Trametinib GSK2141795-tel vagy anélkül a metasztatikus uvealis melanomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek metasztatikus szövettani vagy citológiailag igazolt uvealis melanomával kell rendelkezniük; ha az elsődleges szövettani vagy citológiai megerősítés nem áll rendelkezésre, az uvealis melanoma elsődleges diagnózisát a kezelő vizsgáló klinikailag is megerősítheti, az uvealis melanoma szokásos gyakorlatának megfelelően; a metasztatikus betegség kóros megerősítését a Memorial Sloan Ketteringben (MSK) vagy a résztvevő helyszínen végzik el
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként határoznak meg, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell) hagyományos technikákkal >= 20 mm-rel vagy spirális komputertomográfiával (CT) >= 10 mm-rel. letapogatás
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak előzetesen szisztémás vagy májra irányított infúziós/embolizációs terápiát előrehaladott uvealis melanoma miatt; a helyi terápiák, például a rádiófrekvenciás abláció vagy az áttétes betegségek krioterápiája megengedettek, de azokat legalább 21 nappal a vizsgálati terápia megkezdése előtt el kell végezni; a helyi módszerekkel, például rádiófrekvenciás ablációval vagy krioterápiával kezelt elváltozások nem használhatók céllézióként, kivéve, ha a későbbi képalkotó vizsgálatok során legalább 3 hónapos növekedést mutatnak.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) verziójának (v) 4-es fokozatának kell lennie =< 1 (kivéve az alopecia) a randomizálás és a keresztezés időpontjában
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (nem igényel transzfúziót az elmúlt 2 hétben)
• Összes bilirubin =< 1,5 x a normál intézményi felső határa; Megjegyzés: a bilirubin anyagcsere öröklött rendellenességével (pl. Gilbert-szindróma) klinikailag összefüggő hiperbilirubinémiában szenvedő betegek a kezelőorvos és/vagy a vizsgálatvezető döntése alapján jogosultak a kezelésre.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek olyan betegeknél, akiknél nincs egyidejű májmetasztázis, VAGY =< 25. x a normál felső határa az egyidejű májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc
• A bal kamra ejekciós frakciója >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogrammal (ECHO) vagy többszörös felvételi vizsgálattal (MUGA)
• A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; a fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi vérvizsgálatot kell végezniük a protokollos kezelés megkezdése előtt 14 napon belül; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a trametinib beadása után 4 hónappal
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy minden képalkotó vizsgálatot benyújtanak a központi radiológiai felülvizsgálathoz; ezt a központi radiológiai áttekintést visszamenőlegesen is el lehet végezni, és nem használják fel a vizsgálat alatt álló betegek döntéshozatalára
• A CROSSOVER REGISZTRÁCIÓJÁNAK ALKALMASSÁGI FELTÉTELEI
• Korábban trametinibbel kezelték az A karon, és objektív betegség progressziót tapasztalt a szolid daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint
• Nem távolították el a trametinib-kezelésből, mert elfogadhatatlan toxicitás alakult ki, amely nem kezelhető dóziscsökkentéssel
• A trametinib-kezelés befejezése után a rosszindulatú melanoma kezelésére nem alkalmaztak más gyógyszeres kezelést

• Megfelel minden alkalmassági feltételnek, kivéve:

  • Az előzetes trametinib-terápia megengedett
  • Minden laboratóriumi paraméternek teljesülnie kell a leírtak szerint, kivéve az ALT-t és az összbilirubint, amelyeknek meg kell felelniük a terápia folytatásához szükséges kritériumoknak.
  • A keresztezésre jogosult betegeknek nem kell újabb szemészeti vizsgálaton részt venniük

Kizárási kritériumok:

• Egyéb rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve azokat, akik 3 éve betegségmentesek, vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák és/vagy indolens, másodlagos rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő, aktív terápiát nem igénylő betegek vehetők igénybe; konzultáljon az MSK fővizsgálójával vagy a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitorjával, ha nem biztos abban, hogy a második rosszindulatú daganatok megfelelnek-e a fent meghatározott követelményeknek.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében
• Bármilyen nagyobb műtét vagy kiterjedt sugárterápia a randomizációt és a keresztezést megelőző 21 napon belül
• Egyéb vizsgálati gyógyszerek alkalmazása 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) a trametinib önmagában vagy GSK2141795-tel történő első adagját megelőzően és a vizsgálat alatt
• Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió; a kezelt agyi metasztázisoknak legalább 1 hónapig stabilnak kell lenniük
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága van a trametinibhez, a GSK2141795-höz, a segédanyagokhoz vagy a dimetil-szulfoxidhoz (DMSO) kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata
• A retina véna elzáródásának (RVO) vagy retina pigment epithelialis leválásának (RPED) a kórtörténetében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata a szemben, amelyet nem érint az uvealis melanoma
• Azok a betegek, akiknél a kóros éhgyomri glükózértékek (a normálérték felső határa [ULN] vagy < LLN) vannak a szűréskor, kizárásra kerülnek; emellett az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek is kizárásra kerülnek; A 2-es típusú cukorbetegek azonban engedélyezettek, ha a felvételt megelőzően >= 6 hónappal diagnosztizálják, és ha a szűréskor normális éhgyomri vércukorszintet és normál hemoglobin A1C-t (HbA1C) =< 8% mutatnak be.

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < LLN
  • A pulzusszámra korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján QTcB >= 480 msec
  • Jelenlegi, klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a randomizálás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek alkalmasak)
  • A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés vérnyomás, amely > 140 Hgmm és/vagy diasztolés > 90 Hgmm, és nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
  • Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek
  • Ismert szívmetasztázisok
• Ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (krónikus vagy megszűnt HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek jogosultak); a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek nem jogosultak antiretrovirális gyógyszerekre
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A vizsgálati gyógyszer nem adható terhes nőknek vagy szoptató anyáknak; a fogamzóképes nőket tanácsolni kell, hogy kerüljék a terhességet és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlási módszereket; a fogamzóképes korú nőpartnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába; ha egy nőbeteg vagy egy páciens partnere teherbe esik, miközben a beteg trametinibet kap, a magzatot érintő lehetséges veszélyt el kell magyarázni a betegnek és partnerének (adott esetben)