Trametinib con o sin GSK2141795 en el tratamiento de pacientes con melanoma uveal metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener melanoma uveal metastásico confirmado histológica o citológicamente; si la confirmación histológica o citológica del melanoma primario no está disponible, el investigador tratante puede obtener clínicamente la confirmación del diagnóstico primario de melanoma uveal, según la práctica estándar para el melanoma uveal; la confirmación patológica de la enfermedad metastásica se realizará en el Memorial Sloan Kettering (MSK) o en un sitio participante
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral escanear
• Es posible que los pacientes no hayan recibido terapias previas de infusión/embolización sistémicas o dirigidas al hígado para el melanoma uveal avanzado; se permiten las terapias locales, como la ablación por radiofrecuencia o la crioterapia para la enfermedad metastásica, pero deben haberse realizado al menos 21 días antes del inicio de la terapia del estudio; las lesiones tratadas con modalidades locales, como la ablación por radiofrecuencia o la crioterapia, no pueden usarse como lesiones objetivo a menos que demuestren un crecimiento durante un mínimo de 3 meses en estudios de imágenes posteriores
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento anterior deben ser de grado =< 1 (excepto alopecia) según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v) 4 en el momento de la aleatorización y el cruzamiento
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9.0 g/dL (no requiere transfusiones en las últimas 2 semanas)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional; Nota: los pacientes con hiperbilirrubinemia clínicamente compatible con un trastorno hereditario del metabolismo de la bilirrubina (p. ej., síndrome de Gilbert) serán elegibles a discreción del médico tratante y/o del investigador principal.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad para pacientes sin metástasis hepáticas concurrentes, OR = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad para pacientes con metástasis hepáticas concurrentes
• Creatinina =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior normal institucional (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del protocolo; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de trametinib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben estar de acuerdo en proporcionar todos los estudios de imágenes para la revisión de radiología central; esta revisión central de radiología se puede realizar de forma retrospectiva y no se utilizará para la toma de decisiones para los pacientes en estudio
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA EL REGISTRO CRUZADO
• Previamente tratado con trametinib en el Grupo A y experimentó una progresión objetiva de la enfermedad según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• No eliminado del tratamiento con trametinib debido al desarrollo de una toxicidad inaceptable que no es manejable con una reducción de la dosis
• Ningún otro tratamiento farmacológico para el melanoma maligno administrado después de completar el tratamiento del estudio con trametinib

• Cumplir con todos los criterios de elegibilidad con la excepción de:

  • Se permitirá la terapia previa con trametinib
  • Todos los parámetros de laboratorio deben cumplirse como se indica, excepto la ALT y la bilirrubina total, que deben cumplir los criterios para la continuación del tratamiento.
  • Los pacientes elegibles para el cruce no necesitarán someterse a otro examen oftalmológico

Criterio de exclusión:

• Son elegibles los antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto aquellos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes que no requieren terapia activa; Consulte al investigador principal de MSK del estudio o al Monitor médico del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Cualquier cirugía mayor o radioterapia extensa dentro de los 21 días previos a la aleatorización y cruzamiento
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de trametinib solo o con GSK2141795 y durante el estudio
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal; las metástasis cerebrales tratadas deben haber sido estables durante al menos 1 mes
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib, GSK2141795, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO)
• Uso actual de un medicamento prohibido
• Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED) en el ojo no afectado por melanoma uveal
• Se excluirán los pacientes con valores anormales de glucosa en ayunas (valores > límite superior de lo normal [ULN] o < LLN) en la selección; además, también se excluirán los pacientes con diabetes tipo 1; sin embargo, se permitirán pacientes con diabetes tipo 2 si se les diagnosticó >= 6 meses antes de la inscripción, y si presentan un valor de glucosa en ayunas normal y una hemoglobina A1C (HbA1C) regular =< 8 % en la selección

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < LIN
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett QTcB >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (son elegibles los pacientes con infección crónica o curada por el VHB y el VHC); los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles si toman medicamentos antirretrovirales
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• El fármaco del estudio no debe administrarse a mujeres embarazadas o madres lactantes; se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y utilicen métodos anticonceptivos eficaces; los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz; si una paciente o la pareja femenina de un paciente queda embarazada mientras el paciente recibe trametinib, se debe explicar a la paciente y a su pareja el peligro potencial para el feto (según corresponda)