Rakovina a anestezie: přežití po radikální operaci - srovnání mezi propofolovou a sevofluranovou anestezií (CAN)

Studie bude dokončena v souladu s Helsinskou deklarací, správnou klinickou praxí (GCP) a platnými regulačními požadavky. Studie bude zahrnovat přibližně 8 000 pacientů z přibližně 10 lokalit ve Švédsku a pravděpodobně také z jedné nebo dvou mezinárodních lokalit. Populaci budou tvořit pacienti, u kterých je plánována radikální operace karcinomu prsu nebo kolorekta v celkové anestezii s nebo bez další regionální anestezie.

Klinicky relevantní absolutní rozdíl v pětiletém přežití by byl 5 %. Na základě dat z naší retrospektivní studie budeme mít 80% sílu detekovat rozdíl 5% s P-hodnotou

Rakovina prsu, očekávané 5leté přežití 87 % vs. 82 %: 1 650 pacientů Rakovina tlustého střeva, očekávané 5leté přežití 60 % vs. 55 %: 3 000 pacientů Rakovina rekta, očekávané 5leté přežití 70 % vs. 65 %: 2 728 bodů Marže za ztrátu pacientů nebo technické chyby 622 bodů Celkem 8 000 bodů.

Během předoperačních anestetických procedur budou pacienti vyšetřeni a budou schváleni pro studii. Demografické údaje budou shromažďovány v souvislosti se screeningem/zápisem. Pacienti budou randomizováni do anestezie propofolem nebo sevofluranem.

Jediným specifickým postupem studie pro tento protokol je randomizace. Produkty použité v této studii jsou dobře zavedené a registrované již mnoho let. Výrobci používaných přípravků jsou podle předpisů odpovědní za sledování bezpečnosti pro účely farmakovigilance.

Je odpovědností zkoušejícího na každém pracovišti, aby všichni pacienti, kteří jsou považováni za kandidáty pro studii, byli uvedeni v „Protokolu screeningu a zápisu“. Pts obdrží po sobě jdoucí screeningové číslo při podpisu informovaného souhlasu a poté jsou považováni za pacienty studie. Jakmile budou randomizováni, obdrží také randomizační číslo specifické pro pacienta a budou považováni za zařazené do studie. Je odpovědností zkoušejícího vést identifikační seznam pacienta, který identifikuje každého jednotlivého pacienta ve studii.

Údaje budou shromažďovány z běžné kliniky (demografické údaje, údaje o anestezii a chirurgii) az registrů kvality používaných v onkologii (údaje specifické pro nádor a údaje o přežití). Zdrojem dat budou lékařské záznamy pacientů.

Během péče o pts budou zaznamenány následující proměnné:

• Demografické proměnné včetně návyků a celkového zdraví

  • Věk, pohlaví
  • Místo bydliště, PSČ (zástupce pro socioekonomickou oblast)
  • Délka, Hmotnost
  • Kouření (roky balení; 1 rok balení = 20 cigaret/den za rok) a Alkohol (standardní nápoje; 1 standardní nápoj = 12 g čistého etanolu)
  • Stupně ASA (Americká společnost anesteziologů)
  • Komorbidita
  • Průběžná medikace
  • Ostatní anestetika v minulém roce (datum, trvání, typ)

• Specifická proměnná studie

  - Randomizace, tj. zařazení do propofolové nebo sevofluranové skupiny a potvrzení hypnotického přípravku použitého během operace

• Proměnné související s anestezií

  • Doba trvání
  • Dávky intraoperačních opioidů při současné anestezii
  • Jiná adjuvantní intraoperační léčba, jako jsou inotropní léky
  • Akumulovaný čas se středním arteriálním tlakem (MAP) pod 65 nebo nad 130 mmHg
  • Akumulovaná hydratační rovnováha
  • Objem krvácení
  • Transfuze (červené krvinky, plazma)
  • Předoperační a pooperační laboratorní analýzy
  • Doplňková regionální blokáda (druh bloku, typ a dávky lokálních anestetik)
  • Dávky pooperačního morfinu
  • Opětovná anestézie (typ)

