Trametinib met of zonder GSK2141795 bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een gemetastaseerd histologisch of cytologisch bevestigd oogmelanoom hebben; als histologische of cytologische bevestiging van de primaire niet beschikbaar is, kan bevestiging van de primaire diagnose van oogmelanoom door de behandelend onderzoeker klinisch worden verkregen, volgens de standaardpraktijk voor oogmelanoom; pathologische bevestiging van metastatische ziekte zal worden uitgevoerd bij Memorial Sloan Kettering (MSK) of op een deelnemende locatie
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scannen
• Patiënten hebben mogelijk geen eerdere systemische of levergerichte infusie-/embolisatietherapieën gekregen voor gevorderd oogmelanoom; lokale therapieën zoals radiofrequente ablatie of cryotherapie voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan, maar moeten ten minste 21 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie zijn uitgevoerd; laesies behandeld met lokale modaliteiten zoals radiofrequente ablatie of cryotherapie mogen niet worden gebruikt als doellaesies, tenzij ze groei laten zien gedurende minimaal 3 maanden bij daaropvolgende beeldvormende onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)4 graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van randomisatie en cross-over
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (geen transfusies nodig in de afgelopen 2 weken)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal; Opmerking: patiënten met hyperbilirubinemie die klinisch consistent is met een erfelijke aandoening van het bilirubinemetabolisme (bijv. het syndroom van Gilbert) komen in aanmerking naar goeddunken van de behandelend arts en/of de hoofdonderzoeker.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal voor patiënten zonder gelijktijdige levermetastasen, OF =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal voor patiënten met gelijktijdig levermetastasen
• Creatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitiescan (MUGA)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van trametinib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten moeten ermee instemmen om alle beeldvormingsonderzoeken te verstrekken voor centrale radiologische beoordeling; deze centrale radiologiebeoordeling kan retrospectief worden uitgevoerd en zal niet worden gebruikt voor besluitvorming voor patiënten in studie
• IN AANMERKING KOMENDE CRITERIA VOOR CROSSOVER-REGISTRATIE
• Eerder behandeld met trametinib in arm A en objectieve ziekteprogressie ervaren volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Niet verwijderd uit trametinib-behandeling vanwege de ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit die niet beheersbaar is met dosisverlaging
• Geen andere medicamenteuze behandeling voor maligne melanoom toegediend na voltooiing van de studiebehandeling met trametinib

• Voldoen aan alle geschiktheidscriteria, met uitzondering van:

  • Voorafgaande therapie met trametinib is toegestaan
  • Aan alle laboratoriumparameters moet worden voldaan, zoals beschreven, behalve voor ALAT en totaal bilirubine, die moeten voldoen aan de criteria voor voortgezette therapie
  • Patiënten die in aanmerking komen voor cross-over hoeven niet opnieuw een oogheelkundig onderzoek te ondergaan

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit behalve degenen die 3 jaar ziektevrij zijn geweest, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten die geen actieve therapie nodig hebben, komen in aanmerking; raadpleeg de studie MSK Principal Investigator of de Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Elke grote operatie of uitgebreide radiotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie en cross-over
• Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis trametinib alleen of met GSK2141795 en tijdens het onderzoek
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg; behandelde hersenmetastasen moeten minimaal 1 maand stabiel zijn
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib, GSK2141795 of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of retinale pigmentepitheelloslating (RPED) in het oog dat niet is aangetast door oogmelanoom
• Patiënten met abnormale nuchtere glucosewaarden (waarden > bovengrens van normaal [ULN] of < LLN) bij screening worden uitgesloten; daarnaast worden ook patiënten met diabetes type 1 uitgesloten; patiënten met type 2-diabetes worden echter toegelaten als de diagnose >= 6 maanden voorafgaand aan inschrijving is vastgesteld, en als ze een normale nuchtere glucosewaarde en een normale hemoglobine A1C (HbA1C) =< 8% vertonen bij screening

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < LLN
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren
  • Bekende hartmetastasen
• Bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (patiënten met een chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie komen in aanmerking); patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen niet in aanmerking als ze antiretrovirale medicijnen gebruiken
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Het onderzoeksgeneesmiddel mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken; als een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een patiënt zwanger wordt terwijl de patiënt trametinib krijgt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus worden uitgelegd aan de patiënt en partner (indien van toepassing)