Trametinib med eller uden GSK2141795 til behandling af patienter med metastatisk uveal melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have metastatisk histologisk eller cytologisk bekræftet uveal melanom; hvis histologisk eller cytologisk bekræftelse af det primære ikke er tilgængeligt, kan bekræftelse af den primære diagnose af uveal melanom af den behandlende investigator opnås klinisk i henhold til standardpraksis for uveal melanom; patologisk bekræftelse af metastatisk sygdom vil blive udført på Memorial Sloan Kettering (MSK) eller på et deltagende sted
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) Scan
• Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget systemisk eller hepatisk rettet infusions-/emboliseringsterapi for avanceret uvealt melanom; lokale terapier såsom radiofrekvensablation eller kryoterapi for metastatisk sygdom er tilladt, men skal være udført mindst 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi; læsioner behandlet med lokale modaliteter såsom radiofrekvensablation eller kryoterapi må ikke bruges som mållæsioner, medmindre de viser vækst over mindst 3 måneder på efterfølgende billeddiagnostiske undersøgelser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4 grad =< 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for randomisering og crossover
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (kræver ikke transfusioner inden for de seneste 2 uger)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse; Bemærk: Patienter med hyperbilirubinæmi, der er klinisk i overensstemmelse med en arvelig forstyrrelse af bilirubinmetabolisme (f.eks. Gilberts syndrom) vil være berettiget efter den behandlende læges og/eller den primære investigators skøn.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse for patienter uden samtidige levermetastaser, ELLER =< 2.5. x institutionel øvre normalgrænse for patienter med samtidige levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatinin clearance >= 50 ml/min.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af protokolbehandling; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​trametinib-administrationen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter skal acceptere at levere alle billeddiagnostiske undersøgelser til central radiologisk gennemgang; denne centrale radiologiske gennemgang kan udføres retrospektivt og vil ikke blive brugt til beslutningstagning for patienter i undersøgelsen
• BERETNINGSKRITERIER FOR CROSSOVER REGISTRERING
• Tidligere behandlet med trametinib på arm A og oplevet objektiv sygdomsprogression ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Ikke fjernet fra trametinibbehandling på grund af udvikling af uacceptabel toksicitet, der ikke kan håndteres med dosisreduktion
• Ingen anden lægemiddelbehandling for malignt melanom administreret efter afsluttet undersøgelsesbehandling med trametinib

• Opfyld alle berettigelseskriterier med undtagelse af:

  • Forudgående behandling med trametinib vil være tilladt
  • Alle laboratorieparametre skal opfyldes som skitseret bortset fra ALT og total bilirubin, som skal opfylde kriterierne for fortsat behandling
  • Patienter, der er berettiget til cross-over, behøver ikke at gennemgå endnu en oftalmologisk undersøgelse

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden malignitet med undtagelse af dem, der har været sygdomsfri i 3 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret non-melanom hudcancer og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, der ikke kræver aktiv terapi, er berettiget; konsulter undersøgelsen MSK Principal Investigator eller Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Enhver større operation eller omfattende strålebehandling inden for 21 dage før randomisering og crossover
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra sidste dosis) forud for den første dosis af trametinib alene eller med GSK2141795 og under undersøgelsen
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression; behandlede hjernemetastaser skal have været stabile i mindst 1 måned
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib, GSK2141795 eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO)
• Nuværende brug af en forbudt medicin
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED) i øjet upåvirket af uveal melanom
• Patienter med unormale fastende glukoseværdier (værdier > øvre grænse for normal [ULN] eller < LLN) ved screening vil blive udelukket; desuden vil patienter med type 1-diabetes også blive udelukket; dog vil patienter med type 2-diabetes være tilladt, hvis diagnosticeret >= 6 måneder før indskrivning, og hvis de viser sig med en normal fastende glukoseværdi og en almindelig hæmoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % ved screening

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før randomisering er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
  • Historie eller tegn på nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intracardiale defibrillatorer
  • Kendte hjertemetastaser
• Kendt hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller elimineret HBV og HCV infektion er berettiget); patienter med humant immundefektvirus (HIV) er ikke berettigede, hvis de får antiretroviral medicin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Studielægemidlet må ikke administreres til gravide kvinder eller ammende mødre; kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet og bruge effektive præventionsmetoder; mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention; hvis en kvindelig patient eller en kvindelig partner til en patient bliver gravid, mens patienten får trametinib, skal den potentielle fare for fosteret forklares for patienten og partneren (alt efter omstændighederne)