• Chirurgické proměnné

  • Lokalizace rakoviny
  • Datum operace
  • Doba trvání

• Následující komplikace budou shromažďovány do 30 dnů po operaci

  • Chirurgické komplikace (intra- a pooperační), které obdrží číslo Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD)
  • Výskyt následujících diagnóz během 30 dnů po operaci: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, plicní embolie, zápal plic a selhání ledvin

Z registrů kvality rakoviny budou přeneseny následující proměnné specifické pro nádor

• Údaje o nádoru (stádium, proliferace, hormonální stav)
• Doplňková terapie (radiace, chemoterapie, antihormony, protilátky, inhibitory angiogeneze)
• Recidiva/metastázy (lokalizace, časový bod)
• Opakování operace (datum, trvání, indikace)
• Datum úmrtí a případná příčina smrti

Nebude provedeno žádné kódování, protože komplikace budou přidány do databáze s čísly ICD.

Centrum klinického výzkumu v Uppsale (UCR) bude zodpovědné za správu dat klinické databáze a sepíše plán správy dat pro konkrétní studii (DMP), kde budou upřesněny další podrobnosti. Tyto činnosti budou prováděny v souladu se Standardními operačními postupy (SOP) v UCR.

V této studii bude použit elektronický CRF (eCRF), který bude také sloužit jako klinická databáze pro studii. UCR bude zodpovědná za nastavení, podporu a správu tohoto eCRF. Všechna výše uvedená data budou shromažďována v této databázi. Tento systém bude také zahrnovat zpracování formulářů pro objasnění dat (DCF) k vyřešení jakýchkoli nesrovnalostí zjištěných postupy kontroly kvality.

V souladu se zásadami GCP bude sledování studie zajišťováno sponzorem. UCR byla sponzorem pověřena monitorováním této studie. Během studie bude mít Monitor pravidelné kontakty s místy studie, včetně návštěv, aby se ujistil, že studie je řádně vedena a dokumentována v souladu s protokolem, GCP a platnými regulačními požadavky. Monitorovací aktivity budou prováděny v souladu se SOP na UCR. V tomto projektu budou využity jak centralizované monitorovací aktivity, tak monitorovací aktivity na místě. Bylo rozhodnuto, že hlavní část monitorování bude prováděna centralizovanými metodami spolu s nepřetržitým telefonickým kontaktem s místem, ale s omezenými aktivitami na místě. Toto rozhodnutí je založeno na povaze studie – observační bez jiných postupů specifických pro studii než randomizace. Kromě toho jsou používané hodnocené produkty již řadu let dobře zavedeny v klinické praxi a mají zdokumentovaný bezpečnostní profil. Každá stránka bude mít iniciaci na místě (může být organizována jako multicentrická iniciační schůzka nebo webové školení) se zaměřením na poskytování informací o studijních cílech, studijních postupech a eCRF školení. Každé místo bude mít během studie alespoň jednu návštěvu na místě. Na základě výsledků centralizovaných monitorovacích aktivit může být frekvence monitorovacích aktivit na místě zvýšena. Monitor zkontroluje zdrojové dokumenty pro ověření souladu s údaji zaznamenanými v eCRF u náhodného vzorku pt. Kromě toho bude provedena korektura vybraných klíčových proměnných. Všechny nesrovnalosti zjištěné během těchto postupů budou vyřešeny prostřednictvím DCF, které budou zaslány monitorujícímu nebo vyšetřovacímu personálu. Vyplněné DCF budou podle toho uloženy a vloženy do databáze. Monitor bude také poskytovat informace a podporu vyšetřovatelům. Centralizované monitorování bude použito ke zjišťování úrovně shody každého webu z hlediska dokončení eCRF obecně, ale také se zaměřením na kritická data (např. compliance při randomizaci na propofol nebo sevofluran a datum operace). Výsledky statistických kontrol, které budou použity, naznačí, zda je na konkrétním místě potřeba zvýšených monitorovacích činností. V rámci kontroly vyplněného informovaného souhlasu bude monitorem v souvislosti s návštěvou na místě zkontrolován pouze náhodný vzorek pacientů. Stránka bude průběžně zaznamenávat všechny vyplněné informované souhlasy. Tento protokol je třeba průběžně distribuovat do monitoru a bude sloužit jako monitorovací nástroj procesu souhlasu. Pokud se objeví známky toho, že místo nevyhovuje specifikovanému procesu souhlasu, bude zapotřebí rozšířené školení pro konkrétní místo / zvýšené monitorovací aktivity. Všechny postupy monitorování, včetně centralizovaných metod a činností na místě, budou popsány v plánu monitorování, který bude sestaven ve spolupráci se sponzorem. Studijní centrum může také podléhat auditu zajišťování kvality ze strany sponzora a také kontrole ze strany Agentury pro nákup léčiv. Zkoušející a další odpovědní pracovníci musí být k dispozici během monitorovacích návštěv, auditů a kontrol a měli by těmto procesům věnovat dostatek času.

