Trametinib med eller uten GSK2141795 ved behandling av pasienter med metastatisk uveal melanom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha metastatisk histologisk eller cytologisk bekreftet uveal melanom; hvis histologisk eller cytologisk bekreftelse av det primære ikke er tilgjengelig, kan bekreftelse av den primære diagnosen uvealt melanom av den behandlende etterforskeren oppnås klinisk, i henhold til standard praksis for uvealt melanom; patologisk bekreftelse av metastatisk sykdom vil bli utført ved Memorial Sloan Kettering (MSK) eller på et deltakende sted
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) skanning
• Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere systemisk eller leverrettet infusjons-/emboliseringsterapi for avansert uvealt melanom; lokale terapier som radiofrekvensablasjon eller kryoterapi for metastatisk sykdom er tillatt, men må ha blitt utført minst 21 dager før oppstart av studieterapi; lesjoner behandlet med lokale modaliteter som radiofrekvensablasjon eller kryoterapi kan ikke brukes som mållesjoner med mindre de viser vekst over minst 3 måneder på påfølgende bildebehandlingsstudier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)4 grad =< 1 (unntatt alopecia) på tidspunktet for randomisering og crossover
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (krever ikke transfusjoner de siste 2 ukene)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense; Merk: Pasienter med hyperbilirubinemi som er klinisk forenlig med en arvelig forstyrrelse av bilirubinmetabolisme (f.eks. Gilbert syndrom) vil være kvalifisert etter den behandlende legens skjønn og/eller hovedetterforskeren
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense for pasienter uten samtidige levermetastaser, OR =< 2.5 x institusjonell øvre normalgrense for pasienter med samtidige levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 mL/min
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; kvinner i fertil alder må ha en negativ blodgraviditetstest innen 14 dager før oppstart av protokollbehandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av trametinib
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter må godta å gi alle bildediagnostiske studier for sentral radiologigjennomgang; denne sentrale radiologigjennomgangen kan utføres retrospektivt og vil ikke bli brukt til beslutningstaking for pasienter på studien
• KVALIFIKASJONSKRITERIER FOR CROSSOVER REGISTRERING
• Tidligere behandlet med trametinib på arm A og opplevd objektiv sykdomsprogresjon etter responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Ikke fjernet fra trametinibbehandling på grunn av utvikling av uakseptabel toksisitet som ikke er håndterbar med dosereduksjon
• Ingen annen medikamentell behandling for malignt melanom gitt etter fullført studiebehandling med trametinib

• Oppfyll alle kvalifikasjonskriterier med unntak av:

  • Tidligere behandling med trametinib vil være tillatt
  • Alle laboratorieparametre må oppfylles som skissert bortsett fra ALT og total bilirubin, som må oppfylle kriteriene for fortsatt behandling
  • Pasienter som er kvalifisert for cross-over trenger ikke å gjennomgå en ny oftalmologisk undersøkelse

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med annen malignitet bortsett fra de som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente sekundære maligniteter som ikke krever aktiv terapi, er kvalifisert; konsulter studien MSK Principal Investigator eller Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Enhver større operasjon eller omfattende strålebehandling innen 21 dager før randomisering og crossover
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av trametinib alene eller med GSK2141795 og under studien
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon; behandlede hjernemetastaser må ha vært stabile i minst 1 måned
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib, GSK2141795, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO)
• Nåværende bruk av forbudt medisin
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED) i øyet upåvirket av uveal melanom
• Pasienter med unormale fastende glukoseverdier (verdier > øvre grense for normal [ULN] eller < LLN) ved screening vil bli ekskludert; i tillegg vil pasienter med type 1 diabetes også bli ekskludert; Pasienter med type 2-diabetes vil imidlertid bli tillatt dersom de diagnostiseres >= 6 måneder før registrering, og hvis de har en normal fastende glukoseverdi og et vanlig hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % ved screening

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < LLN
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før randomisering er kvalifisert)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
  • Kjente hjertemetastaser
• Kjent hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (pasienter med kronisk eller fjernet HBV- og HCV-infeksjon er kvalifisert); Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert hvis de bruker antiretrovirale medisiner
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Studiemedikamentet må ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre; kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå graviditet og bruke effektive prevensjonsmetoder; menn med en kvinnelig partner i fruktbar alder må enten ha gjennomgått vasektomi tidligere eller godta å bruke effektiv prevensjon; hvis en kvinnelig pasient eller en kvinnelig partner til en pasient blir gravid mens pasienten får trametinib, bør den potensielle faren for fosteret forklares for pasienten og partneren (som aktuelt)