Trametinibe com ou sem GSK2141795 no tratamento de pacientes com melanoma uveal metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma uveal metastático confirmado histologicamente ou citologicamente; se a confirmação histológica ou citológica do primário não estiver disponível, a confirmação do diagnóstico primário de melanoma uveal pelo investigador responsável pelo tratamento pode ser obtida clinicamente, de acordo com a prática padrão para melanoma uveal; a confirmação patológica da doença metastática será realizada no Memorial Sloan Kettering (MSK) ou em um local participante
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral Varredura
• Os pacientes podem não ter recebido terapias de infusão/embolização direcionadas sistêmica ou hepática para melanoma uveal avançado; terapias locais como ablação por radiofrequência ou crioterapia para doença metastática são permitidas, mas devem ter sido realizadas pelo menos 21 dias antes do início da terapia do estudo; lesões tratadas com modalidades locais, como ablação por radiofrequência ou crioterapia, não podem ser usadas como lesões-alvo, a menos que demonstrem crescimento por um período mínimo de 3 meses em estudos de imagem subsequentes
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v)4 grau = < 1 (exceto alopecia) no momento da randomização e cruzamento
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (sem necessidade de transfusões nas últimas 2 semanas)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional; Observação: pacientes com hiperbilirrubinemia clinicamente consistente com um distúrbio hereditário do metabolismo da bilirrubina (por exemplo, síndrome de Gilbert) serão elegíveis a critério do médico assistente e/ou do investigador principal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 1,5 x limite superior institucional do normal para pacientes sem metástases hepáticas concomitantes, OU =< 2,5 x limite superior institucional do normal para pacientes com metástases hepáticas concomitantes
• Creatinina =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigatada (MUGA)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do protocolo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de trametinibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem concordar em fornecer todos os estudos de imagem para revisão radiológica central; esta revisão radiológica central pode ser realizada retrospectivamente e não será utilizada para tomada de decisão para pacientes em estudo
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA REGISTRO CROSSOVER
• Anteriormente tratado com trametinib no Braço A e apresentou progressão objetiva da doença por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Não removido do tratamento com trametinibe devido ao desenvolvimento de toxicidade inaceitável que não é controlável com redução da dose
• Nenhum outro tratamento medicamentoso para melanoma maligno administrado após a conclusão do tratamento do estudo com trametinibe

• Atender a todos os critérios de elegibilidade, exceto:

  • Terapia prévia com trametinibe será permitida
  • Todos os parâmetros laboratoriais devem ser atendidos conforme descrito, exceto ALT e bilirrubina total, que devem atender aos critérios para terapia continuada
  • Os pacientes elegíveis para cross-over não precisarão passar por outro exame oftalmológico

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade, exceto para aqueles que estão livres de doença há 3 anos, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes que não requerem terapia ativa, são elegíveis; consulte o investigador principal do MSK do estudo ou o monitor médico do programa de avaliação de terapia de câncer (CTEP) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Qualquer grande cirurgia ou radioterapia extensa dentro de 21 dias antes da randomização e crossover
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose de trametinibe isoladamente ou com GSK2141795 e durante o estudo
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal; as metástases cerebrais tratadas devem estar estáveis ​​por pelo menos 1 mês
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados a trametinibe, GSK2141795 ou excipientes ou a dimetil sulfóxido (DMSO)
• Uso atual de um medicamento proibido
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED) no olho não afetado por melanoma uveal
• Pacientes com valores anormais de glicose em jejum (valores > limite superior do normal [LSN] ou < LIN) na triagem serão excluídos; além disso, também serão excluídos pacientes com diabetes tipo 1; no entanto, pacientes com diabetes tipo 2 serão permitidos se diagnosticados >= 6 meses antes da inscrição e se apresentarem um valor normal de glicose em jejum e hemoglobina A1C (HbA1C) regular =< 8% na triagem

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < LLN
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 480 mseg
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e HCV são elegíveis); pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis se estiverem tomando medicamentos anti-retrovirais
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• O medicamento do estudo não deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes; as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a usar métodos contraceptivos eficazes; homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; se uma paciente do sexo feminino ou a parceira de um paciente engravidar enquanto a paciente estiver recebendo trametinibe, o risco potencial para o feto deve ser explicado à paciente e à parceira (conforme aplicável)