (proxy para socioeconomía)
  • Longitud, Peso
  • Tabaquismo (paquete año; 1 paquete año = 20 cigarrillos/día durante un año) y Alcohol (bebidas estándar; 1 bebida estándar = 12 g de etanol puro)
  • Grados ASA (Sociedad Americana de Anestesiólogos)
  • Comorbilidad
  • medicación en curso
  • Otros anestésicos último año (fecha, duración, tipo de)

• Variable específica del estudio

  - Aleatorización, es decir, asignación al grupo de propofol o sevoflurano y confirmación del producto hipnótico utilizado durante la cirugía

• Variables relacionadas con la anestesia

  • Duración
  • Dosis de opioides intraoperatorios durante la anestesia actual
  • Otro tratamiento intraoperatorio adyuvante como fármacos inotrópicos
  • Tiempo acumulado con presión arterial media (PAM) inferior a 65 o superior a 130 mmHg
  • Equilibrio de hidratación acumulado
  • Volumen de sangrado
  • Transfusiones (glóbulos rojos, plasma)
  • Análisis de laboratorio pre y postoperatorios
  • Bloqueo regional complementario (tipo de bloqueo, tipo y dosis de anestésicos locales)
  • Dosis de morfina postoperatoria
  • Reanestesia (tipo de)

• Variables quirúrgicas

  • ubicación del cáncer
  • Fecha de la cirugía
  • Duración

• Las siguientes complicaciones se recogerán hasta 30 días después de la cirugía

  • Complicaciones quirúrgicas (intra y postoperatorias) que reciben un número de Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD)
  • Ocurrencia de los siguientes diagnósticos durante los 30 días posteriores a la cirugía: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, neumonía e insuficiencia renal

Las siguientes variables específicas del tumor se transferirán de los registros de calidad del cáncer

• Datos del tumor (estadio, proliferación, estado hormonal)
• Terapia complementaria (radiación, quimioterapia, antihormonales, anticuerpos, inhibidores de la angiogénesis)
• Recurrencia/metástasis (localización, punto temporal)
• Reintervención (fecha, duración, indicación)
• Fecha de muerte y causa de muerte, cuando corresponda

No se realizará codificación ya que las complicaciones se agregarán a la base de datos con números ICD.

Uppsala Clinical Research Center (UCR) será responsable de la gestión de datos de la base de datos clínica y escribirá un plan de gestión de datos (DMP) específico del estudio donde se especificarán más detalles. Estas actividades se realizarán de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estándar (POE) de la UCR.

En este estudio se utilizará un CRF electrónico (eCRF) que también servirá como base de datos clínica para el estudio. La UCR será responsable de la instalación, soporte y administración de este eCRF. Todos los datos mencionados anteriormente se recogerán en esta base de datos. Este sistema también incluirá el manejo de los Formularios de Aclaración de Datos (DCF) para resolver las inconsistencias detectadas por los procedimientos de control de calidad.

De acuerdo con los principios de BPC, el Patrocinador organizará el seguimiento del estudio. La UCR ha sido designada por el Promotor para monitorear este estudio. Durante el estudio, el monitor tendrá contactos regulares con los sitios del estudio, incluidas visitas para garantizar que el estudio se lleve a cabo y se documente correctamente de conformidad con el protocolo, las GCP y los requisitos reglamentarios aplicables. Las actividades de Monitoreo se realizarán de acuerdo con el SOP en la UCR. En este proyecto se utilizarán tanto las actividades de monitoreo centralizado como las actividades de monitoreo in situ. Se ha decidido que la mayor parte del monitoreo se realizará mediante métodos centralizados junto con contactos telefónicos continuos con el sitio pero con actividades limitadas en el sitio. Esta decisión se basa en la naturaleza del estudio: observacional sin otros procedimientos específicos del estudio que la aleatorización. Además, los productos de investigación utilizados están bien establecidos en la práctica clínica desde hace muchos años y con un perfil de seguridad documentado. Cada sitio tendrá un sitio de iniciación (se puede organizar como una reunión de iniciación de varios centros o una capacitación basada en la web) con un enfoque en brindar información sobre los objetivos del estudio, los procedimientos del estudio y la capacitación en eCRF. Cada sitio tendrá al menos una visita in situ durante el estudio. Con base en el resultado de las actividades de monitoreo centralizado, se puede aumentar la frecuencia de las actividades de monitoreo en el sitio. El Monitor revisará los documentos fuente para verificar la coherencia con los datos registrados en los eCRF para una muestra aleatoria de pts. Además, se revisarán las variables clave seleccionadas. Todas las inconsistencias detectadas durante estos procedimientos serán resueltas a través de los DCF's, siendo emitidos al monitor o personal del sitio de investigación. Los DCF completos se archivarán y se ingresarán en la base de datos en consecuencia. El Monitor también brindará información y apoyo a los Investigadores. El monitoreo centralizado se utilizará para detectar el nivel de cumplimiento de cada sitio en términos de finalización del eCRF en general, pero también con un enfoque en datos críticos (p. cumplimiento en la aleatorización a propofol o sevoflurano y fecha de la cirugía). El resultado de los controles estadísticos que se utilizarán indicará si se necesitan más actividades de monitoreo en un sitio específico. En cuanto a la revisión del consentimiento informado completo, el monitor solo verificará una muestra aleatoria de los pacientes en relación con la visita in situ. El sitio registrará todos los consentimientos informados completos de forma continua. Este registro debe distribuirse al monitor de manera continua y servirá como herramienta de monitoreo del proceso de consentimiento. Si hay indicios de que el sitio no cumple con el proceso de consentimiento especificado, será necesario ampliar la capacitación específica del sitio o aumentar las actividades de monitoreo. Todos los procedimientos de monitoreo, incluidos los métodos centralizados y las actividades en el sitio, se describirán en el Plan de Monitoreo que se compilará en colaboración con el Patrocinador. El centro de estudios también puede estar sujeto a una auditoría de control de calidad por parte del patrocinador, así como a una inspección por parte de la agencia de adquisiciones médicas. El Investigador y demás personal responsable deberá estar disponible durante las visitas de seguimiento, auditorías e inspecciones y deberá dedicar suficiente tiempo a estos procesos.