Obecně budou jako zdrojová data sloužit lékařské záznamy/laboratorní zprávy/anesteziologické zprávy. CRF lze také použít jako zdrojová data. Pro ověření zdroje dat bude na každém místě sestaven protokol původu zdrojových dat specifický pro dané místo.

V nemocničních záznamech by mělo být zaznamenáno následující minimální množství informací:

• Číslo klinické studie.
• Identifikace předmětu.
• Datum, kdy byly poskytnuty informace o pacientovi a kdy byl získán podepsaný informovaný souhlas.
• Diagnóza.
• Splnění kritérií způsobilosti.

Nádorově specifické proměnné včetně údajů o přežití nebudou součástí této databáze, ale budou přeneseny z registrů kvality používaných v onkologii. Tyto registry kvality jsou v onkologii běžně využívány v rámci zajištění kvality péče o tyto pacienty (využívá se platforma INCA). Registry zpracovává šest regionálních onkologických center (RCC). Pro všechny typy rakoviny zahrnuté do studie budou k dispozici kompletní onkologická a výsledná data.

Aby bylo možné propojit informace v těchto databázích, bude shromážděno a zaznamenáno úplné osobní identifikační číslo (ID). Po vyčištění dat a sloučení databází bude smazán, aby byla zajištěna anonymita pro každou osobu. Veškerá analýza bude provedena po odstranění ID.

Po dokončení všech bodů (tj. dokončení kontroly 30 dní po operaci), všechna data byla vložena do databáze a všechny dotazy vyřešeny, zahájí se procedury uzavření databáze. Bude učiněno rozhodnutí, jak zařadit pacienty do analytických populací a jak zacházet s porušením protokolu a odchylnými nebo chybějícími údaji. Všechna rozhodnutí budou opatřena datem a zdokumentována v dokumentu o uzavření databáze. Poté bude databáze uzamčena. Veškeré následné změny v databázi budou zdokumentovány.

Statistická analýza Klinickou databázi předá sponzorovi UCR. Údaje specifické pro nádor budou předány sponzorovi z registrů kvality RCC. Sponzor pak bude odpovědný za propojení těchto databází a také provede statistickou analýzu.

V této studii budou všechny koncové body hodnoceny deskriptivními metodami. Všechny proměnné budou prezentovány jako agregovaná data. Kategoriální proměnné budou shrnuty ve frekvenčních tabulkách (uvádějících frekvence a proporce) podle typu anestezie. Kvantitativní proměnné budou shrnuty podle počtu pozorování (n), průměru, standardní odchylky (SD), mediánu, minima (min) a maxima (max) podle anestezie. V případě potřeby budou předloženy samostatné souhrny pro pacienty podstupující jednu, dvě nebo více anestezií a také souhrnné souhrny. Grafické metody lze použít všude, kde je to považováno za vhodné.

Celkové přežití a doba do progrese budou prezentovány jako Kaplan-Meierovy křivky spolu se střední dobou přežití a dobou do progrese. Odhady kumulativního 1- a 5letého celkového přežití budou porovnány mezi pacienty, kterým byl podáván sevofluran nebo propofol. V dalším kroku budou vypočítány Coxovy proporcionální modely nebezpečí, aby se vyhodnotilo riziko úmrtí upravené o potenciální modifikátory účinku a zmatky. Budou také stratifikace pro různé typy nádorů, kardiopulmonální stav, třídu ASA atd. Pro všechny modely budou uvedeny poměry rizik s 95% intervalem spolehlivosti.