Trametinib s nebo bez GSK2141795 při léčbě pacientů s metastatickým uveálním melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít metastatický histologicky nebo cytologicky potvrzený uveální melanom; není-li k dispozici histologické nebo cytologické potvrzení primární diagnózy, lze klinicky získat potvrzení primární diagnózy uveálního melanomu ošetřujícím zkoušejícím podle standardní praxe pro uveální melanom; patologické potvrzení metastatického onemocnění bude provedeno v Memorial Sloan Kettering (MSK) nebo na zúčastněném místě
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT) skenovat
• Pacienti nemuseli dříve dostávat systémovou nebo jaterní infuzní/embolizační léčbu pokročilého uveálního melanomu; lokální terapie, jako je radiofrekvenční ablace nebo kryoterapie pro metastatické onemocnění, jsou povoleny, ale musí být provedeny alespoň 21 dní před zahájením studijní terapie; léze léčené lokálními modalitami, jako je radiofrekvenční ablace nebo kryoterapie, nelze použít jako cílové léze, pokud v následujících zobrazovacích studiích nevykazují růst po dobu minimálně 3 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době randomizace a křížení v souladu se společnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze (v)4 stupeň =< 1 (kromě alopecie)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (nevyžaduje transfuze během posledních 2 týdnů)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu; Poznámka: Pacienti s hyperbilirubinémií klinicky konzistentní s dědičnou poruchou metabolismu bilirubinu (např. Gilbertův syndrom) budou způsobilí podle uvážení ošetřujícího lékaře a/nebo hlavního zkoušejícího
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu pro pacienty bez souběžných jaterních metastáz, OR =< 2,5 x ústavní horní hranice normálu pro pacienty se souběžnými jaterními metastázami
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Ejekční frakce levé komory >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z krve do 14 dnů před zahájením protokolární léčby; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání trametinibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí souhlasit s poskytnutím všech zobrazovacích studií pro centrální radiologickou kontrolu; tento centrální radiologický přehled může být proveden retrospektivně a nebude použit pro rozhodování pacientů o studii
• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PRO REGISTRACI CROSSOVER
• Dříve léčeni trametinibem v rameni A a zaznamenali objektivní progresi onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Nebyl odstraněn z léčby trametinibem kvůli rozvoji nepřijatelné toxicity, kterou nelze zvládnout snížením dávky
• Žádná jiná medikamentózní léčba maligního melanomu podaná po dokončení studijní léčby trametinibem

• Splňujte všechna kritéria způsobilosti s výjimkou:

  • Předchozí léčba trametinibem bude povolena
  • Všechny laboratorní parametry musí být splněny, jak je uvedeno, kromě ALT a celkového bilirubinu, které musí splňovat kritéria pro pokračování léčby
  • Pacienti, kteří jsou způsobilí pro cross-over, nebudou muset podstupovat další oftalmologické vyšetření

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity s výjimkou těch, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacientů s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacientů s indolentními sekundárními malignitami nevyžadujícími aktivní léčbu; pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na hlavního zkoušejícího MSK nebo na lékařský monitor programu hodnocení léčby rakoviny (CTEP)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok nebo rozsáhlá radioterapie během 21 dnů před randomizací a zkřížením
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou trametinibu samotného nebo s GSK2141795 a během studie
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy; léčené mozkové metastázy musí být stabilní po dobu alespoň 1 měsíce
• Máte známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu, GSK2141795 nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)
• Současné užívání zakázaných léků
• Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) v oku neovlivněném uveálním melanomem
• Pacienti s abnormálními hodnotami glukózy nalačno (hodnoty > horní hranice normálu [ULN] nebo < LLN) při screeningu budou vyloučeni; kromě toho budou vyloučeni i pacienti s diabetem 1. typu; pacienti s diabetem 2. typu však budou povoleni, pokud budou diagnostikováni >= 6 měsíců před zařazením do studie a pokud mají normální hodnoty glukózy nalačno a normální hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % při screeningu

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < LLN
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
  • Známé srdeční metastázy
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (vhodní jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a HCV); pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí, pokud užívají antiretrovirové léky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Studovaný lék nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám; ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se vyhnuly otěhotnění a používaly účinné metody antikoncepce; muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce; pokud pacientka nebo partnerka pacienta otěhotní v době, kdy pacientka dostává trametinib, je třeba pacientce a partnerce (podle potřeby) vysvětlit potenciální riziko pro plod.