Une étude sur le tucatinib (ONT-380) associé à l'ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+

Critère d'intégration:

• Cancer du sein métastatique HER2+, documenté comme HER2+ par coloration FISH et/ou 3+ par immunohistochimie.
• Antécédents de traitement antérieur par le trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. Pour les patients dans les cohortes d'escalade de dose et d'expansion de MTD, un traitement antérieur par le trastuzumab et un taxane doit avoir été pour une maladie métastatique. Pour les patients des cohortes d'expansion de la maladie du SNC, le trastuzumab et le taxane (ensemble ou séparément) peuvent avoir été administrés à tout moment avant l'inscription à l'étude dans le cadre d'un traitement néoadjuvant, d'un traitement adjuvant ou d'un traitement pour une maladie métastatique.
• Si femme et en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le traitement.
• Si un homme sexuellement actif ou une femme sexuellement active en âge de procréer, accepte d'utiliser deux formes de contraception médicalement acceptées (deux simultanées) à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après la dernière dose de tucatinib (ONT-380) ou T-DM1, selon la durée la plus longue.
• Signé un document de consentement éclairé qui a été approuvé par un comité d'examen institutionnel ou un comité d'éthique indépendant (IRB/IEC).
• Doit avoir des lésions cibles ou non cibles selon RECIST 1.1.
• Toute toxicité liée à des traitements anticancéreux antérieurs doit être résolue à un grade ≤ 1, avec les exceptions suivantes : alopécie ; neuropathie, qui doit être résolutive à un grade ≤ 2 ; et l'insuffisance cardiaque congestive (ICC), qui doit avoir été ≤ Grade 1 en gravité et doit avoir complètement disparu.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 lors de la sélection.
• De l'avis de l'Enquêteur, espérance de vie > 6 mois.

• Fonction hématologique adéquate telle que définie par :

  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000 cellules/µL
  • Plaquettes ≥ 100 000/µL

• Fonction hépatique adéquate telle que définie par les éléments suivants :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)
  • Transaminases (aspartate aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique [AST/SGOT] et alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X LSN (< 2,5 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• INR et aPTT < 1,5 X LSN, sauf si vous prenez des médicaments connus pour modifier l'INR et l'aPTT.
• Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min.
• La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être dans les limites institutionnelles de la normale, telle qu'évaluée par échocardiogramme ou analyse d'acquisition multiportée (MUGA) documentée dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Facteurs médicaux, sociaux ou psychosociaux qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient avoir un impact sur la sécurité ou la conformité aux procédures de l'étude.
• La patiente allaite.
• Le patient a été traité avec n'importe quel agent expérimental dans les 14 jours ou cinq demi-vies du traitement à l'étude, selon la plus grande des deux.
• Le patient a été traité avec du trastuzumab ou un autre traitement à base d'anticorps dans les trois semaines suivant le début du traitement à l'étude ou avec une chimiothérapie ou une hormonothérapie anticancéreuse dans les deux semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Le patient a déjà été exposé à une dose cumulée de doxorubicine supérieure à 360 mg/m2 ou son équivalent.
• Traitement antérieur avec T-DM1 à tout moment ; ou traitement antérieur avec des inhibiteurs de HER2 à petite molécule, y compris (mais sans s'y limiter) le lapatinib, le nératinib ou l'afatinib au cours des 4 dernières semaines précédant le début du traitement à l'étude.

• Maladie du SNC :

  • Les patients atteints de maladie leptoméningée sont exclus
  • Escalade de dose et cohorte d'expansion MTD/RP2D : les patients présentant des métastases symptomatiques du SNC sont exclus. Les patients présentant des métastases du SNC traitées ou des métastases du SNC asymptomatiques non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat peuvent être éligibles. L'inscription des patients présentant des métastases doit être approuvée par le moniteur médical de l'étude.
  • Cohorte facultative d'expansion de la maladie du SNC : les patients présentant des métastases du SNC asymptomatiques non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat ou les patients présentant une maladie du SNC évolutive suite à un traitement local peuvent être éligibles avec l'approbation d'un moniteur médical.
• Antécédents de réactions allergiques à des composés de composition chimique ou biologique similaire au T-DM1 ou au tucatinib (ONT-380), à l'exception d'un antécédent de réaction liée à la perfusion de grade 1 ou 2 au trastuzumab qui a été géré avec succès.
• Patients présentant des anomalies électrolytiques incorrigibles.
• Connu pour être séropositif. Le dépistage du VIH n'est pas requis pour les patients dont on ne sait pas qu'ils sont positifs.
• Porteur connu de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C (maladie active ou non).
• Maladie hépatique connue, hépatite auto-immune ou cholangite sclérosante.
• Incapacité à avaler des pilules ou toute maladie gastro-intestinale importante, ce qui empêcherait une absorption adéquate des médicaments oraux.
• Utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 dans les trois demi-vies d'élimination de l'inhibiteur avant le début du traitement à l'étude.
• Utilisation d'un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP2C8 dans les trois demi-vies d'élimination de l'inducteur ou de l'inhibiteur avant le début du traitement à l'étude.
• Radiothérapie dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude ; le patient doit avoir récupéré des effets aigus de la radiothérapie jusqu'à la ligne de base.
• Fonction cardiaque altérée connue ou maladie cardiaque cliniquement significative telle qu'une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une insuffisance cardiaque congestive et une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous antihypertenseurs).
• Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.