Trametinib con o senza GSK2141795 nel trattamento di pazienti con melanoma uveale metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma uveale metastatico confermato istologicamente o citologicamente; se la conferma istologica o citologica del primario non è disponibile, la conferma della diagnosi primaria di melanoma uveale da parte dello sperimentatore curante può essere clinicamente ottenuta, come da pratica standard per il melanoma uveale; la conferma patologica della malattia metastatica verrà eseguita presso il Memorial Sloan Kettering (MSK) o presso un sito partecipante
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC) scansione
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto precedenti terapie infusionali/embolizzanti sistemiche o epatiche per il melanoma uveale avanzato; le terapie locali come l'ablazione con radiofrequenza o la crioterapia per la malattia metastatica sono consentite ma devono essere state eseguite almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia in studio; le lesioni trattate con modalità locali come l'ablazione con radiofrequenza o la crioterapia non possono essere utilizzate come lesioni bersaglio a meno che non dimostrino una crescita per un minimo di 3 mesi su successivi studi di imaging
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione (v)4 = < 1 (tranne l'alopecia) al momento della randomizzazione e del crossover
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (non richiede trasfusioni nelle ultime 2 settimane)
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale; Nota: i pazienti con iperbilirubinemia clinicamente compatibili con una malattia ereditaria del metabolismo della bilirubina (ad esempio, sindrome di Gilbert) saranno idonei a discrezione del medico curante e/o del ricercatore principale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma per i pazienti senza concomitanti metastasi epatiche, OR = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma per i pazienti con concomitanti metastasi epatiche
• Creatinina =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 ml/min
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di trametinib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono accettare di fornire tutti gli studi di imaging per la revisione radiologica centrale; questa revisione radiologica centrale può essere eseguita retrospettivamente e non sarà utilizzata per il processo decisionale per i pazienti in studio
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ PER LA REGISTRAZIONE AL CROSSOVER
• Precedentemente trattato con trametinib nel braccio A e con progressione obiettiva della malattia in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1,1
• Non rimosso dal trattamento con trametinib a causa dello sviluppo di una tossicità inaccettabile che non è gestibile con la riduzione della dose
• Nessun altro trattamento farmacologico per il melanoma maligno somministrato dopo aver completato il trattamento in studio con trametinib

• Soddisfare tutti i criteri di ammissibilità ad eccezione di:

  • Sarà consentita una precedente terapia con trametinib
  • Tutti i parametri di laboratorio devono essere soddisfatti come indicato ad eccezione di ALT e bilirubina totale, che devono soddisfare i criteri per il proseguimento della terapia
  • I pazienti idonei per il cross-over non dovranno sottoporsi a un altro esame oftalmologico

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di un altro tumore maligno ad eccezione di coloro che sono liberi da malattia da 3 anni, o pazienti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato e/o pazienti con tumori maligni secondari indolenti che non richiedono terapia attiva, sono ammissibili; consultare lo studio MSK Principal Investigator o il Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor se non si è sicuri che le seconde neoplasie soddisfino i requisiti sopra specificati
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Qualsiasi intervento chirurgico importante o radioterapia estesa entro 21 giorni prima della randomizzazione e del crossover
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) precedenti la prima dose di trametinib da solo o con GSK2141795 e durante lo studio
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale; le metastasi cerebrali trattate devono essere stabili da almeno 1 mese
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati a trametinib, GSK2141795 o eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Uso corrente di un farmaco proibito
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED) nell'occhio non affetto da melanoma uveale
• Saranno esclusi i pazienti con valori anomali di glicemia a digiuno (valori > limite superiore della norma [ULN] o < LLN) allo screening; inoltre saranno esclusi anche i pazienti con diabete di tipo 1; tuttavia, i pazienti con diabete di tipo 2 saranno ammessi se diagnosticati >= 6 mesi prima dell'arruolamento e se presentano un normale valore di glicemia a digiuno e un'emoglobina A1C (HbA1C) regolare =<8% allo screening

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < LLN
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti con defibrillatori intracardiaci
  • Metastasi cardiache note
• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (sono idonei i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o guarita); i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono ammissibili se in trattamento con farmaci antiretrovirali
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Il farmaco oggetto dello studio non deve essere somministrato a donne incinte o che allattano; le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci; gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace; se una paziente donna o una partner donna di un paziente rimane incinta mentre il paziente riceve trametinib, il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato alla paziente e al partner (se applicabile)