Траметиниб с GSK2141795 или без него в лечении пациентов с метастатической увеальной меланомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь метастатическую гистологически или цитологически подтвержденную увеальную меланому; если гистологическое или цитологическое подтверждение первичной меланомы недоступно, подтверждение первичного диагноза увеальной меланомы лечащим исследователем может быть получено клинически в соответствии со стандартной практикой для увеальной меланомы; патологическое подтверждение метастатического заболевания будет выполнено в центре Memorial Sloan Kettering (MSK) или в участвующем центре.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо записать), >= 20 мм с помощью обычных методов или >= 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ). сканирование
• Пациенты, возможно, не получали предшествующую системную или печеночную инфузионную/эмболизационную терапию по поводу запущенной увеальной меланомы; местная терапия, такая как радиочастотная абляция или криотерапия при метастатическом заболевании, разрешена, но должна быть проведена не менее чем за 21 день до начала исследуемой терапии; поражения, обработанные локальными методами, такими как радиочастотная абляция или криотерапия, не могут использоваться в качестве целевых поражений, если они не демонстрируют рост в течение как минимум 3 месяцев при последующих визуализирующих исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие проявления токсичности, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 4 степени = < 1 (за исключением алопеции) на момент рандомизации и перекрестного исследования.
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (не требуется переливание крови в течение последних 2 недель)
• Общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы; Примечание: пациенты с гипербилирубинемией, клинически согласующейся с наследственным нарушением метаболизма билирубина (например, синдромом Жильбера), будут иметь право на участие в исследовании по усмотрению лечащего врача и/или главного исследователя.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 1,5 x установленный верхний предел нормы для пациентов без сопутствующих метастазов в печень, OR = < 2,5 x установленный верхний предел нормы для пациентов с одновременными метастазами в печень
• Креатинин = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина с мочой >= 50 мл/мин
• Фракция выброса левого желудочка > = установленная нижняя граница нормы (LLN) по данным эхокардиограммы (ECHO) или многоканального сканирования (MUGA)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 14 дней до начала лечения по протоколу; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема траметиниба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны согласиться предоставить все визуализирующие исследования для центрального рентгенологического обзора; этот центральный рентгенологический обзор может быть выполнен ретроспективно и не будет использоваться для принятия решений в отношении пациентов, участвующих в исследовании.
• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ПЕРЕСЕЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ
• Ранее лечился траметинибом в группе A и имел объективное прогрессирование заболевания в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Не исключен из лечения траметинибом из-за развития неприемлемой токсичности, которая не купируется снижением дозы.
• Никакое другое лекарственное лечение злокачественной меланомы не назначалось после завершения исследуемого лечения траметинибом.

• Соответствовать всем критериям приемлемости, за исключением:

  • Предварительная терапия траметинибом будет разрешена
  • Все лабораторные параметры должны соответствовать указанным выше, за исключением АЛТ и общего билирубина, которые должны соответствовать критериям продолжения терапии.
  • Пациентам, имеющим право на перекрестное обследование, не нужно будет проходить еще одно офтальмологическое обследование.

Критерий исключения:

• Наличие другого злокачественного новообразования в анамнезе, за исключением тех, у кого не было признаков заболевания в течение 3 лет, или пациентов с полностью резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациентов с индолентными вторичными злокачественными новообразованиями, не требующими активной терапии; проконсультируйтесь с главным исследователем MSK исследования или медицинским монитором Программы оценки терапии рака (CTEP), если не уверены, соответствуют ли вторичные злокачественные новообразования требованиям, указанным выше.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Любая серьезная операция или обширная лучевая терапия в течение 21 дня до рандомизации и перекрестного исследования.
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) перед введением первой дозы траметиниба отдельно или с GSK2141795 и во время исследования
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга; пролеченные метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение не менее 1 месяца
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на препараты, химически родственные траметинибу, GSK2141795 или вспомогательным веществам, или диметилсульфоксиду (ДМСО)
• Текущее использование запрещенного лекарства
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС) или отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) в глазу, не затронутом увеальной меланомой
• Пациенты с аномальными значениями уровня глюкозы натощак (значения > верхней границы нормы [ВГН] или < НГН) при скрининге будут исключены; кроме того, будут исключены пациенты с сахарным диабетом 1 типа; тем не менее, пациенты с диабетом 2 типа будут допущены, если диагноз диагностирован >= 6 месяцев до включения в исследование, а также при нормальном уровне глюкозы натощак и нормальном уровне гемоглобина A1C (HbA1C) =< 8% при скрининге.

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < LLN
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс.
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до рандомизации подходят)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
  • Известные метастазы в сердце
• Известная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (пациенты с хронической или элиминированной инфекцией HBV и HCV имеют право); пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права, если они принимают антиретровирусные препараты.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Исследуемый препарат нельзя назначать беременным женщинам или кормящим матерям; женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции; мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти вазэктомию ранее, либо согласиться на использование эффективных средств контрацепции; если пациентка или партнерша пациента забеременеет во время приема траметиниба, пациенту и партнеру следует объяснить потенциальную опасность для плода (если применимо).