Generalmente, los registros médicos/informes de laboratorio/informes anestésicos servirán como fuente de datos. CRF también se puede utilizar como fuente de datos. Se compilará un registro de origen de datos de origen específico del sitio en cada sitio para verificar la fuente de los datos.

La siguiente cantidad mínima de información debe registrarse en los registros del hospital:

• Número de estudio clínico.
• Identificación del sujeto.
• Fecha en que se proporcionó la información del paciente y cuando se obtuvo el consentimiento informado firmado.
• Diagnóstico.
• Cumplimiento de los criterios de elegibilidad.

Las variables específicas del tumor, incluidos los datos sobre la supervivencia, no formarán parte de esta base de datos, pero se transferirán de los registros de calidad utilizados en oncología. Estos registros de calidad se utilizan de forma rutinaria dentro de la oncología como parte del aseguramiento de la calidad de la atención de estos pacientes (se utiliza la plataforma INCA). Los registros son manejados por seis Centros Regionales de Cáncer (RCC). Los datos oncológicos y de resultados completos estarán disponibles para todos los tipos de cáncer incluidos en el estudio.

Para poder vincular la información de estas bases de datos, se recogerá y anotará el número de identificación personal (DNI) completo de los pts. Se eliminará después de la limpieza de datos y la fusión de las bases de datos para garantizar el anonimato de cada persona. Todos los análisis se realizarán después de la eliminación de la identificación.

Cuando se hayan completado todos los puntos (es decir, finalización del seguimiento 30 días después de la cirugía), se han ingresado todos los datos en la base de datos y se han resuelto todas las consultas, se iniciarán los procedimientos de cierre de la base de datos. Se tomarán decisiones sobre cómo clasificar a los pacientes en poblaciones de análisis y cómo manejar las infracciones del protocolo y los datos desviados o faltantes. Todas las decisiones se fecharán y documentarán en un documento de cierre de la base de datos. Después de eso, la base de datos se bloqueará. Cualquier cambio en la base de datos a partir de entonces será documentado.

Análisis estadístico La base de datos clínicos será transferida al Patrocinador por la UCR. Los datos específicos del tumor se transferirán al Patrocinador desde los registros de calidad del RCC. El patrocinador será entonces responsable de vincular estas bases de datos y también realizará el análisis estadístico.

En el presente estudio, todos los criterios de valoración se evaluarán mediante métodos descriptivos. Todas las variables se presentarán como datos agregados. Las variables categóricas se resumirán en tablas de frecuencia (presentando frecuencias y proporciones) por tipo de anestesia. Las variables cuantitativas se resumirán por número de observaciones (n), media, desviación estándar (DE), mediana, mínimo (min) y máximo (max) por anestesia. Si corresponde, se presentarán resúmenes separados para pacientes que reciben una, dos o más anestesias, así como resúmenes agrupados. Los métodos gráficos pueden utilizarse siempre que se considere apropiado.

La supervivencia global y el tiempo hasta la progresión se presentarán como curvas de Kaplan-Meier junto con la mediana del tiempo de supervivencia y el tiempo hasta la progresión, respectivamente. Se compararán las estimaciones de la supervivencia global acumulada a 1 y 5 años entre los pacientes que reciban sevoflurano o propofol. En un próximo paso, se calcularán los modelos de riesgo proporcional de Cox para evaluar el riesgo de muerte ajustado por posibles factores de confusión y modificadores del efecto. También habrá estratificaciones para diferentes tipos de tumores, estado cardiopulmonar, clase ASA, etc. Se presentarán índices de riesgo con intervalos de confianza del 95 % para todos los modelos.