Trametinib med eller utan GSK2141795 vid behandling av patienter med metastaserande uveal melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha metastaserande histologiskt eller cytologiskt bekräftat uvealt melanom; om histologisk eller cytologisk bekräftelse av det primära inte är tillgänglig, kan bekräftelse av den primära diagnosen uvealt melanom av den behandlande utredaren erhållas kliniskt, enligt standardpraxis för uvealt melanom; patologisk bekräftelse av metastaserad sjukdom kommer att utföras på Memorial Sloan Kettering (MSK) eller på en deltagande plats
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT) skanna
• Patienter kanske inte tidigare har fått systemiska eller leverinriktade infusions-/emboliseringsterapier för avancerat uvealt melanom; lokala terapier såsom radiofrekvensablation eller kryoterapi för metastaserande sjukdom är tillåtna men måste ha utförts minst 21 dagar innan studieterapin påbörjas; lesioner som behandlats med lokala modaliteter såsom radiofrekvensablation eller kryoterapi får inte användas som mållesioner om de inte visar tillväxt under minst 3 månader i efterföljande bildstudier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4 grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för randomisering och crossover
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (kräver inte transfusioner under de senaste 2 veckorna)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns; Obs! Patienter med hyperbilirubinemi som är kliniskt förenlig med en ärftlig störning av bilirubinmetabolismen (t.ex. Gilberts syndrom) kommer att vara berättigade efter bedömning av den behandlande läkaren och/eller huvudutredaren
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 1,5 x institutionell övre normalgräns för patienter utan samtidiga levermetastaser, ELLER =< 2.5 x institutionell övre normalgräns för patienter med samtidiga levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Vänsterkammars ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest inom 14 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av trametinib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienterna måste gå med på att tillhandahålla alla avbildningsstudier för central röntgengenomgång; denna centrala röntgengenomgång kan utföras retrospektivt och kommer inte att användas för beslutsfattande för patienter i studien
• BEHÖRIGHETSKRITERIER FÖR CROSSOVER REGISTRERING
• Tidigare behandlad med trametinib på arm A och upplevt objektiv sjukdomsprogression enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Har inte tagits bort från behandling med trametinib på grund av utvecklingen av oacceptabel toxicitet som inte är hanterbar med dosreduktion
• Ingen annan läkemedelsbehandling för malignt melanom ges efter avslutad studiebehandling med trametinib

• Uppfyll alla behörighetskriterier med undantag av:

  • Tidigare behandling med trametinib kommer att tillåtas
  • Alla laboratorieparametrar måste uppfyllas enligt beskrivningen förutom ALT och totalt bilirubin, som måste uppfylla kriterierna för fortsatt behandling
  • Patienter som är berättigade till cross-over behöver inte genomgå ytterligare en oftalmologisk undersökning

Exklusions kriterier:

• Historik av annan malignitet förutom de som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta sekundära maligniteter som inte kräver aktiv terapi, är berättigade; konsultera studien MSK Principal Investigator eller Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Eventuell större operation eller omfattande strålbehandling inom 21 dagar före randomisering och crossover
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av trametinib enbart eller med GSK2141795 och under studien
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression; behandlade hjärnmetastaser måste ha varit stabila i minst 1 månad
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib, GSK2141795 eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO)
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelavlossning (RPED) i ögat opåverkad av uvealt melanom
• Patienter med onormala fasteglukosvärden (värden > övre gräns för normal [ULN] eller < LLN) vid screening kommer att exkluderas; dessutom kommer patienter med typ 1-diabetes också att uteslutas; dock tillåts patienter med typ 2-diabetes om de diagnostiserats >= 6 månader före inskrivningen och om de uppvisar ett normalt fasteglukosvärde och ett vanligt hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % vid screening

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 msek
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer
  • Kända hjärtmetastaser
• Känd hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller rensad HBV- och HCV-infektion är berättigade); patienter med humant immunbristvirus (HIV) är inte berättigade om de får antiretrovirala läkemedel
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Studieläkemedlet får inte ges till gravida kvinnor eller ammande mödrar; kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet och använda effektiva preventivmedel; män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtyckt till att använda effektiv preventivmedel; om en kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en patient blir gravid medan patienten får trametinib, ska den potentiella faran för fostret förklaras för patienten och partnern (i förekommande fall)