Trametinib avec ou sans GSK2141795 dans le traitement de patients atteints de mélanome uvéal métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un mélanome uvéal métastatique histologiquement ou cytologiquement confirmé ; si la confirmation histologique ou cytologique du mélanome primaire n'est pas disponible, la confirmation du diagnostic primaire de mélanome uvéal par l'investigateur traitant peut être obtenue cliniquement, conformément à la pratique standard pour le mélanome uvéal ; la confirmation pathologique de la maladie métastatique sera effectuée au Memorial Sloan Kettering (MSK) ou dans un site participant
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec la tomodensitométrie en spirale (CT) analyse
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de thérapies par perfusion/embolisation systémiques ou hépatiques antérieures pour le mélanome uvéal avancé ; les thérapies locales telles que l'ablation par radiofréquence ou la cryothérapie pour la maladie métastatique sont autorisées mais doivent avoir été effectuées au moins 21 jours avant le début de la thérapie à l'étude ; les lésions traitées avec des modalités locales telles que l'ablation par radiofréquence ou la cryothérapie ne peuvent pas être utilisées comme lésions cibles à moins qu'elles ne démontrent une croissance sur un minimum de 3 mois lors d'études d'imagerie ultérieures
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (v)4 = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de la randomisation et du croisement
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (ne nécessitant pas de transfusions au cours des 2 dernières semaines)
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale ; Remarque : les patients présentant une hyperbilirubinémie cliniquement compatible avec un trouble héréditaire du métabolisme de la bilirubine (par exemple, le syndrome de Gilbert) seront éligibles à la discrétion du médecin traitant et/ou de l'investigateur principal
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour les patients sans métastases hépatiques concomitantes, OR = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour les patients présentant des métastases hépatiques concomitantes
• Créatinine =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multigate (MUGA)
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début du protocole de traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du trametinib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients doivent accepter de fournir toutes les études d'imagerie pour un examen radiologique central ; cet examen radiologique central peut être effectué rétrospectivement et ne sera pas utilisé pour la prise de décision pour les patients à l'étude
• CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ POUR L'INSCRIPTION CROISÉE
• Précédemment traité par trametinib dans le bras A et ayant connu une progression objective de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Non retiré du traitement par trametinib en raison du développement d'une toxicité inacceptable qui n'est pas gérable avec une réduction de dose
• Aucun autre traitement médicamenteux pour le mélanome malin administré après la fin du traitement de l'étude avec trametinib

• Répondre à tous les critères d'éligibilité à l'exception de :

  • Un traitement antérieur par trametinib sera autorisé
  • Tous les paramètres de laboratoire doivent être respectés comme indiqué, à l'exception de l'ALT et de la bilirubine totale, qui doivent répondre aux critères de poursuite du traitement
  • Les patients éligibles au cross-over n'auront pas besoin de subir un autre examen ophtalmologique

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne, à l'exception de ceux qui n'ont pas eu de maladie depuis 3 ans, ou des patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué et/ou des patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes ne nécessitant pas de traitement actif, sont éligibles ; consulter l'investigateur principal MSK de l'étude ou le moniteur médical du programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) en cas de doute si les deuxièmes tumeurs malignes répondent aux exigences spécifiées ci-dessus
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Toute intervention chirurgicale majeure ou radiothérapie étendue dans les 21 jours précédant la randomisation et le croisement
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose de trametinib seul ou avec GSK2141795 et pendant l'étude
• métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière ; les métastases cérébrales traitées doivent être stables depuis au moins 1 mois
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib, GSK2141795, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) dans l'œil non affecté par le mélanome uvéal
• Les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun anormales (valeurs > limite supérieure de la normale [LSN] ou < LLN) lors du dépistage seront exclus ; en outre, les patients atteints de diabète de type 1 seront également exclus ; cependant, les patients atteints de diabète de type 2 seront autorisés s'ils sont diagnostiqués> = 6 mois avant l'inscription et s'ils présentent une valeur de glycémie à jeun normale et une hémoglobine A1C régulière (HbA1C) = < 8% au dépistage

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < LLN
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
  • Métastases cardiaques connues
• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients atteints d'une infection chronique ou éliminée par le VHB et le VHC sont éligibles); les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles s'ils prennent des médicaments antirétroviraux
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Le médicament à l'étude ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux mères allaitantes ; il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes de contraception efficaces ; les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace ; si une patiente ou la partenaire d'une patiente tombe enceinte alors que la patiente reçoit du trametinib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué à la patiente et à sa partenaire (le cas échéant)