Trametinib mit oder ohne GSK2141795 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein metastasiertes, histologisch oder zytologisch bestätigtes Aderhautmelanom haben; wenn keine histologische oder zytologische Bestätigung des Primärtumors verfügbar ist, kann die Bestätigung der Primärdiagnose des Aderhautmelanoms durch den behandelnden Prüfarzt klinisch eingeholt werden, wie es bei Aderhautmelanomen üblich ist; Eine pathologische Bestätigung der metastasierten Erkrankung wird am Memorial Sloan Kettering (MSK) oder an einem teilnehmenden Standort durchgeführt
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als >= 20 mm mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm mit Spiralcomputertomographie (CT) genau gemessen werden kann Scan
• Die Patienten haben möglicherweise keine vorherigen systemischen oder hepatischen Infusions-/Embolisationstherapien für fortgeschrittenes Aderhautmelanom erhalten; lokale Therapien wie Hochfrequenzablation oder Kryotherapie bei metastasierten Erkrankungen sind zulässig, müssen jedoch mindestens 21 Tage vor Beginn der Studientherapie durchgeführt worden sein; Läsionen, die mit lokalen Modalitäten wie Hochfrequenzablation oder Kryotherapie behandelt wurden, dürfen nicht als Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, sie zeigen in nachfolgenden Bildgebungsstudien ein Wachstum über mindestens 3 Monate
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung und des Crossover Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)4 Grad =< 1 (außer Alopezie) sein
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (keine Transfusionen in den letzten 2 Wochen erforderlich)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes; Hinweis: Patienten mit Hyperbilirubinämie, die klinisch mit einer erblichen Störung des Bilirubinstoffwechsels vereinbar ist (z. B. Gilbert-Syndrom), sind nach Ermessen des behandelnden Arztes und/oder des leitenden Prüfarztes geeignet
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten ohne gleichzeitige Lebermetastasen, OR = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Protokollbehandlung einen negativen Blutschwangerschaftstest haben; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Trametinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen zustimmen, alle Bildgebungsstudien für die zentrale radiologische Überprüfung bereitzustellen; Diese zentrale radiologische Überprüfung kann rückwirkend durchgeführt werden und wird nicht zur Entscheidungsfindung für Patienten in der Studie verwendet
• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DIE CROSSOVER-REGISTRIERUNG
• Zuvor mit Trametinib in Arm A behandelt und mit objektiver Krankheitsprogression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Nicht aus der Behandlung mit Trametinib entfernt, da sich eine inakzeptable Toxizität entwickelt hat, die mit einer Dosisreduktion nicht beherrschbar ist
• Keine andere medikamentöse Behandlung des malignen Melanoms nach Abschluss der Studienbehandlung mit Trametinib

• Erfüllen Sie alle Zulassungskriterien mit Ausnahme von:

  • Eine vorherige Therapie mit Trametinib ist zulässig
  • Alle Laborparameter müssen wie beschrieben erfüllt sein, mit Ausnahme von ALT und Gesamtbilirubin, die die Kriterien für eine fortgesetzte Therapie erfüllen müssen
  • Patienten, die für ein Cross-Over in Frage kommen, müssen sich keiner weiteren augenärztlichen Untersuchung unterziehen

Ausschlusskriterien:

• Anamnese eines anderen Malignoms, mit Ausnahme von Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen, die keine aktive Therapie erfordern, sind förderfähig; Wenden Sie sich an den Hauptprüfarzt der Studie MSK oder den medizinischen Monitor des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Jede größere Operation oder umfangreiche Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor Randomisierung und Crossover
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit mindestens 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis von Trametinib allein oder mit GSK2141795 und während der Studie
• symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression; behandelte Hirnmetastasen müssen seit mindestens 1 Monat stabil sein
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Medikamente, die chemisch mit Trametinib, GSK2141795 oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED) im Auge, das nicht von Aderhautmelanom betroffen ist
• Patienten mit abnormalen Nüchtern-Glukosewerten (Werte > Obergrenze des Normalwertes [ULN] oder < LLN) beim Screening werden ausgeschlossen; außerdem werden auch Patienten mit Typ-1-Diabetes ausgeschlossen; Patienten mit Typ-2-Diabetes werden jedoch zugelassen, wenn sie >= 6 Monate vor der Aufnahme diagnostiziert werden und wenn sie beim Screening einen normalen Nüchtern-Glukosewert und einen regelmäßigen Hämoglobin-A1C (HbA1C)-Wert von < 8 % aufweisen

• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 480 ms
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Randomisierung sind geeignet)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
  • Bekannte Herzmetastasen
• Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV- und HCV-Infektion sind geeignet); Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) sind nicht geeignet, wenn sie antiretrovirale Medikamente einnehmen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Das Studienmedikament darf nicht an schwangere Frauen oder stillende Mütter verabreicht werden; Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen; Wenn eine Patientin oder eine Partnerin einer Patientin schwanger wird, während die Patientin Trametinib erhält, sollte die potenzielle Gefahr für den Fötus der Patientin und der Partnerin (falls zutreffend) erklärt werden.